Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe et 40 mg de simvastatine.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 305,42 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc crème, ovale, biconvexe d’environ 14 mm de long et 8 mm de large, gravé « M » sur une face et « ES3 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.

Hypercholestérolémie

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l’utilisation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple: aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Hypercholestérolémie

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

La posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN est de 10 mg/10 mg par jour à 10 mg/80 mg par jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans tous les Etats membres. La posologie usuelle est de 10 mg/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de 10/80 mg par jour est uniquement recommandée chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère, un risque élevé de complications cardiovasculaires et n'ayant pas atteint l’objectif thérapeutique avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient doivent être pris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement de la posologie.

La posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN doit être individualisée et tenir compte de l’efficacité connue des différents dosages d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN (voir rubrique 5.1 Tableau 2) ainsi que de la réponse au traitement hypolipémiant en cours.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins 4 semaines.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN peut être pris pendant ou en dehors des repas. Les comprimés ne sont pas sécables et ne doivent pas être coupés.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l’étude évaluant la réduction du risque d’événements cardiovasculaires (IMPROVE-IT), la dose initiale a été de 10 mg/40 mg par jour le soir. La dose 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsque les bénéfices escomptés dépassent les risques potentiels.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10 mg/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10 mg/80 mg n'est recommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4).

Chez ces patients, EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN peut être utilisé comme traitement adjuvant d’un autre traitement hypocholestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients prenant également du lomitapide avec l’ézétimibe/simvastatine, la posologie ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’une résine échangeuse d’ions.

En association avec de l’amiodarone, de l’amlodipine, du vérapamil, du diltiazem ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, la posologie d’EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), la posologie d’EZETIMIBE/ SIMVASTATINE MYLAN ne devra pas dépasser 10 mg/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (garçons pubères de stade II et plus de l'échelle de Tanner ; jeunes filles pubères depuis au moins 1 an) : l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) est limitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour le soir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants < 10 ans : EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 10 ans, du fait d’un manque de données sur la tolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfants prépubères est limitée.

Utilisation chez l’insuffisant hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitement par EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child-Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez l’insuffisant rénal

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 ml/min/1,73 m2). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2, la dose recommandée d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieures devront être instaurées avec précaution.

Mode d’administration

Voie orale.

EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN peut être pris le soir, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (tel que nelfinavir) bocéprévir, télaprévir et néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo), l’administration concomitante de lomitapide à des doses > à 10 mg/40 mg d’ézétimibe /simvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Myopathie/Rhabdomyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibe était associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide), pouvant être dû en partie à des médicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L’incidence des atteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité hypolipémiante sur le cholestérol LDL est similaire. Par conséquent, la dose d'ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel.

Les patients sous ézétimibe/simvastatine 10 mg/80 mg, nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une dose inférieure d'ézétimibe/simvastatine ou passer à un traitement substitutif par statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % avec la simvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK sériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour l’ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné que toute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant ézétimibe/simvastatine aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peut augmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple la ciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T> C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dans 'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK car cela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale ( 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par ézétimibe/simvastatine ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d’atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d’initier un traitement dans les situations suivantes :

· patients âgés (≥ 65 ans),

· population féminine,

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie non contrôlée,

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire,

· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,

· abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel qu’ézétimibe/simvastatine) ne sera initié qu’avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (˃ 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par ézétimibe/simvastatine, impose de mesurer la CPK. Si, en l’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (˃ 5x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction d’ézétimibe/simvastatine ou l’introduction d’une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1). Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par ézétimibe/simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d’utilisation concomitante d’ézétimibe/simvastatine et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone, et les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans ézétimibe/simvastatine, le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (³ 1 g/jour), d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses d’ézétimibe/simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Le risque d’atteinte musculaire y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l’utilisation concomitante de l’acide fusidique et d’ézétimibe/simvastatine (voir rubrique 4.5). Pour les patients avec HFHo, ce risque peut être augmenté avec l’utilisation concomitante de lomitapide avec ézétimibe/simvastatine (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante d’ézétimibe/simvastatine et d’itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, de néfazodone, et de médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avère indispensable, la prise d’ézétimibe/simvastatine doit être interrompue (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement. L’association d’ézétimibe/simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et d’ézétimibe/simvastatine doit être évitée.

La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par l'acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l’acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la co-administration d’ézétimibe/simvastatine et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L’utilisation concomitante d’ézétimibe/simvastatine à des posologies > 10 mg/20 mg par jour et de niacine à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux de LDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans ézétimibe 10 mg , il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur les évènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires, devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était approximativement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg, comparée à 1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique à libération modifiée/Laropiprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et que l'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparée aux patients non-chinois, la co-administration d’ézétimibe/simvastatine avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique. Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculaire peut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante d’ézétimibe/simvastatine à des posologies > 10 mg/20 mg par jour et d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée. Chez les patients avec HFHo, l’utilisation combinée d’ézétimibe/simvastatine à des doses supérieures à 10 mg/40 mg par jour avec le lomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec ézétimibe/simvastatine, en particulier les fortes doses d'ézétimibe/simvastatine, ont un risque accru d'atteinte musculaire. En cas de co-administration d’ézétimibe/simvastatine et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par environ 2,5 l’ASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mg d’ézétimibe/simvastatine est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprévir) peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de la simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.

L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec la simvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dose d’ézétimibe/simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir rubrique 4.5).

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’ézétimibe/simvastatine administré en association avec des fibrates n’ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d’atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et d'ézétimibe/simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire de l’ézétimibe/simvastatine doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir plus d’informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans des études cliniques contrôlées, des élévations consécutives des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévations consécutives des transaminases sériques (≥3 x LSN) a été de 2,5 % avec ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) était de 0,7 % pour ézétimibe/simvastatine et 0,6 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par ézétimibe/simvastatine, puis ensuite si cela s’avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à 10/80 mg par jour, puis périodiquement (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peuvent être le signe d'une atteinte musculaire (voir ci-dessus Myopathie/Rhabdomyolyse).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatals et non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines, y compris la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant le traitement par ézétimibe/simvastatine, arrêtez rapidement le traitement. Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas réintroduire le traitement par ézétimibe/simvastatine.

Ezétimibe/simvastatine doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus, ézétimibe/simvastatine n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biochimique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique (10 à 17 ans)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avec de la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plus de l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte, n'a pas été étudiée.

Fibrates

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pas été établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si ézétimibe/simvastatine est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR (rapport international normalisé) doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par ézétimibe doit être interrompu.

Excipient

Lactose

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase. Des médicaments ou produits à base de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/ou transporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autres médicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou les modifications potentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustements possibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez le chien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de ces résultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association d’ézétimibe/simvastatine et de fibrates n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d’interaction sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Médicaments

Recommandations de prescription

Puissants inhibiteurs du CYP3A4, tels que :

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de protéase du VIH (tel que nelfinavir)

Bocéprévir

Télaprévir

Néfazodone

Cobicistat

Ciclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Contre-indiqués avec ézétimibe/simvastatine

Autres fibrates

Acide fusidique

Déconseillés avec ézétimibe/simvastatine

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour)

Patients asiatiques : déconseillé avec ézétimibe/simvastatine

Amiodarone

Amlodipine

Vérapamil

Diltiazem

Niacine (≥ 1 g/jour)

Elbasvir

Grazoprévir

Ne pas dépasser 10/20 mg d’ézétimibe/simvastatine par jour

Lomitapide

Patients avec HFHo : ne pas dépasser 10/20 mg d’ézétimibe/simvastatine par jour.

Daptomycine

Un arrêt temporaire de l’ézétimibe/simvastatine doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitante prévalent sur les risques (voir rubrique 4.4)

Ticagrelor

Des doses supérieures à 10/40 mg ézétimibe/simvastatine par jour ne sont pas recommandées.

Jus de pamplemousse

Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par ézétimibe/simvastatine

Effets d’autres médicaments sur EZETIMIBE/SIMVASTATINE

EZETIMIBE/SIMVASTATINE

+ Niacine

Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains, l'administration simultanée d’ézétimibe/simvastatine (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN (1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après un petit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation des aires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique (19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN a augmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe (9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de la simvastatine acide (35 %) (Voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec des doses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

+ Anti-acides

L’administration simultanée d’anti-acides diminue le taux d’absorption d’ézétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’est pas considérée comme cliniquement significative.

+ Cholestyramine

L’administration simultanée de cholestyramine diminue d’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérol observée liée à l’association ézétimibe/simvastatine et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

+ Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine ˃ 50 ml/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré une augmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17) recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux médicaments, l’exposition totale à l’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l’ézétimibe seul.

Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7^ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variation allant de 10 % à + 51 %) comparée à l’administration d’une dose unique de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l’effet de l’association ézétimibe/ciclosporine n’a été effectuée chez les patients transplantés rénaux.

L'administration concomitante d’ézétimibe/simvastatine et de ciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Fibrates

L’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ 1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, l’association d’ézétimibe/simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée et est déconseillée avec les autres fibrates (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir et la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.

L’administration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de 10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à la simvastatine acide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3).

Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité, l’ézétimibe/simvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée). L’association d’ézétimibe/simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+Ticagrelor

L’utilisation concomitante du ticagrelor avec la simvastatine augmente le Cmax de simvastatine de 81%, l’ASC de simvastatine de 56%, le Cmax de simvastatine acide de 64% et l’ASC de simvastatine acide de 52% avec quelques hausses isolées équivalentes à 2 à 3 fois. L’utilisation concomitante du ticagrelor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour peut causer des réactions indésirables, les bénéfices potentiels devant être évalués avant la prise. La simvastatine n’a aucun effet sur les concentrations plasmatiques de ticagrelor. L'utilisation concomitante de ticagrelor avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée.

+ Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'association de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de ciclosporine avec l’ézétimibe/simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.4) ; par conséquent, l'utilisation de la ciclosporine est contre-indiquée. Bien que le mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, on a montré que la ciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ; l’augmentation de l’ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4 et/ou OATP1B1.

+ Danazol

Le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de danazol avec l’ézétimibe/simvastatine, par conséquent l'utilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.5). L'administration concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

+ Acide fusidique

Le risque d’atteinte musculaire incluant la rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d’administration concomitante d'acide fusidique par voie systémique et d’une statine. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette combinaison. La co-administration de cette combinaison peut entrainer des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments. Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par l’ézétimibe/simvastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir la rubrique 4.4).

+ Amiodarone

L’administration concomitante de simvastatine et d’amiodarone augmente le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires étaient rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine et de l’amiodarone. Par conséquent, la dose d’ézétimibe/simvastatine ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

+ Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de 40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multiplié par 2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie d’ézétimibe/ simvastatine ne dépassera pas 10/20 mg par jour.

+ Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par 2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie d’ézétimibe/simvastatine ne dépassera pas 10/20 mg par jour.

+ Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par l'amlodipine et la simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologie d’ézétimibe/simvastatine ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour.

+ Lomitapide

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut augmenter lors d’une administration simultanée de lomitapide et de simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients atteints de HFHo, la dose d’ézétimibe-simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour chez les patients recevant en concomitance du lomitapide.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec l’ézétimibe/simvastatine, en particulier les fortes doses d'ézétimibe/simvastatine, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L’administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 peut conduire à des concentrations plasmatiques accrues de simvastatine acide et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, y compris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Glécaprévir/Pibrentasvir

Les glécaprévir/pibrentasvir sont de puissants inhibiteurs de OATP1B1, OATP1B3 et MDR1, et de faibles inhibiteurs de BCRP. L’administration concomitante de simvastatine avec ces antiviraux a montré qu’elle menait à une augmentation plasmatique de la statine, qui pourrait augmenter le risque d’effets indésirables dose-dépendants comme une myopathie.

+ Jus de pamplemousse :

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d’importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d’1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l’exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par l’ézétimibe/simvastatine, la prise de jus de pamplemousse devra par conséquent être évitée.

+ Colchicine

Des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients insuffisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients prenant cette association.

+ Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de rifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de la simvastatine acide.

+ Acide nicotinique

Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés avec la simvastatine associée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique (voir rubrique 4.4).

+ Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) avec la daptomycine (voir rubrique 4.4).

Effets d’ézétimibe/simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

+ Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l’ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si l’ézétimibe/simvastatine est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine , ou à la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Simvastatine

La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l’effet des AVK : le temps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d’une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d’élévations de l’INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des AVK, l’INR doit être déterminé avant l’introduction d’ézétimibe/simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l’absence de modification significative de l’INR. Une fois la stabilité de l’INR documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous AVK. Si la posologie d’ézétimibe /simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications de l’INR chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été uniquement effectuées chez les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire.

Ezétimibe/Simvastatine

L’ézétimibe/simvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’ézétimibe/simvastatine pendant la grossesse. Les études animales sur l’utilisation de l’association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG CoA réductase étroitement apparenté, l’incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, l’ézétimibe/simvastatine ne sera pas utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement par ézétimibe/simvastatine sera interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’ézétimibe pendant la grossesse.

Allaitement

L’ézétimibe/simvastatine est contre-indiqué pendant l’allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l’ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétion des substances actives d’ézétimibe/simvastatine dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets d’ézétimibe sur la fertilité humaine. L’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur la fertilité des mâles et femelles de rats (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets de simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n’a pas eu d’effet dans les études de fertilité des rats (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables  

La sécurité d’emploi d’ézétimibe/simvastatine (équivalente à l’association ézétimibe/simvastatine) a été évaluée chez environ 12 000 patients dans les études cliniques. Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selon l’ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) y compris les cas isolés.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par l’ézétimibe/simvastatine (N = 2 404) et à une incidence plus grande que le placebo (n = 1 340), chez des patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine (N = 9 595) et à une incidence plus grande que les statines administrées seules (N = 8 883) dans les études cliniques avec de l’ézétimibe ou de la simvastatine et/ou rapportés après commercialisation avec ézétimibe/simvastatine ou ézétimibe ou simvastatine. Ces effets indésirables sont présentés dans le tableau 1, par classe de système d’organe et par fréquence.

Tableau 1 : effets indésirables

Classes de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Indéterminée

Thrombocytopénie ; anémie

Affections du système immunitaire

Très rare

Anaphylaxie

Indéterminée

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Indéterminée

Perte de l'appétit

Affections psychiatriques

Peu Fréquent

Troubles du sommeil ; insomnie

Indéterminée

Dépression

Affections du système nerveux

Peu fréquent

Etourdissements, maux de tête, paresthésies

Indéterminée

Neuropathie périphérique ; troubles de la mémoire

Affections oculaires

Rare

Vision floue ; troubles visuels

Affections vasculaires

Indéterminée

Bouffées de chaleur ; hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Indéterminée

Toux ; dyspnée ; pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Douleurs abdominales, gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, flatulence, nausées, vomissements, météorisme abdominal, diarrhée, sécheresse buccale, reflux gastro-œsophagien

Indéterminée

Constipation ; pancréatite ; gastrite

Affections hépatobiliaires

Indéterminée

Hépatite/ictère ; insuffisance hépatique fatale et non fatale ; lithiase biliaire ; cholécystite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Prurit ; rash ; urticaire

Très rare

Eruptions lichénoïdes induites par le médicament

Indéterminée

Alopécie ; érythème multiforme ; angio-œdème ;

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgie

Peu fréquent

Arthralgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire, gêne musculo-squelettique, douleurs cervicales, douleurs des extrémités, douleurs dorsales, douleur musculo-squelettique

Très rare

Rupture musculaire

Indéterminée

Crampes musculaires ; atteintes musculaires* (dont myosite) ; rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4) ; tendinopathies, parfois compliquées d'une rupture ; myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)**.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

Gynécomastie

Indéterminée

Dysfonctionnement érectile

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent

Asthénie, douleur à la poitrine, fatigue, malaise, œdème périphérique

Indéterminée

Douleur

Investigations

Fréquent

Augmentation des ALAT et/ou ASAT, augmentation des CPK

Peu fréquent

Augmentation de la bilirubinémie, augmentation de l'uricémie, augmentation de la γ-glutamyl transférase, augmentation de l'INR, présence de protéine dans les urines, diminution de poids

Indéterminée

Elévation des phosphatases alcalines, anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques

*Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plus fréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de simvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

**De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (10 à 17 ans)

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutivement) ont été observées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, versus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; les données étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pour l'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effets indésirables rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patients traités soit par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont 6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine) soit par simvastatine 40 mg (n = 9 077 ; dont 27 % ont reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profils de sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de 6,0 ans. Les taux d'arrêt de traitement dus aux effets indésirables ont été de 10,6 % pour les patients traités par ézétimibe/simvastatine et de 10,1 % pour les patients traités par la simvastatine. L'incidence des myopathies a été de 0,2 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % avec la simvastatine ; les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % avec la simvastatine, les rhabdomyolyses étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidence d'élévations successives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avec ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités par ézétimibe/simvastatine versus 3,5 % des patients traités par simvastatine. L'incidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l’étude chez 9,4 % des patients traités par ézétimibe/simvastatine versus 9,5 % des patients traités par simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant de l’ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendant une période de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traités par ézétimibe/simvastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). L'incidence d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse était de 0,2 % chez les patients traités par ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % chez ceux traités par placebo. L'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % des patients traités par ézétimibe/simvastatine comparé à 0,6 % de ceux traités par placebo (voir rubrique 4.8). Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation statistiquement significative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour l’ézétimibe/simvastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite, cholécystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, consécutives) étaient de 1,7 % pour les patients traités par ézétimibe/simvastatine. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l’arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (≥ 10 x LSN), ont été observées chez 0,2 % des patients traités par ézétimibe/simvastatine.

Depuis la commercialisation

Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains des éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont la simvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés au traitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sont généralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement par statine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour à plusieurs années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· troubles du sommeil, incluant les cauchemars,

· troubles sexuels,

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

EZETIMIBE/SIMVASTATINE

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe (1 000 mg/kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux. L’estimation de la DL₅₀ par voie orale a été pour les deux espèces ≥1 000 mg/kg pour l’ézétimibe ≥ 1 000 mg/kg pour la simvastatine.

Ezétimibe

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à des effets indésirables. Il n’a pas été rapporté d’effet indésirable grave. Chez l’animal, aucune toxicité n’a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association à d'autres agents hypolipidémiants, code ATC : C10BA02

L’ézétimibe/simvastatine est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Mécanisme d’action

EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de la synthèse endogène. EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE contient de l’ézétimibe et de la simvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d’action complémentaires. L’ézétimibe/simvastatine réduit le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et le non-HDL-C (lié aux lipoprotéines de basse densité) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité) par la double inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol. L’ézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action qui diffère de celui des autres classes d’agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibe l’absorption du cholestérol entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que l’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont été réalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [¹⁴C]-cholestérol mais n’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissante activité inhibitrice de l’HMG CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d’un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayant une hypercholestérolémie, ézétimibe/simvastatine diminue significativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmente le HDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN a démontré sa capacité à réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menée versus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jours suivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). À l’inclusion, les patients avaient un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s’ils n’avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dans l’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisation pour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur (défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement par ézétimibe/simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie à 7 ans selon l’analyse KM de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau2). La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voir Tableau 2).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a eu une petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine en comparaison avec le groupe simvastatine seule (voir Tableau 1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe est co-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dans des études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète, taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1: Effet d’ézétimibe/simvastatine sur le critère composite principal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 2

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés d’IMPROVE-IT

Résultat

Ezétimibe/simvastatine
10 mg/40 mga
(n = 9 067)

Simvastatine
40 mg^b
(n = 9 077)

Hazard Ratio
(IC 95 %)

Valeur p

n

K-M %^c

n

K-M %^c

Critère d’efficacité composite principal

(Décès d’origine cardiovasculaire, événements coronariens majeurs et AVC non fatal)

2572

32,72%

2742

34,67%

0,936 (0,887 ; 0,988)

0,016

Critère d’efficacité composite secondaire

Décès d’origine coronarienne, infarctus du myocarde non fatal, revascularisation coronaire urgente après 30 jours

1322

17,52%

1448

18,88%

0,912 (0,847 ; 0,983)

0,016

Evénement coronarien majeur, AVC non fatal, décès (toutes causes)

3089

38,65%

3246

40,25%

0,948 (0,903 ; 0,996)

0,035

Décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation, toute revascularisation, AVC non fatal

2716

34,49%

2869

36,20%

0,945 (0,897 ; 0,996)

0,035

Composants du critère d’efficacité composite principal et critères d’efficacité sélectionnés (premières apparitions d’un événement défini pouvant survenir à tout moment)

Décès d’origine cardiovasculaire

537

6,89%

538

6,84%

1,000 (0,887 ; 1,127)

0,997

Evénement coronarien majeur :

Infarctus du myocarde non fatal

945

12,77%

1083

14,41%

0,871 (0,798 ; 0,950)

0,002

Angor instable nécessitant une hospitalisation

156

2,06%

148

1,92%

1,059 (0,846 ; 1,326)

0,618

Revascularisation coronaire après 30 jours

1690

21,84%

1793

23,36%

0,947 (0,886 ; 1,012)

0,107

AVC non fatal

245

3,49%

305

4,24%

0,802 (0,678 ; 0,949)

0,010

Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal)

977

13,13%

1118

14,82%

0,872 (0,800 : 0,950)

0,002

Tout AVC (fatal et non fatal)

296

4,16%

345

4,77%

0,857 (0,734 ; 1,001)

0,052

AVC non hémorragique^d

242

3,48%

305

4,23%

0,793 (0,670 ; 0,939)

0,007

AVC hémorragique

59

0,77%

43

0,59%

1,377 (0,930 ; 2,040)

0,110

Décès toute cause

1215

15,36%

1231

15,28%

0,989 (0,914 ; 1,070)

0,782

^a 6% ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mg d’ézétimibe/simvastatine

^b 27% ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

^c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier

^d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une durée de 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pas l’objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program - soit 2,6 à 4,1 mmol/l [1,0 à 1,6 g/l], selon les caractéristiques initiales), ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit un placebo, en association avec le traitement par la simvastatine en cours.

Chez les patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteint l’objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 80 %) :

· l’objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d’étude par 76 % des patients randomisés traités par ézétimibe contre 21,5 % des patients sous placebo.

· en association au traitement par la simvastatine, la diminution correspondante du LDL-cholestérol était également significative entre l’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement).

· de plus, en association avec la simvastatine, l’ézétimibe a significativement diminué le cholestérol total, les Apo B et les triglycérides par rapport au placebo.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d’une durée de 24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par des thiazolidinediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois et par la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne de LDL-cholestérol de 2,4 mmol/l (0,93 g/l), ont été randomisés pour recevoir soit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentes à l’ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg.

L’ézétimibe/simvastatine 10mg/20 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg en réduisant davantage le LDL-C (- 21 % et 0 %, respectivement), le cholestérol total (- 14 % et - 1 %, respectivement), les Apo-B (- 14 % et - 2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol (- 20 % et - 2 %, respectivement), en plus des réductions observées avec la simvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deux groupes de traitement n’ont pas été significativement différents. Les résultats n’ont pas été modifiés selon le type de traitement par thiazolidinediones.

L’efficacité des différentes posologies d’ézétimibe/simvastatine (10/10 à 10/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les doses disponibles d’ézétimibe/simvastatine et les doses équivalentes de simvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les doses d’ézétimibe/simvastatine par rapport à ceux ayant reçu toutes les doses de simvastatine a montré qu’ézétimibe/simvastatine a diminué de façon significative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau 3) ainsi que les Apo-B (42 % et 29 %, respectivement), le non-HDL-cholestérol (49 % et 34 %, respectivement) et la protéine C-réactive (33 % et 9 %, respectivement). Les effets d’ézétimibe/simvastatine sur le HDL-cholestérol ont été similaires à ceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montré qu’ézétimibe/simvastatine a augmenté de façon significative le HDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 3. Réponse à EZETIMIBE/SIMVASTATINE chez des patients ayant une Hypercholestérolémie primaire

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sans traitement^b)

Traitement

(Dose journalière)

N

C-Total

C-LDL

C-HDL

TG^a

Répartition (toutes doses d’EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE)^c

353

‑ 38

‑ 53

+ 8

‑ 28

Répartition (toutes doses de simvastatine)^c

349

‑ 26

‑ 38

+ 8

‑ 15

Ezétimibe10 mg

92

‑ 14

‑ 20

+ 7

‑ 13

Placebo

93

+ 2

+ 3

+ 2

‑ 2

Ezétimibe / Simvastatine par dose

· 10/10 mg

87

‑ 32

‑ 46

+ 9

‑ 21

· 10/20 mg

86

‑ 37

‑ 51

+ 8

‑ 31

· 10/40 mg

89

‑ 39

‑ 55

+ 9

‑ 32

· 10/80 mg

91

‑ 43

‑ 61

+ 6

‑ 28

Simvastatine par dose

· 10 mg

81

‑ 21

‑ 31

+ 5

‑ 4

· 20 mg

90

‑ 24

‑ 35

+ 6

‑ 14

· 40 mg

91

‑ 29

‑ 42

+ 8

‑ 19

· 80 mg

87

‑ 32

‑ 46

+11

‑ 26

^a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport aux valeurs de base

^b Valeurs de base - sans traitement hypolipémiant

^c EZETIMIBE/SIMVASTATINE en doses groupées (10/10-10/80) a réduit de façon significative le C-total, LDL-C, et les triglycérides, en comparaison avec la simvastatine, et augmenté de façon significative le HDL-C en comparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tous les paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analyse combinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administration d’ézétimibe/simvastatine a été similaire chez les patients ayant des taux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dl.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé le LDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo B et les triglycérides de façon significativement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu de sécurité d'emploi.

L’ézétimibe/simvastatine contient de la simvastatine. Dans deux grandes études cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), (20-40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (Heart Protection Study) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevé d’événements coronariens en raison d’une maladie coronaire existante, d’un diabète, d’une pathologie des vaisseaux périphériques, d’antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladie cérébrovasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totale par réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d’infarctus du myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral, et la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne et non-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement par 80 mg de simvastatine comparé à un traitement par 20 mg de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant les décès d’origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative n’a été observée sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement; simvastatine 20 mg (n = 1553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1477 ; 24,5 %) RR 0,94 IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de l’étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d’emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des atteintes musculaires qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités par 80 mg de simvastatine et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas d’atteintes musculaires sont apparus pendant la première année de traitement. L'incidence des atteintes musculaires observée chaque année suivante a été environ de 0,1%.

Population pédiatrique

Etudes cliniques dans la population pédiatrique (10 à 17 ans)

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et le non HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutes doses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs -12 % et + 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaient adhérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ont atteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl] pour le LDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets sur les paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré à des doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'Agence Européenne du Médicament a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le médicament de référence contenant de l’ézétimibe / simvastatine dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique avec hypercholestérolémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, a été réalisée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Les résultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14) recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dose de simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à l’ézétimibe/simvastatine (10/40 mg et 10/80 mg, combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients, l’association d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à l’ézétimibe/simvastatine (10/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine 40 mg.

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans l’insuffisance rénale chronique (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez 9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaient dialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été mis sous ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont été suivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1,73 m². Il n'y avait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduit par rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 % dans le groupe ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention de traiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisés dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi que les composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait que l'ézétimibe/simvastatine réduisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe ézétimibe/simvastatine) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer la contribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement le risque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez les patients randomisés sont présentés dans le tableau 4. L’EZETIMIBE/SIMVASTATINE a significativement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives en faveur d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE pour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 4- Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous les patients inclus dans SHARP^a

Résultats

ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg

(n = 4 650)

Placebo

(n = 4 620)

Rapport risques

(IC 95 %)

Valeur P

Evénements vasculaires majeurs

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Infarctus du myocarde non fatals

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66 -1,05)

0,12

Décès d'origine cardiaque

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78 - 1,10)

0,38

Accident vasculaire cérébral

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66 - 0,99)

0,038

· AVC non hémorragique

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60 - 0,94)

0,011

· AVC hémorragique

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78 - 1,86)

0,40

Toute revascularisation

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68 - 0,93)

0,004

Evénements athérosclérotiques majeurs ^b

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74 - 0,94)

0,002

^a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisés au début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe EZETIMIBE/SIMVASTATINE ou le groupe placebo

^b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocarde non fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique, toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE, était inférieure chez les patients dialysés et ceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l), à l'inclusion, que chez les autres patients, et les réductions de risque correspondant dans ces deux groupes étaient atténuées.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la Sténose Aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 - 4,0 m/s. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal.

L'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plus importante en terme de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'était pas différent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients avec toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe ézétimibe/simvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) n’était pas significativement différent et par conséquent les résultats de l'étude SEAS n'ont pu être confirmés par ceux de l'étude SHARP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsque l’ézétimibe a été associé à la simvastatine.

Absorption

EZETIMIBE/SIMVASTATINE

L’Ezétimibe/simvastatine est bioéquivalent à l’association ézétimibe et simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuro-conjugaison conduisant à la formation d’un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors du premier passage après administration d’une dose orale. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avec la prise à jeun.

Distribution

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et du bêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament après administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinte environ 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Biotransformation

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe et l’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe et l’ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe-glycuronide est d’environ 22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite β-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG CoA réductase. L’hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau du plasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d’action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Par conséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulation est faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été en moyenne de 1,9 heures.

Elimination

Ezétimibe

Chez l’homme, après administration orale de ¹⁴C-ézétimibe (20 mg), l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes par le transporteur OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d’inhibiteurs.

Populations particulières :

Population pédiatrique

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chez l’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après les données sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différence pharmacocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l’enfant de moins de 10 ans n’est disponible. L’expérience clinique concernant les enfants et adolescents est limitée aux patients avec HFHo, HFHe ou sitostérolémie (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par l’ézétimibe (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh ˃ 9), compte-tenu des effets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 ml/min), l’administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ 1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) (voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe total était 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chez l’homme et la femme traités par ézétimibe.

Polymorphisme du gène SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

EZETIMIBE/SIMVASTATINE

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, les effets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés sous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration de l’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l’homme (environ 20 fois l’ASC de la simvastatine et 1 800 fois l’ASC du métabolite actif). Il n’y a aucune évidence que l’association d’ézétimibe affecte l’effet myotoxique potentiel de la simvastatine seule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines en association, quelques effets hépatiques ont été observés après une faible exposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquée des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence de nécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique (hyperplasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration par des cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez des chiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Ces modifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, ceci jusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiques sont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décrites pour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérol extrêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pas d’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction du nombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effet génotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec la simvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pas montré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. En revanche, une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation de l’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. La signification de ces données chez l’homme n’est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogénèse à long terme de l’ézétimibe ont été négatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré- ou post-natal.

L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Simvastatine

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patient n’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n’a entraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur la fertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, acide citrique monohydraté, butylhydroxyanisole (E320), acide ascorbique (E300), laurilsulfate de sodium (E487), croscarmellose sodique, hypromellose (E464), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Flacons : à utiliser dans les 100 jours après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14, 28, 30, 98, 100 et 14x1, 28x1, 30x1 et 90x1 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

28 comprimés sous plaquette calendaire (PVC/ACLAR-Aluminium)

14, 28, 30 et 98 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC-Aluminium)

28x1, 30x1 et 90x1 comprimés sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVdC-Aluminium)

30, 100, 250 et 500 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis en polypropylène (PP), scellé par une feuille d’aluminium, avec un déshydratant en coton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 258 5 7 : 14 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 258 6 4 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 258 7 1 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 550 088 6 6 : 98 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 550 088 7 3 : 100 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 258 8 8 : 14x1 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 258 9 5 : 28x1 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 259 0 1 : 30x1 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 259 1 8 : 90x1 comprimés sous plaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 259 2 5 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 088 9 7 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 089 0 3 : 250 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 089 1 0 : 500 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

Dénomination du médicament

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé

Ezétimibe/Simvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé ?

3. Comment prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association à d'autres agents hypolipidémiants, code ATC : C10BA02

Les substances actives contenues dans Ezétimibe/Simvastatine Mylan sont l’ézétimibe et la simvastatine.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN est un médicament utilisé pour diminuer les taux de cholestérol total, de « mauvais » cholestérol (LDL-cholestérol) et les substances grasses appelées triglycérides dans le sang. De plus, EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN augmente le taux de « bon » cholestérol (HDL-cholestérol).

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN agit pour réduire votre cholestérol de deux façons. La substance active ézétimibe réduit le cholestérol absorbé par votre tube digestif. La substance active simvastatine qui appartient à la classe des « statines » inhibe la production de cholestérol fabriqué par votre organisme.

Le cholestérol est une des nombreuses substances grasses trouvées dans le système sanguin. Votre cholestérol total est composé principalement de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.

Le LDL cholestérol est souvent appelé le « mauvais » cholestérol parce qu'il peut s’agglomérer sur les parois de vos artères en formant une plaque. Finalement, la création de cette plaque peut mener à un rétrécissement des artères. Ce rétrécissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau. Ce blocage du flux sanguin peut entrainer une crise cardiaque ou une attaque cérébrale.

Le HDL cholestérol est souvent appelé le « bon » cholestérol parce qu'il aide à empêcher le mauvais cholestérol de s’agglomérer dans les artères et protège contre les maladies cardiaques.

Les triglycérides sont une autre forme de graisse dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN est utilisé chez les patients chez qui le régime seul ne contrôle pas les taux de cholestérol. Vous devez continuer votre régime faisant baisser le cholestérol en prenant ce médicament.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN est utilisé en complément de votre régime faisant baisser le cholestérol, si vous avez :

· un taux élevé de cholestérol dans votre sang (hypercholestérolémie primaire [familiale hétérozygote et non-familiale]) ou des taux élevés de graisse dans votre sang (dyslipidémie mixte) :

o qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

o pour lequel vous avez déjà été traité par l’association d’une statine et d’ézétimibe pris séparément,

· une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote) qui augmente le taux de cholestérol sanguin. Vous pouvez également recevoir un autre traitement.

· une maladie cardiaque. EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN réduit le risque de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral, d’intervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou d'hospitalisation pour des douleurs thoraciques.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN ne vous aide pas à perdre du poids.

Ne prenez jamais EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique à l’ézétimibe, à la simvastatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),

· si vous avez actuellement des troubles hépatiques,

· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,

· si vous prenez un (des) médicament(s) avec un ou plus d'un des principes actifs suivants :

o de l’itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole ou du voriconazole (utilisés dans le traitement de certaines infections fongiques),

o de l’érythromycine, de la clarithromycine ou de la télithromycine (utilisés dans le traitement des infections),

o des inhibiteurs de protéase du VIH tels qu’indinavir, nelfinavir, ritonavir, et saquinavir (inhibiteurs de protéase du VIH utilisés dans le traitement des infections par le VIH) ou des médicaments contenant du cobicistat (aussi utilisés pour le traitement des infections par le VIH),

o du bocéprévir ou du télaprévir (utilisés dans le traitement des infections induites par le virus de l'hépatite C)

o de la néfazodone (utilisée dans le traitement de la dépression),

o du gemfibrozil (utilisé pour baisser le cholestérol),

o de la ciclosporine (souvent utilisée chez les patients transplantés),

o du danazol (une hormone de synthèse, utilisée pour traiter l'endométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à l'extérieur de l'utérus).Ne prenez pas plus que 10 mg/40 mg d’Ezétimibe/Simvastatine Mylan si vous prenez du lomitapide (utilisé dans le traitement d’une maladie génétique rare et grave du cholestérol),

o si vous prenez ou avez pris, dans les 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (un médicament pour les infections bactériennes) par voie orale ou injectable. L’association d'acide fusidique et d’EZÉTIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN peut entraîner des problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse).

Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas certain que votre médicament soit listé ci-dessus.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN.

· de tout problème de santé dont les allergies,

· si vous consommez d’importantes quantités d’alcool, ou si vous avez eu une maladie hépatique. EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN peut ne pas être bon pour vous,

· si vous devez subir une opération. Vous devrez peut-être arrêter EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN pendant une courte période,

· si vous êtes asiatique, parce qu’un dosage différent peut être adapté à votre cas.

Votre médecin doit vous prescrire un bilan sanguin avant de commencer le traitement et si vous avez des problèmes hépatiques pendant le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN. Il s’agit de vérifier que votre foie fonctionne bien.

Votre médecin pourrait également vous faire faire des tests sanguins afin de vérifier le bon fonctionnement de votre foie pendant le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN.

Au cours de votre traitement avec ce médicament, si vous êtes diabétique ou si vous présentez un risque de diabète vous serez suivi attentivement par votre médecin. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisse élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée.

Informez votre médecin si vous avez une insuffisance respiratoire grave.

L’association d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN avec les fibrates (une classe de médicaments qui réduisent le cholestérol) doit être évitée car aucune étude de l’efficacité et de la sécurité d’emploi d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN avec les fibrates n’a été effectuée.

Consultez votre médecin immédiatement si vous ressentez des douleurs musculaires, crampes ou faiblesse musculaire, inexpliquées. Ceci car en de rares cas, les problèmes musculaires peuvent être graves, c’est le cas des atteintes musculaires entraînant des lésions rénales, et de très rares décès sont survenus.

Le risque d’atteinte musculaire est plus important avec des doses élevées d’EZETIMIBE/ SIMVASTATINE MYLAN, particulièrement avec la dose 10 mg/80 mg. Le risque d'atteinte musculaire est aussi plus élevé chez certains patients.

Parlez-en à votre médecin, si un de ces éléments vous concerne :

· vous avez des problèmes rénaux,

· vous avez des problèmes de thyroïde,

· vous avez 65 ans ou plus,

· vous êtes une femme,

· vous avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement sous médicaments anti-cholestérol appelés « statines » (comme simvastatine, atorvastatine, et rosuvastatine) ou fibrates (comme gemfibrozil et bézafibrate),

· vous ou un membre proche de votre famille a un trouble musculaire héréditaire,

· vous êtes d’origine asiatique.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Enfants et adolescents

Ezetimibe/simvastatine Mylan n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 10 ans.

Autres médicaments et EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament incluant ceux mentionnés ci-dessous.

La prise d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN avec l’un de ces médicaments peut augmenter le risque de problèmes musculaires.

· Acide fusidique. Si vous devez prendre de l'acide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne vous devrez interrompre temporairement ce médicament. Votre médecin vous indiquera quand vous pourrez reprendre Ezétimibe/Simvastatine Mylan en sécurité. La prise d’Ezétimibe/Simvastatine Mylan avec de l'acide fusidique peut rarement entraîner une faiblesse, une sensibilité ou une douleur musculaire (rhabdomyolyse). Pour plus d'informations concernant la rhabdomyolyse, voir la rubrique 4.

· ciclosporine (souvent utilisé chez les patients transplantés),

· danazol (une hormone de synthèse utilisée pour traiter l’endométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à l’extérieur de l’utérus),

· médicaments avec une substance active telle qu'itraconazole, kétoconazole, fluconazole, posaconazole ou voriconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques),

· fibrates tels que gemfibrozil et bézafibrate (utilisés pour diminuer le cholestérol),

· érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (utilisés pour traiter les infections bactériennes).

· inhibiteurs de protéase du VIH tels qu’indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir (utilisés pour traiter le SIDA),

· médicaments antiviraux de l'hépatite C tels que bocéprévir, télaprévir, elbasvir, grazoprévir ou l’association glécaprévir/pibrentasvir (utilisés pour traiter les infections dues au virus de l'hépatite C),

· néfazodone (antidépresseur),

· médicaments qui contiennent du cobicistat (aussi utilisé pour traiter le SIDA).

· amiodarone (utilisé pour traiter un rythme cardiaque irrégulier),

· vérapamil, diltiazem, ou amlodipine (utilisés pour traiter l’hypertension artérielle, les douleurs thoraciques associées à une maladie cardiaque ou d’autres troubles cardiaques),

· lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare du cholestérol),

· daptomycine (un médicament utilisé pour traiter les infections compliquées de la peau et des structures cutanées, ainsi que la bactériémie). Il est possible que les effets secondaires musculaires soient plus élevés en cas de prise de ce médicament pendant le traitement par la simvastatine (tel que EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN). Votre médecin pourra décider d’interrompre le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN pendant un certain temps ;

· niacine ou acide nicotinique à doses importantes (1 g ou plus par jour) (également utilisés pour baisser le cholestérol),

· colchicine (utilisé dans le traitement de la goutte).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un des médicaments listés ci-dessus ou obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. En particulier informez votre médecin si vous prenez un des médicaments suivants :

· médicaments ayant une substance active pour prévenir les caillots sanguins, tels que la warfarine, la fluindione, le phénprocoumone, l’acénocoumarol,

· cholestyramine (également utilisé pour baisser le cholestérol), car il diminue l’efficacité d’Ezétimibe/Simvastatine Mylan,

· fénofibrate (également utilisé pour diminuer le cholestérol),

· rifampicine (utilisé pour traiter la tuberculose),

· ticagrélor (médicament antiplaquettaire).

Vous devez également parler avec votre médecin si vous prenez de la niacine (acide nicotinique) ou des produits contenant de la niacine ou des produits apparentés à la niacine tels que l’acipimox (utilisé pour baisser le cholestérol) et si vous êtes d’origine asiatique.

Vous devez également avertir le médecin qui vous prescrit un nouveau médicament que vous prenez Ezétimibe/Simvastatine Mylan.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé avec des aliments et des boissons

Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui altèrent le métabolisme de certains médicaments y compris Ezétimibe/Simvastatine Mylan. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée car elle peut augmenter le risque de problèmes musculaires.

Grossesse et allaitement

Vous ne devez pas prendre EzEtimibe/Simvastatine Mylan si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous envisagez de l’être. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant un traitement avec EzEtimibe/Simvastatine Mylan, arrêtez-le immédiatement et informez votre médecin.

Ne prenez pas Ezétimibe/Simvastatine Mylan, si vous allaitez, car on ne sait pas si EzEtimibe/Simvastatine Mylan est secrété dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est attendu avec Ezetimibe/Simvastatine Mylan.

Il est à noter que des cas d’étourdissements ont cependant été observés chez les patients traités. Si cela arrive, ne pas conduire ni utiliser des machines

EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé contient du lactose monohydraté.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin déterminera la posologie en fonction de votre traitement en cours tout en tenant compte de vos facteurs de risque.

En cas d’incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

· Vous devez suivre un régime hypocholestérolémiant avant de débuter le traitement par EzEtimibe/Simvastatine Mylan.

· Vous devez poursuivre ce régime hypocholestérolémiant pendant toute la durée du traitement par EzEtimibe/Simvastatine Mylan.

Adultes

La posologie est d’un comprimé d’EzEtimibe/Simvastatine Mylan une fois par jour (le soir) par voie orale.

EzEtimibe/Simvastatine Mylan 10 mg/80 mg est uniquement recommandé chez les patients adultes ayant un important taux de cholestérol et à haut risque d’avoir des problèmes cardiaques et qui n'ont pas atteint leur objectif de diminution de cholestérol avec les dosages inférieurs.

Utilisation chez les adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

La posologie est d’un comprimé d’Ezetimibe/Simvastatine Mylan une fois par jour, le soir, par voie orale (une posologie de 10 mg/40 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée).

· Prenez EzEtimibe/Simvastatine Mylan le soir.

· Vous pouvez le prendre pendant ou en dehors des repas.

· Les comprimés ne sont pas sécables et ne doivent pas être divisés.

Si EzEtimibe/Simvastatine Mylan vous est prescrit en association avec d’autres médicaments pour baisser le cholestérol contenant la substance active cholestyramine ou un autre chélateur des acides biliaires, vous devez impérativement prendre EzEtimibe/Simvastatine Mylan soit 2 heures avant soit 4 heures après avoir pris ces médicaments.

Si vous avez pris plus de EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus d’Ezétimibe/Simvastatine Mylan que ce qui vous a été prescrit, consultez immédiatement votre médecin

Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Continuez votre traitement le lendemain selon le schéma posologique initialement prescrit par votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé

Informez votre médecin avant d’arrêter ce médicament, car votre taux de cholestérol pourrait augmenter de nouveau.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin ou allez immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche si vous avez l'un des effets indésirables graves suivants ; la fréquence de ces effets est inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles), mais vous pouvez avoir besoin de soins médicaux :

· douleurs musculaires, sensibilité musculaire douloureuse, faiblesse musculaire constante ou crampes musculaires, rupture musculaire (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000). Dans de rares cas, ces effets peuvent être graves, y compris une atteinte musculaire provoquant des problèmes rénaux; et de très rares décès sont survenus,

· réactions allergiques incluant gonflement du visage, des lèvres, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer des difficultés respiratoires ou à avaler (qui nécessite un traitement immédiat) (angio-œdème),

· inflammation du pancréas souvent avec des douleurs abdominales sévères,

· calculs biliaires ou inflammation de la vésicule biliaire (pouvant causer des douleurs abdominales, nausées, vomissements),

· éruption de plaques rouges ou en relief, parfois disposées "en cocarde" (érythème polymorphe) éruption cutanée pouvant apparaître sur la peau ou plaies de la bouche (éruptions lichénoïdes induites par le médicament), (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000),

· inflammation du foie (pouvant causer une coloration jaune de la peau et des yeux, démangeaisons, urines foncées ou selles décolorées, sensation d'être fatigué(e) ou faible, perte de l'appétit),

· insuffisance hépatique,

· problèmes respiratoires dont toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre,

· réaction d’hypersensibilité incluant les réactions suivantes : hypersensibilité (réactions allergiques graves provoquant des difficultés respiratoires ou des vertiges et nécessitant un traitement immédiat (anaphylaxie pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10000) douleur ou inflammation des articulations, inflammation des vaisseaux sanguins, bleus inhabituels, éruptions cutanées et gonflement, urticaire, sensibilité au soleil, fièvre, bouffées de chaleur, souffle court et sensation de malaise) ; syndrome lupique (incluant éruptions cutanées, troubles des articulations, et effets sur les globules blancs),

· diabète. Vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

· gynécomastie (augmentation du volume des seins chez les hommes), (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)

Autres effets indésirables possibles :

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

· douleurs musculaires,

· élévations de certains tests de laboratoire sanguins hépatiques (transaminases) et/ou de la fonction musculaire (CPK).

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· élévations de certains tests sanguins hépatiques fonctionnels, élévations de l'acide urique dans le sang, élévations du temps de coagulation, protéine dans les urines, perte de poids,

· étourdissements, maux de têtes, sensations de fourmillement,

· douleurs abdominales, indigestion, flatulence, nausées, vomissements, météorisme abdominal, diarrhée, sécheresse buccale, brûlures d'estomac,

· rash, démangeaisons, urticaire,

· douleur articulaire, douleur musculaire, sensibilité musculaire, faiblesse ou crampes, douleur du cou, douleurs dans les bras ou les jambes, douleur du dos,

· fatigue ou faiblesse inhabituelle, sensation de fatigue, douleur à la poitrine, gonflement particulièrement des mains et des pieds,

· sommeil agité, trouble du sommeil.

Rare (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1000)

· vision floue, troubles visuels

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· taux bas des globules rouges (anémie), diminution du nombre de cellules sanguines pouvant occasionner des bleus ou des saignements (thrombocytopénie),

· engourdissement ou faiblesse des bras et des jambes, trouble de la mémoire, perte de mémoire, confusion,

· constipation,

· perte de cheveux,

· crampes musculaires, inflammation musculaire, problèmes de tendons, parfois compliqués par une rupture du tendon,

· diminution de l'appétit,

· bouffées de chaleur, hypertension artérielle,

· douleur,

· dysfonctionnement érectile,

· dépression,

· altérations de certains tests de laboratoire sanguins hépatiques fonctionnels,

· inflammation de la muqueuse de l'estomac,

· essoufflement,

· toux.

Autres effets indésirables possibles, rapportés avec certaines statines :

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· troubles du sommeil y compris cauchemars,

· troubles sexuels.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette, boîte ou le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Flacon : après ouverture, à utiliser dans les 100 jours.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé  

· Les substances actives sont l’ézétimibe et la simvastatine.

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe et 40 mg de simvastatine

· Les autres composants sont :

Lactose monohydraté (voir rubrique 2 « Ezetimibe/Simvastatine Mylan contient du lactose »), acide citrique monohydraté, butylhydroxyanisole (E320), acide ascorbique (E300), laurilsulfate de sodium (E487), croscarmellose sodique, hypromellose (E464), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/40 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé blanc à blanc crème, ovale, biconvexe d’environ 14 mm de long et 8 mm de large, gravé « M » sur une face et « ES3 » sur l’autre face.

Il est disponible en boîte de 14, 28, 30, 98, 100 et 14x1, 28x1, 30x1, 90x1 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar-Aluminium), 28 comprimés sous plaquette calendaire (PVC/ACLAR-Aluminium) et en flacon (PEHD) de 30, 100, 250 et 500 comprimés avec bouchon à vis en polypropylène (PP), scellé par une feuille d’aluminium, avec un déshydratant en coton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

VIATRIS SANTE

1 rue de Turin

69007 LYON

Fabricant  

MC DERMOTT LABORATORIES LTD (TRADING AS GERARD LABORATORIES)

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE, GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

ou

MYLAN HUNGARY LTD

MYLAN UTCA 1

2900 KOMAROM

HONGRIE

ou

MYLAN GERMANY GMBH

ZWEIGNIEDERLASSUNG BAD HOMBURG V. D. HOEHE, BENZSTRASSE 1

BAD HOMBURG V. D. HOEHE

HESSEN, 61352,

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).