Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 27/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ezétimibe............................................................................................................................... 10 mg

Simvastatine.......................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé de 10 mg/20 mg contient 113,3 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimés biconvexes, de 8 mm de diamètre, ronds, tachetés, brun clair, lisses sur une face et comportant la mention « 512 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), qu’ils aient été précédemment traités par une statine ou pas.

Hypercholestérolémie

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l’utilisation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Hypercholestérolémie

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie d'administration orale. La posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est de 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour administrés le soir. Dans les cas cliniques où il n’est pas possible d’obtenir la posologie optimale d’ézétimibe/simvastatine via l’utilisation d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, d’autres formes et dosages d’ézétimibe/simvastatine disponibles sur le marché peuvent être utilisés. La posologie usuelle est de 10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir.

La posologie de 10/80 mg est uniquement recommandée chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de complications cardiovasculaires, et n'ayant pas atteint le résultat requis et lorsque le bénéfice clinique attendu l'emporte sur le risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient seront pris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement de posologie.

La posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être individualisée et tenir compte de l’efficacité connue des différents dosages d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG (voir rubrique 5.1, tableau 2) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins 4 semaines. EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG peut être pris pendant ou en dehors des repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

Patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA

Dans l’étude relative à la réduction du risque d’événements cardiovasculaires (IMPROVE-IT) la dose initiale a été de 10 mg/40 mg par jour le soir. La dose de 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsque les bénéfices escomptés dépassent les risques potentiels.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10/80 mg n'est recommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4). Chez ces patients, EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG peut être utilisé comme traitement adjuvant d’un autre traitement hypocholestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, ne pas dépasser la dose d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’une résine échangeuse d’ions.

En association avec de l’amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, diltiazem ou un médicament contenant de l’elbasvir ou du grazoprevir, la posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), la posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Utilisation chez les patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (puberté : garçons = stade II et plus de l'échelle de Tanner ; jeunes filles 1 an au moins après l'apparition des premières règles) : l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) est limitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour le soir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants < 10 ans : EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 10 ans, dû au manque de données sur la tolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfants pré-pubères est limitée.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m²).Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m², la dose recommandée d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieures devront être instaurées avec précaution.

Mode d’administration

Voie orale. EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG peut être administré le soir, en une seule prise.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (par ex., nelfinavir) bocéprévir, télaprévir, néfazodone, et les médicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Association de lomitapide à des posologies d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG > 10 mg/40 mg chez les patients présentant une HFHo (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association avec l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibe était associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase le risque d’atteinte musculaire/ rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec une médiane de suivi d'au moins 4 ans. L’incidence des atteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, chez des patients avec antécédent d'infarctus du myocarde, qui étaient traités par la simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % contre 0,02 % pour les patients à 20 mg/jour. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires est intervenue pendant la première année de traitement. Pour chacune des années suivantes, l'incidence des atteintes musculaires a été environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité lipolipidémiante est similaire. Par conséquent, la dose d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel.

Les patients sous EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10/80 mg, nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une dose inférieure d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ou passer à un traitement substitutif par statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous « Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses » et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soit EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 années, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies ici comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats successifs de CPK ≥ 5 et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % pour EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et de 0,2 % pour simvastatine, la rhabdomyolyse étant ici définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises successives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK sériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu l’association ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et de 0,1 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné que toute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

En cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide peut être augmentée et, par conséquent, le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut être augmenté. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK car cela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé à nouveau dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d’atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d’initier un traitement dans les situations suivantes :

· Patients âgés (≥ 65 ans).

· Population féminine.

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie non contrôlée.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire.

· Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.

· Abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel qu’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG) ne sera initié qu’avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, impose de mesurer la CPK. Si, en l’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ou l’introduction d’une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé de cas d'atteintes musculaires a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1). Le dosage périodique des CPK est recommandé car il peut être utile pour identifier des cas d'atteintes musculaires infracliniques. Cependant, il n'y a pas de certitude que ce type de surveillance puisse éviter une atteinte musculaire.

Myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM)

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation autoimmune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d’utilisation concomitante de l’association ézétimibe/simvastatine et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risque d’atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l’utilisation concomitante de l’acide fusidique et d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG. Ce risque peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante de lomitapide avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG chez les patients présentant une HFHo (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et d’itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d’inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, néfazodone et des médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avère indispensable, la prise d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être interrompue (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement. L’association d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être évitée.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulations systémiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par de l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) chez des patients recevant cette association ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la co-administration d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L’utilisation concomitante de l'association ézétimibe/simvastatine à des posologies > 10/20 mg/jour et de niacine à doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux de LDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans ézétimibe 10 mg, il n’y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur les évènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'association de simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de l’acide nicotinique doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Surveiller attentivement les patients en cas de signe ou symptôme de douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était approximativement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg, comparée à 1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique à libération modifiée/laropiprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et que l'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparée aux patients non-chinois, la co-administration d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique. Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculaire peut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante de l'association ézétimibe/simvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5). L’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG à des posologies > 10/40 mg avec du lomitapide doit être évitée chez les patients présentant une HFHo. (Voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, en particulier les fortes doses d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, ont un risque accru d'atteinte musculaire.

En cas de co-administration d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mg d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est recommandée (voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat de la protéine d’efflux « Breast Cancer Resistant Protein » (BCRP). L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (par exemple, l’elbasvir et le grazoprevir) peut entrainer une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine et une élévation du risque de myopathie. Par conséquent, un ajustement de la dose de simvastatine devrait être considéré en fonction de la dose prescrite. La co-administration de elbasvir et grazoprevir avec la simvastatine n’a pas été étudiée. La dose de simvastatine ne devrait pas excéder 20 mg par jour chez les patients recevant concomitamment un traitement contenant de l’elbasvir ou du grazoprevir (voir rubrique 4.5).

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l'association ézétimibe/simvastatine administrée en association avec des fibrates n’ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d’atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec les autres fibrates est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire d’ezetimibe simvastatine doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir plus d’informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soit l'association ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 années, l'incidence des élévations successives des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % pour l'association ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % pour la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) était de 0,7 % pour l'association ézétimibe/simvastatine et 0,6 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, puis ensuite si cela s’avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à 10/80 mg par jour, puis ensuite périodiquement (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases sériques augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peuvent être le signe d'une atteinte musculaire (voir ci-dessus « Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse »).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatals et non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines, incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse se déclarent pendant le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, arrêter rapidement le traitement.

Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement par EZETIMIBE/ SIMVASTATINE EG.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus, EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe thérapeutique, augmente la glycémie et qu'elles peuvent entraîner, chez certains patients à haut risque de diabète, un taux d'hyperglycémie pour lequel une prise en charge formelle du diabète est appropriée. Cependant, ce risque est dépassé par les bénéfices qu'apportent les statines par la réduction du risque vasculaire, et par conséquent ne devra pas constituer un argument pour arrêter le traitement par statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biologiquement selon les recommandations nationales.

Population pédiatrique (de 10 à 17 ans)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avec de la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plus de l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la longueur du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques 4.2 et 4.8)

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte, n'a pas été étudiée.

Fibrates

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pas été établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à de la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Maladies interstitielles pulmonaires

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire ont été rapportés avec certaines statines, dont la simvastatine, particulièrement lors d'un traitement au long cours (voir rubrique 4.8). Les signes d'appel peuvent inclure dyspnée, toux non-productive, altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on suspecte une maladie interstitielle pulmonaire chez un patient, le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être interrompu.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient 2,247 mg de sodium (moins de 1 mmol de sodium (23 mg)) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez le chien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de ces résultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et de fibrates n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription dans le cadre des interactions sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Médicaments

Recommandations de prescription

Puissants inhibiteurs du CYP3A4, tels que :

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. nelfinavir)

Bocéprévir

Télaprévir

Néfazodone

Cobicistat

Ciclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Contre-indiqués avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG

Autres fibrates

Acide fusidique

Déconseillés avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour)

Patients asiatiques : déconseillé avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG

Lomitapide

Ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg/40 mg d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG chez les patients présentant une HFHo

Daptomycine

Un arrêt temporaire d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitante prévalent sur les risques (voir rubrique 4.4)

Amiodarone

Amlodipine

Vérapamil

Diltiazem

Niacine (≥ 1 g/jour)

Elbasvir

Grazoprevir

Ne pas dépasser 10/20 mg d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG par jour

Jus de pamplemousse

Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG

Effets d’autres médicaments sur EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG

Niacine : dans une étude réalisée chez 15 adultes sains, l'administration simultanée de l’association ézétimibe/simvastatine (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN (1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après un petit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation des aires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique (19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN a augmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe (9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de la simvastatine acide (35 %). (Voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec des doses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

Antiacides : l’administration simultanée d’antiacides diminue le taux d’absorption d’ézétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine : l’administration simultanée de cholestyramine diminue d’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du cholestérol-LDL observée liée à l’association d’ézétimibe/simvastatine et de cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Ciclosporine : une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré une augmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17) recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux autres médicaments, l’exposition totale à l’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over de deux périodes chez douze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variation allant de - 10 % à + 51 %) comparée à l’administration d’une dose unique de 100 mg de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l’effet de l’association ézétimibe/ciclosporine n’a été effectuée chez les patients transplantés rénaux. L'administration concomitante d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et de ciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fibrates : l’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ 1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, l’association d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG avec le gemfibrozil est contre-indiquée et avec des autres fibrates est néanmoins déconseillée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat. L’administration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de 10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à la simvastatine acide.

L’utilisation concomitante avec l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainent une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité, EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être interrompu pendant la durée du traitement (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée). L’association d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fluconazole : de rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine : le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de ciclosporine avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG. Par conséquent, l'utilisation de la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme d’action ne soit pas complètement élucidé, on a montré que la ciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ; l’augmentation de l’ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4 et/ou d’OATP1B1.

Danazol : le risque d’atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l’utilisation concomitante de danazol avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ; par conséquent, l'utilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Gemfibrozil : le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou d’OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administration concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique : le risque d’atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l’administration concomitante d’acide fusidique et des statines. La co-administration de cette combinaison peut entrainer des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette combinaison.

Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Amiodarone : l’administration concomitante de simvastatine et d’amiodarone augmente le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires étaient rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine et d’amiodarone. Par conséquent, la dose d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

· Vérapamil : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de 40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multiplié par 2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne dépassera pas 10/20 mg par jour.

· Diltiazem : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par 2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne dépassera pas 10/20 mg par jour.

· Amlodipine : les patients traités de façon concomitante par l'amlodipine et la simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologie d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour.

Lomitapide :

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voir rubrique 4.3 et 4.4). Par conséquent, la posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour chez les patients présentant une HFHo, traités de façon concomitante avec lomitapide.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 :

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, en particulier les fortes doses d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs des protéines de transport OATP1B1 :

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)

L’administration concomitante de médicaments qui inhibent la BCRP, notamment de médicaments contenant de l’elbasvir ou du grazoprevir, peut entrainer une élévation des concentrations plasmatiques de simvastatine et une augmentation du risque e myopathies (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Jus de pamplemousse : le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d’importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d’l litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l’exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, la prise de jus de pamplemousse devra par conséquent être évitée.

Colchicine : des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients insuffisants rénaux. Un suivi clinique étroit est recommandé chez les patients prenant cette association.

Rifampicine : la rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de rifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de la simvastatine acide.

Niacine : des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés avec la simvastatine associée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique (voir rubrique 4.4).

Daptomycine : Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/simvastatine) avec la daptomycine (voir rubrique 4.4).

Effets d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Anticoagulants : dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l’ézétimibe en association à la warfarine ou la fluindione. Si EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Simvastatine

La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux : dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l’effet des AVK : le temps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d’une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d’élévations de l’INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des AVK, l’INR doit être déterminé avant l’introduction d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l’absence de modification significative de l’INR. Une fois la stabilité de l’INR documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous AVK. Si la posologie d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications de l’INR chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’association ézétimibe/simvastatine pendant la grossesse. Les études animales sur l’utilisation de l’association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l’incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ³ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’ézétimibe pendant la grossesse.

Allaitement

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est contre-indiqué pendant l’allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l’ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétion des principes actifs d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de l’ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables  

La sécurité d’emploi de l’association ézétimibe/simvastatine a été évaluée chez environ 12 000 patients dans les études cliniques.

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selon l’ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, fréquent indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine (N = 2 404) et à une incidence plus grande que le placebo (N = 1 340).

Effets indésirables avec l’association ézétimibe/simvastatine à une plus grande incidence que le placebo

Classe de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Affections psychiatriques

Troubles du sommeil

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Etourdissements,

Céphalées

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales,

Gêne abdominale,

Douleurs abdominales hautes,

Dyspepsie,

Flatulence,

Nausées,

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit,

Rash

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie,

Crampes musculaires,

Faiblesse musculaire,

Gêne musculo-squelettique,

Douleurs cervicales,

Douleurs des extrémités

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie,

Fatigue,

Malaise,

Œdème périphérique

Peu fréquent

Investigations

Augmentation des ALAT et/ou ASAT,

Augmentation des CPK

Fréquent

Augmentation de la bilirubinémie,

Augmentation de l'uricémie,

Augmentation de la γ-glutamyl transférase,

Augmentation de l'INR,

Présence de protéine dans les urines,

Diminution de poids

Peu fréquent

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine (N = 9 595) et à une incidence plus grande que les statines administrées seules (N = 8 883).

Effets indésirables avec l’association ézétimibe/simvastatine à une plus grande incidence que les statines

Classe de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence

Affections psychiatriques

Insomnie

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalées,

Paresthésies

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Distension abdominale,

Diarrhée,

Sécheresse, buccale,

Dyspepsie,

Flatulence,

Reflux gastro-œsophagien,

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit,

Rash,

Urticaire

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie

Fréquent

Arthralgie,

Douleurs dorsales,

Crampes musculaires,

Faiblesse musculaire,

Douleur musculo-squelettique,

Douleurs des extrémités

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie,

Douleur à la poitrine,

Fatigue,

Œdème périphérique

Peu fréquent

Investigations

Augmentation des ALAT et/ou ASAT

Fréquent

Augmentation de la bilirubinémie,

Augmentation des CPK,

Augmentation de la γ-glutamyl transférase

Peu fréquent

Population pédiatrique

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, successives ) ont été observées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, versus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; les données étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pour l'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effets indésirables rares.

Patients atteints de maladie coronaire et ayant un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patients traités soit par l’association ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont 6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine) soit par simvastatine 40 mg (n = 9 077 ; dont 27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profils de sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de 6,0 années. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 10,6 % pour les patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine et de 10,1 % pour les patients traités par simvastatine. L'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour l’association ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % pour la simvastatine ; les myopathies étant ici définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats successifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % pour l’association ézétimibe/simvastatine et de 0,2 % pour la simvastatine, les rhabdomyolyses étant ici définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises successives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidence d'élévations successives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % pour l’association ézétimibe/simvastatine et de 2,3 % pour la simvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine versus 3,5 % des patients traités par la simvastatine. L'incidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l’étude chez 9,4 % des patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine versus 9,5 % des patients traités par la simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique 5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant l’association ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou le placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendant une période de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés.

Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). (Voir rubrique 4.4). L'incidence d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse était de 0,2 % chez les patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine et de 0,1 % chez ceux traités par placebo. L'incidence des élévations successives des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % des patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine comparé à 0,6 % de ceux traités par le placebo. Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour l’association ézétimibe/simvastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite, cholécystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, successives) étaient de 1,7 % pour les patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l’arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement. (Voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (≥ 10 x LSN), ont été observées chez 0,2 % des patients traités par l’association ézétimibe/simvastatine.

Depuis la commercialisation

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de l’association ézétimibe/simvastatine ou au cours des essais cliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composants.

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombocytopénie ; anémie.

Affections du système nerveux : neuropathie périphérique ; troubles de la mémoire.

Affections oculaires : vision floue, troubles visuels (rare)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux ; dyspnée, maladies interstitielles pulmonaires (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales : constipation ; pancréatite ; gastrite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie ; érythème polymorphe ; rash, urticaire, , angio-œdème, éruptions lichénoïdes induites par le médicament (très rares).

Affections du système immunitaire : hypersensibilité ; incluant réactions anaphylactiques (très rare).

Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes musculaires ; myopathie* (dont myosite)/rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4), tendinopathies, parfois compliquées d'une rupture, rupture musculaire (très rare).

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) (voir rubrique 4.4)**

* Dans une étude clinique, des atteintes musculaires sont apparues fréquemment chez des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine, comparé aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

**De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune, une myopathie auto-immune, ont été rapportés pendant et après le traitement avec certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune est cliniquement caractérisée par une faiblesse persistante des muscles proximaux et un taux élevé de créatine kinase sérique, persistant malgré l’arrêt du traitement par statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : perte de l'appétit.

Affections vasculaires : bouffées de chaleur, hypertension

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : douleur

Affections hépatobiliaires : hépatite/ictère ; insuffisance hépatique fatale et non fatale ; lithiase biliaire ; cholécystite.

Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonctionnement érectile ; gynécomastie (très rare).

Affections psychiatriques : dépression, insomnie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains des éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Valeurs biologiques : élévation des phosphatases alcalines ; anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont la simvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles amnésiques, confusion) associés au traitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sont généralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement par statine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour à des années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· Troubles du sommeil, dont cauchemars.

· Dysfonctionnement sexuel.

· Diabète : la fréquence sera basée sur la présence ou l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², triglycérides élevés, antécédent d'hypertension).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Association ézétimibe/simvastatine

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe (1 000 mg/kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux. L’estimation de la DL₅₀ par voie orale a été pour les deux espèces ≥ 1 000 mg/kg pour l’ézétimibe et ≥ 1 000 mg/kg pour la simvastatine.

Ezétimibe

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à des effets indésirables. Il n’a pas été rapporté d’événement indésirable grave. Chez l’animal, aucune toxicité n’a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en association avec d’autres hypolipémiants, code ATC : C10BA02.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Mécanisme d’action

Ezétimibe/simvastatine

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de la synthèse endogène. EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG contient de l’ézétimibe et de la simvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d’action complémentaires. EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG réduit le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et le cholestérol non-lié aux lipoprotéines de basse densité (non-HDL-C) et augmente le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-cholestérol) par la double inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol. L’ézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action qui diffère de celui des autres classes d’agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibe l’absorption du cholestérol, entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que l’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont été réalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [¹⁴C]-cholestérol mais n’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, un lactone inactif, est hydrolysée dans le foie en forme bêtahydroxyacide active, douée d’une puissante activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl CoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du LDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d’un traitement par la simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayant une hypercholestérolémie, l’association ézétimibe/simvastatine diminue significativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les apoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmente le HDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

L’association ézétimibe/simvastatine a démontré sa capacité à réduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy International Trial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, versus comparateur actif, menée chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jours suivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). Les patients avaient, à l’inclusion pour SCA, un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s’ils n’avaient pas de traitement hypolipidémiant préalable, soit ≤ 100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) s’ils avaient un traitement hypolipidémiant antérieur. Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 années.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dans l’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux sous traitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux qui n’avaient pas de traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisation pour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur (tels que infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement par ézétimibe/simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est apparu chez 2 572 sur 9 067 patients (selon l’analyse de Kaplan-Meier [KM] taux de survie à 7 ans de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 2 742 sur 9 077 patients (selon l’analyse KM taux de survie à 7 ans de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir figure 1 et tableau 1). La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voir tableau 1).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant, il y a eu une petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine en comparaison avec le groupe statine seule (voir tableau 1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe est co-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dans des études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète, taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet d’ézétimibe/simvastatine sur le critère composite principal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 1

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés d’IMPROVE-IT

Résultat

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10/40 mg^a

(N = 9 067)

Simvastatine 40 mg^b

(N = 9 077)

Rapport de risques

(IC à 95 %)

Valeur de p

n

K-M %^c

n

K-M %^c

Critère d’efficacité composite principal

(Décès d’origine cardiovasculaire, événements coronariens majeurs et AVC non fatal)

2 572

32,72 %

2 742

34,67 %

0,936 (0,887, 0,988)

0,016

Critère d’efficacité composite secondaire

Décès d’origine coronarienne, infarctus du myocarde non fatal, revascularisation coronaire urgente après 30 jours

1 322

17,52 %

1 448

18,88 %

0,912 (0,847, 0,983)

0,016

Evénement coronarien majeur, AVC non fatal, décès (toutes causes)

3 089

38,65 %

3 246

40,25 %

0,948 (0,903, 0,996)

0,035

Décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, angor instable nécessitant une hospitalisation, toute revascularisation, AVC non fatal

2 716

34,49 %

2 869

36,20 %

0,945 (0,897, 0,996)

0,035

Composants du critère d’efficacité composite principal et critères d’efficacité sélectionnés (premières apparitions d’un événement défini pouvant survenir à tout moment)

Décès d’origine cardiovasculaire

537

6,89 %

538

6,84 %

1,000 (0,887, 1,127)

0,997

Evénement coronarien majeur :

Infarctus du myocarde non fatal

945

12,77 %

1 083

14,41 %

0,871 (0,798, 0,950)

0,002

Angor instable nécessitant une hospitalisation

156

2,06 %

148

1,92 %

1,059 (0,846, 1,326)

0,618

Revascularisation coronaire après 30 jours

1 690

21,84 %

1 793

23,36 %

0,947 (0,886, 1,012)

0,107

AVC non fatal

245

3,49 %

305

4,24 %

0,802 (0,678, 0,949)

0,010

Tout infarctus du myocarde (fatal et non fatal)

977

13,13 %

1 118

14,82 %

0,872 (0,800, 0,950)

0,002

Tout AVC (fatal et non fatal)

296

4,16 %

345

4,77 %

0,857 (0,734, 1,001)

0,052

AVC non hémorragique^d

242

3,48 %

305

4,23 %

0,793 (0,670, 0,939)

0,007

AVC hémorragique

59

0,77 %

43

0,59 %

1,377 (0,930, 2,040)

0,110

Décès toute cause

1 215

15,36 %

1 231

15,28 %

0,989 (0,914, 1,070)

0,782

^a 6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mg d’ézétimibe/simvastatine.

^b 27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine.

^c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier.

^d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé.

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude en double-aveugle, contrôlée versus placebo, d’une durée de 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholestérolémie, déjà traités par la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pas l’objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program - soit 2,6 à 4,1 mmol/L [100 à 160 mg/dL], selon les caractéristiques initiales), ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit un placebo, en association avec le traitement par la simvastatine en cours. Chez les patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteint l’objectif de LDL-C lors du bilan initial (~80 %), l’objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d’étude par 76 % des patients randomisés co-traités par ézétimibe contre 21,5 % des patients co-traités par placebo.

En association au traitement par la simvastatine, la diminution correspondante du LDL-cholestérol était également significative entre l’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement). De plus, en association avec la simvastatine, l’ézétimibe a significativement diminué le cholestérol total, les Apo B et les triglycérides par rapport au placebo.

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d’une durée de 24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par des thiazolidinediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois et par la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne de LDL-cholestérol de 2,4 mmol/L (93 mg/dL), ont été randomisés pour recevoir soit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentes à l’association ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg. L’association ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg en réduisant davantage le LDL-C (-21 % et 0 %, respectivement), le cholestérol total (-14 % et -1 %, respectivement), les Apo-B (-14 % et -2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol (-20 % et -2 %, respectivement), en plus de réductions observées avec la simvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deux groupes de traitement n’ont pas été significativement différents. Les résultats n’ont pas été modifiés selon le type de traitement par thiazolidinediones.

L’efficacité des différentes posologies d’ézétimibe/simvastatine (10/10 à 10/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, en double-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les doses disponibles d’ézétimibe/simvastatine et les doses équivalentes de simvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les doses d’ézétimibe/simvastatine par rapport à ceux ayant reçu toutes les doses de simvastatine a montré qu’ézétimibe/simvastatine a diminué de façon significative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau 2) ainsi que les Apo-B (-42 % et -29 %, respectivement), le non-HDL-cholestérol (-49 % et -34 %, respectivement) et la protéine C-réactive (-33 % et -9 %, respectivement). Les effets d’ézétimibe/simvastatine sur le HDL-cholestérol ont été similaires à ceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montré qu’ézétimibe/simvastatine a augmenté de façon significative le HDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 2

Réponse à EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG chez des patients ayant une Hypercholestérolémie primaire

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sans traitement^b)

Traitement

(Dose journalière)

N

Total-C

LDL-C

HDL-C

TG^a

Répartition (toutes doses d’ézétimibe/simvastatine)^c

353

-38

-53

+8

-28

Répartition (toutes doses de simvastatine)^c

349

-26

-38

+8

-15

Ezétimibe 10 mg

92

-14

-20

+7

-13

Placebo

93

+2

+3

+2

-2

Ezétimibe/simvastatine par dose

10/10 mg

87

-32

-46

+9

-21

10/20 mg

86

-37

-51

+8

-31

10/40 mg

89

-39

-55

+9

-32

10/80 mg

91

-43

-61

+6

-28

Simvastatine par dose

10 mg

81

-21

-31

+5

-4

20 mg

90

-24

-35

+6

-14

40 mg

91

-29

-42

+8

-19

80 mg

87

-32

-46

+11

-26

^a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport aux valeurs de base

^b Valeurs de base – sans traitement hypolipidémiant

^c EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG en doses regroupées (10/10-10/80) a réduit de façon significative le C-total, LDL-C, et les triglycérides, en comparaison avec la simvastatine, et augmenté de façon significative le HDL-C en comparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tous les paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analyse combinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administration d’ézétimibe/simvastatine a été similaire chez les patients ayant des taux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dL.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg a abaissé le LDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo B et les triglycérides de façon significativement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu de sécurité d'emploi.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG contient de la simvastatine. Dans deux grandes études cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), (20-40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (Heart Protection Study) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevé d’événements coronariens en raison d’une maladie coronaire existante, d’un diabète, d’une pathologie des vaisseaux périphériques, d’antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladie cérébrovasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totale par réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d’infarctus du myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral, et la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne et non-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement par 80 mg de simvastatine comparé à 20 mg (médiane de suivi de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (tels que maladie coronarienne fatale, infarctus du myocarde non fatal, ou intervention de revascularisation coronaire, accident vasculaire cérébral fatal ou non, intervention de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde. Il n'y a pas eu de différence significative sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ; simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1 477 ; 24,5 %) ; RR 0,94 % ; IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue du C-LDL dans les deux groupes de traitement pendant l'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de tolérance ont été similaires entre les deux groupes, sauf pour l'incidence des atteintes musculaires qui était d'environ 1,0 % pour les patients sous simvastatine 80 mg comparé à 0,02 % pour les patients sous 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires est apparue pendant la première année de traitement. L'incidence des atteintes musculaires durant chaque année suivante du traitement était environ de 0,1 %.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/L ont été randomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et le non HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutes doses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs -12 % et + 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaient consistants avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ont atteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL] pour le LDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets sur les paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré à des doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à long terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’association ézétimibe/simvastatine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique concernant l’hypercholestérolémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double-aveugle, d’une durée de 12 semaines, a été réalisée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Les résultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14) recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dose de simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine.

L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à l’association ézétimibe/simvastatine (10/40 mg et 10/80 mg, combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients, l’association d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes à EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG (10/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine 40 mg.

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans l’insuffisance rénale chronique (MRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étude multinationale, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez 9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaient dialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients furent mis sous ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont été suivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaient diabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1,73 m². Il n'y avait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dL. Après un an, en incluant les patients ne prenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduit par rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 % dans le groupe ézétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg.

Le protocole SHARP dont le critère principal était une analyse en intention de traiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde non fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou toute intervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisés dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n = 4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour la population entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 4 650) ou le groupe placebo (n = 4 620), ainsi que les composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu'ézétimibe/simvastatine réduisait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs (749 patients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans le groupe ézétimibe/simvastatine) avec une réduction du risque relatif de 16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer la contribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement le risque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une maladie rénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez les patients randomisés sont présentés dans le tableau 3. L’association ézétimibe/simvastatine a significativement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives en faveur d'ézétimibe/simvastatine pour les infarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 3

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous les patients inclus dans SHARP^a

Résultats

Ezétimibe/simvastatine 10 mg/20 mg (N = 4 650)

Placebo

(N = 4 620)

Rapport de risques

(IC à 95 %)

Valeur de p

Evénements vasculaires majeurs

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Infarctus du myocarde non fatals

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Décès d'origine cardiaque

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Accident vasculaire cérébral

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

AVC non hémorragique

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

AVC hémorragique

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Toute revascularisation

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Evénements athérosclérotiques majeurs^b

526(11,3 %)

619(13,4 %)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

^a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisés au début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ou le groupe placebo.

^b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocarde non fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique, toute revascularisation.

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, était inférieure chez les patients dialysés et ceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/L), à l'inclusion, que chez les autres patients, et la réduction des risques correspondants dans ces deux groupes était atténuée.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la Sténose Aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal.

L'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC à 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC à 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 versus 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plus importante en termes de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupe ézétimibe/simvastatine contre 439 pour le groupe placebo) n'était pas différent, De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients atteints de toute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupe ézétimibe/simvastatine versus 863 dans le groupe simvastatine) n’était pas significativement diffèrent et, par conséquent, les résultats de l’étude SEAS n’ont pas été confirmés par ceux des études SHARP ou IMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsque l’ézétimibe a été associé à la simvastatine.

Absorption

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est bioéquivalent à l’association ézétimibe et simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors du premier passage après administration d’une dose orale. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avec la prise à jeun.

Distribution

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et du bêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament après administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinte environ 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Biotransformation

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et le foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe et l’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe et l’ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe-glycuronide est d’environ 22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est un lactone inactif, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite b-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG-CoA réductase. L’hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau du plasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d’action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Par conséquent, la disponibilité du principe actif dans la circulation systémique est faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été en moyenne de 1,9 heure.

Elimination

Ezétimibe

Chez l’Homme, après administration orale de ¹⁴C-ézétimibe (20 mg), l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux BCRP.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’Homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d’inhibiteurs.

Populations particulières

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Patients pédiatriques

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chez l’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après les données sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différence pharmacocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnée pharmacocinétique dans la population pédiatrique de moins de 10 ans n’est disponible. L’expérience clinique concernant les enfants et adolescents est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie. (Voir rubrique 4.2).

Patients gériatriques

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par l’ézétimibe. (Voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à 9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), compte-tenu des effets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 mL/min), l’administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ 1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9). (Voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe total était 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chez l’homme et la femme traités par ézétimibe.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Association ézétimibe/simvastatine

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, les effets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés sous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration de l’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après de la simvastatine et 1 800 fois l'ASC du métabolite actif. Il n'y a aucune évidence que l'association d'ézétimibe affecte l'effet myotoxique potentiel de la simvastatine seule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines en association, quelques effets hépatiques ont été observés après une faible exposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquée des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence de nécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique (hyperplasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration par des cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez des chiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Ces modifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, ceci jusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiques sont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décrites pour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribuées aux taux de cholestérol extrêmement bas obtenus chez les chiens atteints.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pas d’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques déformations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction du nombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effet génotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec la simvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pas montré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. En revanche, une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation de l’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. La signification de ces données chez l’Homme n’est pas connue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogenèse à long terme de l’ézétimibe ont été négatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré- ou post-natal. L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la ratte et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Simvastatine

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patient n’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées, chez la ratte et la lapine, la simvastatine n’a entraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur la fertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, hypromellose, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, acide ascorbique, acide citrique anhydre, butylhydroxyanisole, gallate de propyle, stéarate de magnésium.

Mélange de pigments :

Lactose monohydraté, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes en OPA/ALU/PVC – Alu : 24 mois.

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et gel de silice déshydratant : 24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en OPA/ALU/PVC – Alu :

Présentations : 14, 28, 30, 50, 90, 98 ou 100 comprimés.

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et gel de silice déshydratant :

Présentation : 90, 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 148 4 1 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 301 148 5 8 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 301 399 8 1 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 301 399 9 8 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 550 420 5 1 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 301 400 0 0 : Flacon (PEHD) de 90 comprimés.

· 34009 550 420 6 8 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés.

· 34009 550 431 7 1 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 27/01/2021

Dénomination du médicament

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé

Ezétimibe/Simvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé ?

3. Comment prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : C10BA02

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est un médicament utilisé pour diminuer les taux de cholestérol total, de « mauvais » cholestérol (LDL-cholestérol) et les substances grasses appelées triglycérides dans le sang. De plus, EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG augmente le taux de « bon » cholestérol (HDL-cholestérol).

Les substances actives d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG sont l’ézétimibe et la simvastatine.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG agit pour réduire votre cholestérol de deux façons. La substance active ézétimibe réduit le cholestérol absorbé par votre tube digestif. La substance active simvastatine qui appartient à la classe des « statines » inhibe la production de cholestérol fabriqué par votre organisme.

Le cholestérol est une des nombreuses substances grasses trouvées dans le système sanguin. Votre cholestérol total est composé principalement de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.

Le LDL cholestérol est souvent appelé le « mauvais » cholestérol parce qu'il peut s’agglomérer sur les parois de vos artères en formant une plaque. Finalement, la création de cette plaque peut mener à un rétrécissement des artères. Ce rétrécissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau. Ce blocage du flux sanguin peut entrainer une crise cardiaque ou une attaque cérébrale.

Le HDL cholestérol est souvent appelé le « bon » cholestérol parce qu'il aide à empêcher le mauvais cholestérol de s’agglomérer dans les artères et protège contre les maladies cardiaques.

Les triglycérides sont une autre forme de graisse dans votre sang qui peuvent augmenter votre risque de maladie cardiaque.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est utilisé chez les patients dont les taux de cholestérol ne peuvent être contrôlés par le régime seul. Vous devez continuer le régime hypocholestérolémiant lorsque vous prenez ce médicament.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG est utilisé en complément d’un régime hypocholestérolémiant, si vous avez :

· un taux élevé de cholestérol dans votre sang (hypercholestérolémie primaire [familiale hétérozygote et non-familiale]) ou des taux élevés de graisse dans votre sang (dyslipidémie mixte):

o qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

o pour lequel vous avez déjà été traité par l’association d’une statine et d’ézétimibe pris séparément,

· une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote) qui augmente le taux de cholestérol sanguin. Vous pouvez également recevoir un autre traitement.

· une maladie cardiaque, EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG réduit le risque de crise cardiaque, d'accident vasculaire cérébral, d’intervention chirurgicale pour augmenter le flux sanguin cardiaque ou d'hospitalisation pour des douleurs thoraciques.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG ne contribue pas à vous faire perdre du poids.

Ne prenez jamais EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à l’ézétimibe, à la simvastatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous présentez des troubles hépatiques,

· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,

· si vous prenez un (des) médicament(s) avec un ou plus d'un des principes actifs suivants :

o de l’itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole ou du voriconazole (utilisés dans le traitement de certaines infections fongiques),

o de l’érythromycine, de la clarithromycine ou de la télithromycine (utilisés dans le traitement des infections),

o des inhibiteurs de protéase du VIH tels qu’indinavir, nelfinavir, ritonavir, et saquinavir (inhibiteurs de protéase du VIH utilisés dans le traitement des infections par le VIH),

o du bocéprévir ou du télaprévir (utilisés dans le traitement des infections induites par le virus de l'hépatite C)

o de la néfazodone (utilisée dans le traitement de la dépression),

o cobicistat

o du gemfibrozil (utilisé pour baisser le cholestérol),

o de la ciclosporine (souvent utilisé chez les patients transplantés),

o du danazol (une hormone de synthèse, utilisée pour traiter l'endométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à l’extérieur de l’utérus).

· si vous prenez ou avez pris, dans les 7 derniers jours, ou si on vous a administré un médicament appelé acide fusidique (utilisé pour traiter les infections bactériennes)

· Ne dépassez pas la dose d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/40 mg si vous prenez du lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare, liée au cholestérol).

Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas certain que votre médicament soit listé ci-dessus.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG si vous :

· avez un problème de santé, quel qu’il soit, dont des allergies ;

· consommez d’importantes quantités d’alcool, ou si vous avez eu une maladie hépatique EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG peut ne pas être bon pour vous ;

· devez subir une opération. Vous devrez peut-être arrêter EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG pendant une courte période ;

· êtes asiatique, parce qu’un dosage différent peut être adapté à votre cas.

Votre médecin doit vous prescrire un bilan sanguin hépatique avant de commencer le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG. Ceci afin de vérifier si votre foie fonctionne bien.

Votre médecin vous fera faire également des tests hépatiques pour vérifier le bon fonctionnement de votre foie après la prise d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG.

Pendant votre traitement par ce médicament, si vous avez du diabète ou si vous êtes à risque d'en développer un, votre médecin vous surveillera attentivement. Vous êtes à risque de développer un diabète si vous avez des taux de sucre ou de graisse sanguins élevés, si vous êtes en surcharge pondérale ou si vous êtes hypertendu.

Informez votre médecin si vous avez une maladie pulmonaire grave.

L’association d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG avec les fibrates (médicaments qui réduisent le cholestérol) doit être évitée car aucune étude de l’efficacité et de la sécurité d’emploi d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG avec les fibrates n’a été effectuée.

Consultez votre médecin immédiatement si vous ressentez des douleurs musculaires, crampes ou faiblesses musculaires inexpliquées. Ceci car en de rares occasions, les problèmes musculaires peuvent être graves, c’est le cas des atteintes musculaires entraînant des lésions rénales, et de très rares décès sont survenus.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Le risque d’atteinte musculaire est plus important avec des doses élevées d’EZETIMIBE/ SIMVASTATINE EG, particulièrement avec la dose 10/80 mg. Le risque d'atteinte musculaire est aussi plus élevé chez certains patients. Consultez votre médecin si l’un de ces éléments vous concerne :

· vous avez des problèmes rénaux,

· vous avez problèmes de thyroïde,

· vous avez 65 ans ou plus,

· vous êtes une femme,

· vous avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement sous médicaments anticholestérol appelés « statines » (comme simvastatine, atorvastatine, et rosuvastatine) ou fibrates (comme gemfibrozil et bézafibrate),

· vous ou un membre proche de votre famille a un trouble musculaire héréditaire.

Enfants et adolescents

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 10 ans.

Autres médicaments et EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament contenant l’un des substances actives suivantes. En effet, la prise d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG avec l’un des médicaments suivants peut augmenter le risque de problèmes musculaires (certains d’entre eux ont déjà été listés dans la rubrique « Ne prenez jamais EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé »).

· si vous avez besoin de prendre de l’acide fusidique pour traiter une infection bactérienne, vous devrez arrêter d’utiliser ce médicament, de façon temporaire. Votre médecin vous dira quand vous pourrez reprendre votre traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG. Prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG avec de l’acide fusidique peut entraîner, dans de rares cas, une faiblesse, une sensibilité ou une douleur musculaire (rhabdomyolyse). Pour plus d’informations concernant la rhabdomyolyse, se reporter à la rubrique 4 de cette notice.

· ciclosporine (souvent utilisée chez les patients transplantés),

· danazol (une hormone de synthèse utilisée pour traiter l’endométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à l’extérieur de l’utérus),

· médicaments avec une substance active telle qu’itraconazole, kétoconazole, fluconazole, posaconazole ou voriconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques),

· fibrates avec des substances actives telles que gemfibrozil et bézafibrate (utilisés pour diminuer le cholestérol),

· érythromycine, clarithromycine ou télithromycine (utilisés pour traiter les infections bactériennes),

· inhibiteurs de protéase du VIH tels qu’indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir (utilisés pour traiter le SIDA),

· agent antiviraux contre l’hépatite C tels que bocéprévir, télaprévir, elbasvir ou grazoprevir (utilisés pour traiter les infections induites par le virus de l'hépatite C),

· néfazodone (utilisée dans le traitement de la dépression),

· médicament contenant la substance active appelée cobicistat,

· amiodarone (utilisée pour traiter un rythme cardiaque irrégulier),

· vérapamil, diltiazem, ou amlodipine (utilisés pour traiter l’hypertension artérielle, les douleurs thoraciques associées à une maladie cardiaque ou d’autres troubles cardiaques),

· lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare, liée au cholestérol),

· daptomycine (un médicament utilisé pour traiter les infections compliquées de la peau et des structures cutanées, ainsi que la bactériémie). Il est possible que les effets secondaires musculaires soient plus élevés en cas de prise de ce médicament pendant le traitement par la simvastatine (tel que EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG). Votre médecin pourra décider d’interrompre le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG pendant un certain temps,

· niacine ou acide nicotinique à doses importantes (1 gramme ou plus par jour) (également utilisés pour baisser le cholestérol),

· colchicine (utilisée dans le traitement de la goutte).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un des médicaments listés ci-dessus ou obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. En particulier informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· des médicaments avec une substance active pour éviter la formation de caillots sanguins, tels que warfarine, fluindione, phenprocoumone ou acénocoumarol (anticoagulants),

· cholestyramine (également utilisé pour baisser le cholestérol), car il diminue l’efficacité d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG,

· fénofibrate (également utilisé pour baisser le cholestérol),

· rifampicine (utilisé pour traiter la tuberculose).

Vous devez également avertir le médecin qui vous prescrit un nouveau médicament que vous prenez EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé avec des aliments et boissons

Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances qui altèrent le métabolisme de certains médicaments y compris EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée car elle peut augmenter le risque de problèmes musculaires.

Grossesse et allaitement

Vous ne devez pas prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous envisagez de l’être. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant un traitement avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, arrêtez-le immédiatement et informez en votre médecin. Ne prenez pas EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG si vous allaitez, car on ne sait pas si le médicament est secrété dans le lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’est attendu avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG. Il est à noter que des cas d’étourdissements ont cependant été observés chez les patients traités.

EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé contient du lactose et du sodium

Les comprimés d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG contiennent un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient 2,247 mg de sodium (moins de 1 mmol de sodium (23 mg)) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Votre médecin déterminera la posologie en fonction de votre traitement actuel tout en tenant compte de votre bilan de risque personnel.

Les comprimés ne sont pas sécables et ne doivent pas être divisés.

Veuillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

· Vous devez suivre un régime hypocholestérolémiant avant de débuter le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG.

· Vous devez le poursuivre pendant toute la durée du traitement avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG.

Adultes : la dose est de 1 comprimé une fois par jour par voie orale.

Adolescents (âgés de 10 à 17 ans) : la dose est de 1 comprimé une fois par jour par voie orale (une posologie de 10 mg/40 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée).

Le dosage de 10 mg/80 mg n'est recommandée que chez les patients présentant des taux très élevés de cholestérol associés à un risque élevé de problèmes cardiaques qui n'ont pas atteint le taux de cholestérol souhaité à de faibles posologies.

Si la dose optimale ne peut être atteinte à l’aide d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG, votre médecin pourra vous prescrire d’autres comprimés contenant l’association ézétimibe/simvastatine.

Prenez EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG le soir. Vous pouvez le prendre pendant ou en dehors des repas.

Si EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG vous est prescrit en association avec d’autres médicaments pour baisser le cholestérol contenant la substance active cholestyramine ou un autre chélateur des acides biliaires, vous devez impérativement prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG soit 2 heures avant, soit 4 heures après chélateur des acides biliaires.

Si vous avez pris plus d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Continuez votre traitement le lendemain selon le schéma posologique initialement prescrit par votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé :

Informez votre médecin ou votre pharmacien car votre taux de cholestérol pourrait augmenter de nouveau.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde (voir rubrique 2).

Les effets indésirables fréquents suivants ont été rapportés (pouvant affecter jusqu‘à 1 personne sur 10) :

· douleurs musculaires,

· élévation de certains tests de laboratoire sanguins hépatiques (transaminases) et/ou de la fonction musculaire (CPK).

Les effets indésirables peu fréquents suivants ont été rapportés (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· élévations de certains tests sanguins hépatiques fonctionnels ; élévations de l'acide urique dans le sang ; élévations du temps de coagulation ; protéine dans les urines ; perte de poids,

· étourdissements ; maux de têtes ; sensations de fourmillement,

· douleurs abdominales ; indigestion ; flatulence ; nausées ; vomissements ; ballonement abdominal ; diarrhée ; sécheresse buccale ; brûlures d'estomac,

· éruption cutanée ; démangeaisons ; urticaire,

· douleur articulaire ; douleur musculaire ; sensibilité musculaire ; faiblesse ou crampes ; douleur du cou ; douleurs dans les bras ou les jambes ; douleur du dos,

· fatigue ou faiblesse inhabituelle ; sensation de fatigue ; douleur à la poitrine ; gonflement particulièrement des mains et des pieds,

· sommeil agité ; trouble du sommeil.

De plus les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des personnes prenant soit l’association ézétimibe/simvastatine, soit des médicaments contenant la substance active ézétimibe ou simvastatine :

· taux bas des globules rouges (anémie) ; diminution du nombre de cellules sanguines pouvant occasionner des bleus ou des saignements (thrombocytopénie),

· engourdissement ou faiblesse des bras et des jambes ; mauvaise mémoire, perte de mémoire, confusion,

· problèmes respiratoires dont toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre,

· constipation,

· inflammation du pancréas souvent avec des douleurs abdominales sévères,

· inflammation du foie avec les symptômes suivants : coloration jaune de la peau et des yeux, démangeaisons, urines foncées ou selles décolorées, sensation d'être fatigué(e) ou faible, perte de l'appétit, calculs biliaires ou inflammation de la vésicule biliaire (pouvant causer des douleurs abdominales, nausées, vomissements),

· perte de cheveux ; éruption de plaques rouges ou en relief, parfois disposées "en cocarde" (érythème polymorphe),

· vision floue et troubles visuels (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)

· éruption cutanée ou plaies de la bouche (éruptions lichénoïdes induites par le médicament) (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)

· réactions d'hypersensibilité incluant les réactions suivantes : hypersensibilité (réactions allergiques incluant gonflement du visage, de la langue et de la gorge qui peuvent provoquer des difficultés à respirer et nécessiter un traitement immédiat (angio-œdème)), douleur ou inflammation des articulations, inflammation des vaisseaux sanguins, bleus inhabituel, éruptions cutanées et gonflement, urticaire, sensibilité au soleil, fièvre, bouffées de chaleur, souffle court et sensation de malaise, syndrome lupique (incluant éruptions cutanées, troubles des articulations, et effets sur les globules blancs), très rarement réactions allergiques graves qui peuvent entrainer des difficultés respiratoires ou étourdissements (anaphylaxie).

· douleur musculaire, sensibilité, faiblesse ou crampes ; atteintes musculaires, rupture musculaire (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000), problèmes de tendons, parfois compliqués par une rupture du tendon,

· gynécomastie (hypertrophie mammaire chez les hommes) (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)

· diminution de l'appétit,

· bouffées de chaleur ; hypertension artérielle,

· douleur,

· dysfonctionnement érectile,

· dépression,

· altération de certains tests de laboratoire sanguins hépatiques fonctionnels.

Autres effets indésirables possibles, rapportés avec certaines statines :

· troubles du sommeil dont cauchemars,

· problèmes sexuels,

· diabète. Surtout si vous avez des taux de sucre ou de graisse sanguins élevés, si vous êtes en surcharge pondérale ou si vous êtes hypertendu. Votre médecin vous surveillera pendant la durée de votre traitement.

· douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires persistantes qui peuvent ne pas disparaitre après l'arrêt d’EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG (fréquence indéterminée)

Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires inexpliquées, une sensibilité musculaire douloureuse ou une faiblesse musculaire. Ceci car, les problèmes musculaires peuvent être graves dans certains cas, c’est le cas des atteintes musculaires entraînant des lésions rénales, et de très rares décès sont survenus.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé  

· Les substances actives sont :

Ezétimibe......................................................................................................................... 10 mg

Simvastatine.................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, hypromellose, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, acide ascorbique, acide citrique anhydre, butylhydroxyanisole, gallate de propyle, stéarate de magnésium.

Mélange de pigments : lactose monohydraté, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).

Qu’est-ce que EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/20 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimés biconvexes, de 8 mm de diamètre, ronds, tachetés, brun clair, comportant la mention « 512 » sur une face.

Plaquettes en OPA/ALU/PVC – Alu :

Présentations : 14, 28, 30, 50, 90, 98 ou 100 comprimés.

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et gel de silice déshydratant :

Présentation : 90, 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Fabricant  

BALKANPHARMA-DUPNITSA AD

3 SAMOKOVSKO SHOSSE STR.,

DUPNITZA 2600

BULGARIE

OU

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2 – 18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

OU

STADA ARZNEIMITTEL GMBH

MUTHGASSE 36/2

1190 WIEN

AUTRICHE

OU

CENTRAFARM SERVICES B.V.

NIEUWE DONK 9

NL- 4879 AC ETTEN-LEUR

PAYS BAS

OU

CLONMEL HEALTHCARE LTD.

WATERFORD ROAD

CLONMEL, CO. TIPPERARY

IRLANDE

OU

SANICO N.V.

VEEDIJK 59

2300 TURNHOUT

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

[1]A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf