Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/01/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Exémestane ...................................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient:

Chaque comprimé contient 0,4 mg de glucose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond biconvexe portant l'inscription "E9MT" gravée sur une face et "25" sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L'exémestane est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

L'exémestane est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Voie orale.

Adultes et sujets âgés

La dose recommandée d'exémestane est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par l'exémestane devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d'exémestane). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par l'exémestane devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Enfants et adolescents

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent.

4.3. Contre-indications  

L'exémestane est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'exémestane ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Ce médicament contient 0.4 mg de glucose par comprimé dont il faut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Les comprimés d'Exemestane contiennent du glucose et son utilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

L'exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par l'exémestane, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par l'exémestane, un traitement de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque. Les patientes traitées par l'exémestane devront être surveillées étroitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg de l'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) de l'exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (C_max) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex: phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité de l'exémestane.

L'exémestane doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante de l'exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

L'exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'exémestane n'est disponible.

Certains effets toxiques de l'exémestane ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.). Par conséquent, l'exémestane est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l'excrétion de l'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, l'exémestane ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables  

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, l'exémestane a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par l'exémestane après un traitement adjuvant initial par le tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Fréquents

Anorexie.

Affections psychiatriques:

Très fréquents

Insomnie.

Fréquents

Dépression.

Affections du système nerveux:

Très fréquents

Céphalées.

Fréquents

Sensations vertigineuses, syndrome du canal carpien.

Peu fréquents

Somnolence.

Affections vasculaires:

Très fréquents

Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales:

Très fréquents

Nausées.

Fréquents

Douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Très fréquents

Augmentation de la sudation.

Fréquents

Eruption cutanée transitoire, alopécie.

Affections des muscles squelettiques et des os:

Très fréquents

Douleurs articulaires et musculosquelettiques ^(*)

Fréquents

Ostéoporose, fractures.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents

Fatigue.

Fréquents

Douleurs, œdème périphérique.

Peu fréquents

Asthénie

^(*) Incluent: arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportées. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant l'exémestane, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

Affections hépatobiliaires

Une élévation des paramètres biologiques de la fonction hépatique, incluant les enzymes hépatiques, la biliriburine et les phosphatases alcalines, a été observée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Evénements indésirables et affections

Exémestane
(N=2249)

Tamoxifène
(N=2279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Fatigue

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Céphalées

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Augmentation de la sudation

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Affections gynécologiques

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Sensations vertigineuses

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nausées

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Ostéoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Hémorragie vaginale

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Autre cancer primitif

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vomissements

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Troubles de la vision

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Complications thromboemboliques

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarctus du myocarde

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par l'exémestane et par le tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, exémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement au tamoxifène (3.7 % vs 2.1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par l'exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois, l'exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9 % du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo. Une réduction de 5-6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par l'exémestane que dans le groupe par tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par l'exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché

Troubles hépatobiliaires: Hépatite, hépatite cholestatique.

Du fait que les réactions soient rapportées sur la base du volontariat à partir d'une population dont la taille n'est pas clairement définie, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'identifier le lien de causalité avec la prise du médicament de manière fiable.

4.9. Surdosage  

Des études cliniques ont été conduites avec l'exémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le Rat et le Chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m². Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

En cas de surdosage, les signes correspondent aux effets secondaires connus de l'exémestane (voir la rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmaco-thérapeutique: INHIBITEUR STEROIDIEN DE L'AROMATASE; AGENT ANTINEOPLASIQUE

Code ATC: L02BG06.

L'exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, exémestane per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l'exémestane (25 mg/jour) ou le tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l'exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par le tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que l'exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (hazard ratio = 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane par rapport au tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

L'exémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec l'exémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès), avec un hazard ratio de 0,85 (test du log-rang: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (hazard ratio pour la survie globale; 0,77, test du Chi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec l'exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux estrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Critère d'évaluation
Population

Evénements
exémestane/N (%)

Evénements
tamoxifène/N (%)

Rapport de risque
(IC de 95 %)

Valeur de p*

Survie sans maladie^a

Ensemble des
patientes

354/2352 (15,1 %)

453/2372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Patientes RE+

289/2023 (14,3 %)

370/2021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Cancer du sein controlatéral

Ensemble des patientes

20/2352 (0,9 %)

35/2372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Patientes RE+

18/2023 (0,9 %)

33/2021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Survie sans cancer du sein^b

Ensemble des patientes

289/2352 (12,3 %)

373/2372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Patientes RE+

232/2023 (11,5 %)

305/2021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Survie sans récidive à distance^c

Ensemble des patientes

248/2352 (10,5 %)

297/2372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Patientes RE+

194/2023 (9,6 %)

242/2021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Survie globale^d

Ensemble des patientes

222/2352 (9,4 %)

262/2372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Patientes RE+

178/2023 (8,8 %)

211/2021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Test du logrank; Patients RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes

^aLa survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause

^bLa survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein

^cLa survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein

^dLa survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le hazard ratio de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang: p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats d'une sous étude sur l'os montrent que les femmes traitées par l'exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par l'exémestane que chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats d'une sous-étude sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant l'exémestane et pas de variation notable chez les patientes traitées par le tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par l'exémestane.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après une administration orale des comprimés d'exémestane, l'exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Métabolisme et excrétion

L'exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spécifiques

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez des patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à l'exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Etudes de toxicité:

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le rat et le chien étaient généralement liés à l'activité pharmacologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse:

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronucleus de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction:

Chez le rat et le lapin, l'exémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité:

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par l'exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé: mannitol (E421), hypromellose, crospovidone, polysorbate 80, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage: carmellose sodique (E466), maltodextrine, glucose monohydraté, dioxyde de titane (E171), acide stéarique (E570), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Boîte de 30, 30 (30x1), 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 217 921-0 ou 34009 217 921 0 2 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 217 922-7 ou 34009 217 922 7 0 : 30 (30x1) comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées unitaires (PVC/ PVDC/ Aluminium).

· 581 064-3 ou 34009 581 064 3 9 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 581 066-6 ou 34009 581 066 6 8 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 18/01/2016

Dénomination du médicament

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

· Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. COMMENT PRENDRE EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER EXEMESTANE ZENTIVA 25 MG, COMPRIME PELLICULE ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Classe pharmacothérapeutique

ANTIHORMONES-INHIBITEURS ENZYMATIQUES

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé appartient au groupe des inhibiteurs de l'aromatase. Ces médicaments interagissent avec une substance appelée aromatase, qui est nécessaire à la production d'hormones sexuelles féminines, les estrogènes, en particulier chez les femmes ménopausées. La réduction du taux d'estrogène dans le corps est un moyen de traiter le cancer du sein hormono-dépendant.

Indications thérapeutiques

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade précoce, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement de 2-3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé est aussi utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez les femmes ménopausées après échec d'un autre traitement hormonal.

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé:

· si vous êtes ou avez été allergique (hypersensible) à l'exémestane ou à l'un des autres composants contenus dans EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé. Voir rubrique 6 pour la liste complète des autres composants,

· si vous n'êtes pas encore ménopausée (vous avez encore vos règles),

· si vous êtes enceinte, que vous êtes susceptibles de l'être, ou si vous allaitez.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé:

· Avant un traitement par EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé, votre médecin peut effectuer des prélèvements sanguins pour confirmer votre ménopause.

· Avant de prendre EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé, informez votre médecin si vous avez des problèmes aux reins ou au foie.

· Signalez à votre médecin si vous avez des antécédents ou toute maladie affectant la solidité de vos os. Votre médecin peut évaluer votre densité osseuse avant et pendant le traitement par EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé. En effet, les médicaments de cette classe diminuent le taux d'hormones féminines et cela peut conduire à une perte minérale de l'os, ce qui pourrait diminuer leur solidité.

· Ce médicament contient 0.4 mg de glucose par comprimé dont il faut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète. L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. Ce médicament peut être nocif pour les dents lorsqu'il est pris de manière prolongée.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être donné en même temps qu'un traitement hormonal substitutif (THS).

Lorsque vous prenez EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé, les médicaments suivants doivent être utilisés avec précaution. Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments tels que:

· la rifampicine (antibiotique),

· la carbamazepine ou la phenytoïne (médicaments anticonvulsifs utilisés dans le traitement de l'épilepsie),

· des préparations à base de plantes [le millepertuis (Hypericum Perforatum)] utilisées comme antidépresseurs ou des préparations qui en contiennent.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé doit être pris après un repas.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Si vous êtes enceinte ou pensez l'être, parlez-en à votre médecin.

Discutez avec votre médecin d'une contraception si vous êtes susceptible d'être enceinte.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous vous sentez faible, somnolente ou prise de vertige pendant votre traitement avec EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé, vous ne devez pas essayer de conduire ou d'utiliser de machines.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé:

Contactez votre médecin avant de prendre ce médicament si on vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à certains glucides.

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

Adultes et personnes âgées:

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé doit être pris oralement après un repas et approximativement à la même heure, chaque jour. Votre médecin vous indiquera comment prendre EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé et pour combien de temps. La dose recommandée est un comprimé de 25 mg par jour.

N'arrêtez pas votre traitement, même si vous vous sentez bien, à moins que votre médecin vous le dise.

Si vous avez besoin d'aller à l'hôpital pendant votre traitement, indiquez à l'équipe médicale les médicaments que vous prenez.

Enfants et adolescents de moins 18 ans

EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus de EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris trop de comprimés par accident, contactez tout de suite votre médecin ou aller directement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Montrez leur l'emballage des comprimés de EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé:

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez à moins qu'il soit temps de prendre le comprimé suivant. Si vous êtes proches de la prochaine prise, prenez-le comme d'habitude.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé:

N'arrêtez pas de prendre vos comprimés, même si vous vous sentez bien, sauf si le médecin vous demandez d'arrêter le traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

En général, EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé est bien toléré et les effets secondaires suivants observés chez les patients traités par EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé sont principalement légers ou modérés. La plupart des effets secondaires sont associés à une insuffisance en estrogène (par exemple bouffées de chaleur):

Effets indésirables très fréquents (touchant plus d'une personne sur 10):

· difficulté à dormir,

· maux de tête,

· bouffées de chaleur,

· sensation de malaise,

· transpiration excessive,

· douleurs articulaires et musculaires (comprenant arthrose, maux de dos, arthrite et raideur articulaire),

· fatigue.

Effets indésirables fréquents (touchant entre 1 à 10 personnes sur 100):

· perte de l'appétit,

· dépression,

· vertiges,

· syndrome du canal carpien (qui comporte des sensations de piqûre d'aiguille, un engourdissement et une douleur touchant toute la main sauf le petit doigt),

· douleur à l'estomac, vomissements (nausées), constipation, digestion difficile, diarrhée,

· éruptions cutanées, perte des cheveux,

· diminution de la densité osseuse (ostéoporose), pouvant entraîner dans certains cas des fractures,

· douleurs et enflure des pieds et des mains.

Effets indésirables peu fréquents, (touchant entre 1 à 10 personnes sur 1000):

· somnolence,

· faiblesse musculaire.

Une inflammation du foie (hépatite) peut survenir. Ses symptômes comprennent une sensation de malaise général, nausée, ictère (coloration jaune de la peau et des yeux), démangeaisons, douleur abdominale du côté droit et perte d'appétit. Contactez votre médecin rapidement si vous pensez avoir l'un de ces symptômes.

Lors des analyses biologiques, il est à noter que certains paramètres biologiques liés à la fonction hépatique (foie) peuvent être modifiés. Une modification du taux de certaines cellules du sang (lymphocytes) et des plaquettes peut être identifiée, particulièrement chez les patients avec une lymphopénie pré-existante (qui ont un taux réduit de lymphocytes).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte et les plaquettes thermoformées après (EXP). La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé ?

La substance active est: l'exémestane.

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'exémestane.

Les autres composants sont: mannitol (E421), hypromellose, crospovidone, polysorbate 80, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Les composants du pelliculage sont: carmellose sodique (E466), maltodextrine, glucose monohydraté, dioxyde de titane (E171), acide stéarique (E570), oxyde de fer jaune (E172).

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que EXEMESTANE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur ?

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, jaune, rond, biconvexe portant l'inscription "E9MT" gravée sur une face et "25" sur l'autre face.

Boîte de 30, 30 (30x1), 90 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant

SYNTHON HISPANIA, S.L.

CASTELLO 1, POLIGONO LAS SALINAS,

08830 SANT BOI DE LLOBREGAT

ESPAGNE

ou

SYNTHON BV

MICROWEG 22

6545 CM NIJMEGEN

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Ansm (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.