Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 19/01/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Exémestane........................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l’inscription « E » en relief sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

EXEMESTANE RANBAXY est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE RANBAXY est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après échec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et personnes âgés

La dose recommandée d‘EXEMESTANE RANBAXY est de 1 comprimé à 25 mg à prendre une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par EXEMESTANE RANBAXY devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d’exémestane). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par EXEMESTANE RANBAXY devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation n'est pas recommandée chez l'enfant et l’adolescent.

4.3. Contre-indications  

EXEMESTANE RANBAXY est contre-indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· chez la femme en pré-ménopause,

· chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

EXEMESTANE RANBAXY ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

EXEMESTANE RANBAXY doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

L’exémestane est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures ont été observées après son administration (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par EXEMESTANE RANBAXY, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. La densité minérale osseuse des patientes à un stade avancé de la maladie devra être évaluée au cas par cas. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement agissant sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par EXEMESTANE RANBAXY, les patientes traitées par EXEMESTANE RANBAXY devront être surveillées étroitement et un traitement de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque.

Une évaluation de routine des taux de 25-hydroxy-vitamine D avant le début du traitement par inhibiteurs de l’aromatase devra être envisagée, étant donné la forte prévalence de déficience sévère chez la femme atteinte d’un cancer du sein à un stade précoce. Les femmes en carence de vitamine D devront recevoir une supplémentation en vitamine D.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) de l’exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (C_max) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité de l’exémestane.

EXEMESTANE RANBAXY doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante d‘exémestane avec d'autres médicaments anticancéreux.

EXEMESTANE RANBAXY ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’exémestane n'est disponible.

Certains effets toxiques de l’exémestane ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3). Par conséquent, EXEMESTANE RANBAXY est contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l'excrétion d’exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, EXEMESTANE RANBAXY ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Femmes en péri-ménopause ou en âge de procréer

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraception adaptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant les patientes en péri-ménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'à ce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables  

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de 25 mg par jour, l’exémestane a généralement été bien toléré, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par l’exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de 2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit :

Très fréquent (>10%),

Fréquents (>1%, ≤10%),

Peu fréquents (>0,1%, ≤1%),

Rares (> 0,01%, ≤ 0,1%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents :

Leucopénie (**)

Fréquents :

Thrombocytopénie (**)

Fréquence indéterminée :

Diminution du nombre de lymphocytes (**)

Affections du système immunitaire

Peu fréquents :

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents :

Anorexie.

Affections psychiatriques

Très fréquents :

Insomnie, dépression

Affections du système nerveux

Très fréquents :

Céphalées, sensations vertigineuses,

Fréquents :

Syndrome du canal carpien, paresthésie

Rares :

Somnolence.

Affections vasculaires

Très fréquents :

Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents :

Douleurs abdominales, nausées.

Fréquents :

Vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents : Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la

bilirubinémie, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine.

Rares : Hépatite(†), hépatite choléstatique(†)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents :

Augmentation de la sudation.

Fréquents :

Rares :

Eruption cutanée transitoire, alopécie, urticaire, prurit.

Exanthème pustuleux aigu généralisé(†).

Affections des muscles squelettiques et des os

Très fréquents :

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques(*).

Fréquents :

Ostéoporose, fractures.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents :

Douleurs, fatigue.

Fréquents :

Œdème périphérique, asthénie.

(*) Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des extrémités, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires

(**) Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rarement rapportés. Une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant de l’exémestane a été observée, en particulier chez celles présentant déjà une lymphopénie ; cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation correspondante des infections virales n'a été observée. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce, ces effets n’ont pas été observés.

(†) Fréquence calculée d’après une règle de 3.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Evénements indésirables et affections

Exémestane

Tamoxifène

(n = 2 249)

(n = 2 279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8 %)

457 (20,1 %)

Fatigue

367 (16,3 %)

344 (15,1 %)

Céphalées

305 (13,6 %)

255 (11,2 %)

Insomnie

290 (12,9 %)

204 (9,0 %)

Augmentation de la sudation

270 (12,0 %)

242 (10,6 %)

Affections gynécologiques

235 (10,5 %)

340 (14,9 %)

Sensations vertigineuses

224 (10,0 %)

200 (8,8 %)

Nausées

200 (8,9 %)

208 (9,1 %)

Ostéoporose

116 (5,2 %)

66 (2,9 %)

Hémorragie vaginale

90 (4,0 %)

121 (5,3 %)

Autre cancer primitif

84 (3,6 %)

125 (5,3 %)

Vomissements

50 (2,2 %)

54 (2,4 %)

Troubles de la vision

45 (2,0 %)

53 (2,3 %)

Complications thromboemboliques

16 (0,7 %)

42 (1,8 %)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6 %)

12 (0,5 %)

Infarctus du myocarde

13 (0,6 %)

4 (0,2 %)

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les groupes de traitement par l’exémestane et par le tamoxifène est respectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertension artérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, l’exémestane est associé à une incidence plus élevée d'hypercholestérolémie comparativement à tamoxifène (3,7% vs 2,1%).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmes ménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées par exémestane(N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois, l’exémestane est associé en moyenne à une réduction de 7-9% du HDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1% pour le placebo. Une réduction de 5-6% de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans le groupe exémestane versus 0-2% pour le groupe placebo. L'effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dans les 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairement déterminée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevée dans le groupe traité par exémestane que dans le groupe par tamoxifène (0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitées par l’exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient de façon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient des antécédents d'ulcère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Des études cliniques ont été conduites avec l’exémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d‘exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à 2 000 et 4 000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m². Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur stéroïdien de l’aromatase ; agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

Mécanisme d’action

L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, l’exémestane per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L’exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses : cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4 724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par exémestane (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que l’exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (hazard ratio = 0,76 ; p = 0,00015). L'effet bénéfique d’exémestane par rapport à tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio : 0,57 ; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) par rapport à tamoxifène (262 décès), avec un hazard ratio de 0,85 (test du log-rang : p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de 15 % en faveur de l’exémestane. Une réduction statistiquement significative du risque de décès de 23 % (hazard ratio pour la survie globale ; 0,77, test du Chi2 de Wald : p = 0,0069) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS et administration de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux estrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Principaux résultats d’efficacité à 52 mois chez l’ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes

Critère d'évaluation

Exémestane

Tamoxifène

Hazard ratio

valeur de

Population

Evénements/N

Evénements/N

(95% IC)

p*

(%)

(%)

Survie sans maladie ^a

Ensemble des patientes

354 /2 352 (15,1 %)

453 /2 372 (19,1 %)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

Patientes RE+

289 /2 023 (14,3 %)

370 /2 021 (18,3 %)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Cancer du sein controlatéral

Ensemble des patientes

20 /2 352 (0,9 %)

35 /2 372 (1,5 %)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

Patientes RE+

18 /2 023 (0,9 %)

33 /2 021 (1,6 %)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Survie sans cancer du sein ^b

Ensemble des patientes

289 /2 352 (12,3 %)

373 /2 372 (15,7 %)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

Patientes RE+

232 /2 023 (11,5 %)

305 /2 021 (15,1 %)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Survie sans récidive à distance ^c

Ensemble des patientes

248 / 2352 (10,5 %)

297 /2 372 (12,5 %)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

Patientes RE+

194 /2 023 (9,6 %)

242 /2 021 (12,0 %)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Survie globale ^d

Ensemble des patientes

222 / 2352 (9,4 %)

262 /2 372 (11,0 %)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

Patientes RE+

178 /2 023 (8,8 %)

211 /2 021 (10,4 %)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

* Test du log-rank : patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes ;

^a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause ;

^b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès due au cancer du sein ;

^c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein ;

^d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang : p = 0,04250), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude IES sur l'os montrent que les femmes traitées par exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 mois de traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par exémestane que chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p = 0,038).

Les résultats de la sous-étude IES sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant exémestane et pas de variation notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par exémestane.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitement séquentiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante par tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement par tamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étude observée, L’exémestane a permis une réduction significative du risque de récidive de cancer du sein de 16% comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,84 ; p = 0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport à tamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaire ou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différence n’est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer une tendance en faveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de 9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par une chimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également une hormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance non statistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative la survie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,82 ; p = 0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85 ; p = 0,02425).

L’exémestane a réduit également le risque de cancer du sein controlatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatif sur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)] : 0,74 ; p = 0,12983).

Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’amélioration de la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), par rapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test du log-rank : p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décès de 11 % en faveur d’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réduction statistiquement significative du risque de décès de 18% (Risque Relatif pour la survie globale : 0,82 ; test du Chi² de Wald : p = 0,0082) a été observée avec exémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière de l’étude.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, le risque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank : p = 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement par exémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à 3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% de modification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois par rapport à la valeur de base : exémestane : -3,37 [colonne vertébrale], -2,96 [hanche totale] et tamoxifène : -1,29 [colonne vertébrale], -2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de la période de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMO par rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes de traitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMO légèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de la DMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement : exémestane : -2,17 [colonne vertébrale], -3,06 [hanche totale] et tamoxifène : -3,44 [colonne vertébrale], -4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement et pendant le suivi a été significativement plus important dans le groupe exémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %] ; p = 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre de fractures considérées comme ostéoporotiques.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après une administration orale des comprimés d’exémestane, l’exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû à un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de l’exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. L’exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

L’exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Élimination

L’exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l’exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines représente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d’exémestane radiomarqué au ¹⁴C ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Âge

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à l’exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (Cl_cr < 30 ml/min), l'exposition systémique à l’exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance de l’exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l'exposition à l’exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Etudes de toxicité

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration réitérée chez le rat et le chien étaient généralement liés à l'activité pharmacologique de l’exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme si bien que leur apparition en clinique est peu probable.

Mutagenèse

L’exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronucleus de souris. Bien que l’exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la Souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patients par l’exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre

Crospovidone

Hypromellose (E464)

Mannitol

Carboxyméthylamidon sodique (Type A)

Stéarate de magnésium

Polysorbate 80

Pelliculage :

Opadry blanc OYS 9622 composé de :

Hypromellose

Propylène glycol

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boite de 15, 20, 30, 90, 100 ou 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 216 545 5 4 : 15 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 216 546 1 5 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 216 547 8 3 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 580 629 7 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 580 630 5 3 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 580 631 1 4 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 19/01/2017

Dénomination du médicament

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé

Exémestane

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur stéroïdien de l’aromatase ; agent antinéoplasique - code ATC : L02BG06

EXEMESTANE RANBAXY contient de l’exémestane, qui appartient au groupe des inhibiteurs de l'aromatase. Ces médicaments interagissent avec une substance appelée aromatase, qui est nécessaire à la production d'hormones sexuelles féminines, les estrogènes, en particulier chez les femmes ménopausées. La réduction du taux d'estrogène dans le corps est un moyen de traiter le cancer du sein hormono-dépendant.

EXEMESTANE RANBAXY est utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade précoce, chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement de 2-3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE RANBAXY est aussi utilisé pour traiter le cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez les femmes ménopausées après échec d'un autre traitement hormonal.

Ne prenez jamais EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à l’exémestane ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous n’êtes pas encore ménopausée (vous avez encore vos règles).

· si vous êtes enceinte, que vous êtes susceptible de l’être, ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé.

· Avant un traitement par EXEMESTANE RANBAXY, votre médecin peut effectuer des prélèvements sanguins pour confirmer votre ménopause.

· Une analyse de routine de votre taux de vitamine D sera réalisée avant le traitement, car votre taux peut être très bas en cas de cancer du sein au stade précoce. Si votre taux se trouve en dessous de la normale, vous recevrez une supplémentation en vitamine D.

· Avant de prendre EXEMESTANE RANBAXY, informez votre médecin si vous avez des problèmes aux reins ou au foie.

· Signalez à votre médecin si vous avez des antécédents ou toute maladie affectant la solidité de vos os. Votre médecin peut évaluer votre densité osseuse avant et pendant le traitement par EXEMESTANE RANBAXY. En effet, les médicaments de cette classe diminuent le taux d'hormones féminines et cela peut conduire à une perte minérale de l'os, ce qui pourrait diminuer leur solidité.

Enfants et adolescents

Ce médicament n’est pas indiqué chez les enfants ou les adolescents.

Autres médicaments et EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

EXEMESTANE RANBAXY ne doit pas être donné en même temps qu'un traitement hormonal substitutif (THS).

Lorsque vous prenez EXEMESTANE RANBAXY, les médicaments suivants doivent être utilisés avec précaution. Dites à votre médecin si vous prenez des médicaments tels que :

· la rifampicine (antibiotique) ;

· la carbamazépine ou la phénytoïne (médicaments anticonvulsifs utilisés dans le traitement de l'épilepsie) ;

· des préparations à base de plantes [le millepertuis (Hypericum perforatum)] utilisées comme antidépresseurs ou des préparations qui en contiennent.

EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

EXEMESTANE RANBAXY devrait être pris après un repas à peu près au même moment chaque jour.

Voir aussi les informations dans la rubrique 3 « Comment prendre EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé ? ».

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas EXEMESTANE RANBAXY si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Discutez avec votre médecin d'une contraception si vous êtes susceptible d'être enceinte.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous vous sentez faible, somnolente ou prise de vertige pendant votre traitement avec EXEMESTANE RANBAXY, vous ne devez pas essayer de conduire ou d'utiliser de machines.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée est de un comprimé de 25 mg par jour.

EXEMESTANE RANBAXY doit être pris oralement après un repas et approximativement à la même heure, chaque jour. Votre médecin vous indiquera comment prendre EXEMESTANE RANBAXY et pour combien de temps.

Si vous avez besoin d'aller à l'hôpital pendant votre traitement, indiquez à l'équipe médicale les médicaments que vous prenez.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

EXEMESTANE RANBAXY n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Si vous avez pris plus de EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien ou allez directement au service des urgences de l’hôpital le plus proche si vous avez trop pris de comprimés par accident.

Montrez-leur l'emballage des comprimés d’EXEMESTANE RANBAXY.

Si vous oubliez de prendre EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre votre comprimé, prenez-le aussitôt que vous vous en apercevez à moins qu'il soit temps de prendre le comprimé suivant. Si vous êtes proche de la prochaine prise, prenez-le comme d'habitude.

Si vous arrêtez de prendre EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé :

N’arrêtez pas de prendre vos comprimés, même si vous vous sentez bien, sauf si votre médecin vous a demandé d’arrêter le traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

En général, l’exémestane est bien toléré et les effets secondaires suivants observés chez les patients traités par l’exémestane sont principalement légers ou modérés. La plupart des effets secondaires sont associés à une insuffisance en estrogène (par exemple bouffées de chaleur).

Une hypersensibilité, une inflammation du foie (hépatite) et une inflammation des canaux biliaires provoquant un jaunissement de la peau (hépatite choléstatique) peuvent survenir. Ces symptômes comprennent généralement une sensation de malaise général, nausée, ictère (coloration jaune de la peau et des yeux), démangeaisons, douleurs abdominales du côté droit et perte d’appétit. Contactez votre médecin rapidement pour avoir un avis médical si vous pensez avoir l’un de ces symptômes.

Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'une personne sur 10) :

· dépression,

· difficulté à dormir,

· maux de tête,

· bouffées de chaleur,

· sensations vertigineuses,

· sensation de malaise,

· transpiration excessive,

· douleurs articulaires et musculaires (comprenant arthrose, maux de dos, arthrite et raideur articulaire),

· fatigue,

· diminution du nombre de globules blancs,

· douleur abdominale,

· élévation du taux d’enzymes hépatiques,

· élévation du taux des enzymes sanguines dû à une atteinte du foie,

· douleur.

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 à 10 personnes) :

· perte de l'appétit,

· syndrome du canal carpien (qui comporte des sensations de piqûre d'aiguille, un engourdissement et une douleur touchant toute la main sauf le petit doigt) ou picotements de la peau

· douleur à l'estomac, vomissements (nausées), constipation, digestion difficile, diarrhée,

· perte des cheveux,

· éruptions cutanées, démangeaisons,

· diminution de la densité osseuse (ostéoporose), pouvant entraîner dans certains cas des fractures,

· douleurs et des pieds et des mains gonflés,

· diminution du nombre de plaquettes dans le sang,

· faiblesse musculaire.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 à 100) :

· hypersensibilité.

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· apparition de petites vésicules sur une zone de la peau en cas de rash,

· somnolence,

· inflammation du foie,

· inflammation des canaux biliaires du foie qui entraîne un jaunissement de la peau.

Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· faible taux de certains globules blancs dans le sang.

· Une modification du taux de certaines cellules du sang (lymphocytes) et des plaquettes, particulièrement chez les patients avec une lymphopénie pré-existante (qui ont un taux réduit de lymphocytes) peut également survenir.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur boîte et les plaquettes après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Exémestane..................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, mannitol, carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium, polysorbate 80.

Pelliculage : Opadry blanc OY-S-9622 : hypromellose, propylène glycol, dioxyde de titane (E171).

Qu’est-ce que EXEMESTANE RANBAXY 25 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, portant l’inscription « E » en relief sur une face.

Boîte de 15, 20, 30, 90, 100 ou 120 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

RANBAXY PHARMACIE GENERIQUES

11-15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Fabricant  

TERAPIA SA

STR FABRICII Nr 124

400 632 CLUJ NAPOCA

ROUMANIE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

HOOFDDORP 2132 JH

PAYS-BAS

GENEPHARM S.A.

18^th Km. MARATHONOS AVE, 153 51,

PALLINI ATTIKI,

GRECE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).