Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 15/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EPITOMAX 15 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Topiramate............................................................................................................................. 15 mg

Pour une gélule.

Excipient(s) à effet notoire : contient des microgranules neutres contenant entre 62,5 et 91,5 % (soit entre 28,1 et 41,2 mg) de saccharose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Microgranules de couleur blanche à blanc-cassé dans des gélules de taille 2 à corps blanc opaque marqué « 15 mg » et tête transparente marqué « TOP ».

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

En monothérapie chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de 6 ans dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées.

En association aux autres antiépileptiques chez l’enfant à partir de 2 ans, l’adolescent et l’adulte dans l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut.

Le topiramate est indiqué chez l’adulte dans le traitement prophylactique de la migraine après une évaluation minutieuse des alternatives thérapeutiques possibles. Le topiramate n’est pas indiqué dans le traitement de la crise.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Il est recommandé de débuter le traitement à faible dose puis d’augmenter les doses jusqu’à la posologie efficace. La posologie et l’augmentation de la posologie doivent être guidées par la réponse clinique.

Une surveillance des concentrations plasmatiques pour optimiser le traitement par EPITOMAX n’est pas nécessaire. Dans de rares cas, l’ajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de la posologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale. L’ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine à un traitement en association avec EPITOMAX peut nécessiter l’adaptation posologique d’EPITOMAX.

Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou d’épilepsie, les médicaments antiépileptiques (MAE) dont le topiramate doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de crise convulsive ou d’augmentation de la fréquence des crises. Au cours des essais cliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliers hebdomadaires de 50-100 mg chez l’adulte présentant une épilepsie et de 25-50 mg chez l’adulte recevant du topiramate à des doses allant jusqu’à 100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours des essais cliniques chez l’enfant, le topiramate a été progressivement arrêté sur une période de 2 à 8 semaines.

Epilepsie - Traitement en monothérapie

Généralités

Lors de l’arrêt des MAE concomitants en vue d’une monothérapie par topiramate, l’effet de cet arrêt sur le contrôle des crises doit être pris en compte. A l’exception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêt brusque des MAE associés, une diminution progressive des MAE associés au rythme d’environ un tiers de la dose toutes les deux semaines est recommandée.

Lors de l’arrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution de la posologie d’EPITOMAX (topiramate) peut s’avérer nécessaire si elle est cliniquement justifiée.

Adultes

La dose et l’adaptation posologique doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement doit débuter par 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie doit être ensuite augmentée de 25 ou 50 mg/jour par paliers d’1 ou 2 semaines, administrés en 2 prises. Lorsque le patient ne tolère pas l’augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l’adulte est de 100 mg/jour à 200 mg/jour en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg/jour en 2 prises. Certains patients présentant des formes réfractaires d’épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg/jour de topiramate en monothérapie. Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris, en l’absence d’insuffisance rénale sous-jacente.

Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans)

La dose et l’adaptation posologique chez l’enfant doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement des enfants de plus de 6 ans doit débuter par 0,5 à 1 mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés en deux prises, par paliers d’1 à 2 semaines. Si l’enfant ne tolère pas l’augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés.

La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l’enfant de plus de 6 ans est de 100 mg/jour en fonction de la réponse clinique (correspondant à environ 2,0 mg/kg/jour chez l’enfant de 6 à 16 ans).

Traitement de l’épilepsie en association à d’autres antiépileptiques (épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises tonico-cloniques généralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut)

Adultes

Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir pendant 1 semaine. L’utilisation de doses initiales plus faibles a été rapportée, mais n’a pas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliers d’une ou deux semaines, la posologie sera augmentée par paliers de 25-50 mg/jour et administrée en 2 prises. La posologie efficace peut être atteinte chez certains patients en une prise par jour.

Dans les essais cliniques en association avec d’autres antiépileptiques, la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace. La posologie journalière usuelle est de 200-400 mg/jour en deux prises.

Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés inclus, en l’absence d’insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus)

La posologie journalière totale recommandée d’EPITOMAX (topiramate) en association avec d’autres antiépileptiques est d’environ 5 à 9 mg/kg/jour en deux prises. Le traitement doit débuter à 25 mg (ou moins, dans l’intervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la première semaine. La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de 1 à 2 semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises), pour atteindre la posologie cliniquement optimale.

Des posologies journalières allant jusqu’à 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées.

Migraine

Adultes

La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrés en deux prises. L’adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d’1 semaine. Si le patient ne tolère pas l’augmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés.

Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusqu’à 200 mg/jour. Cette dose peut être utilisée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée du fait d’une augmentation de l’incidence des effets secondaires.

Population pédiatrique

EPITOMAX (topiramate) n’est pas recommandé pour le traitement ou la prévention de la migraine chez l’enfant en absence de données de sécurité d’emploi et d’efficacité suffisantes.

Recommandations posologiques générales chez les populations particulières de patients recevant EPITOMAX

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (Cl_Cr ≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec prudence puisque les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Les patients présentant une insuffisance rénale connue peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre l’état d’équilibre après chaque dose. La moitié de la dose normale d’initiation et d’entretien est recommandée (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le topiramate étant éliminé du plasma par hémodialyse, une dose supplémentaire d’EPITOMAX équivalente à environ la moitié de la dose quotidienne doit être administrée les jours d’hémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en doses fractionnées, au début et à la fin de la séance d’hémodialyse. La dose supplémentaire peut être différente en fonction des caractéristiques du matériel d’hémodialyse utilisé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères, le topiramate doit être administré avec prudence puisque la clairance du topiramate est diminuée.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

Mode d’administration

EPITOMAX est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de gélules, pour administration orale. Il est recommandé de ne pas couper les comprimés pelliculés. La forme gélule est disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés, par exemple les enfants et les sujets âgés.

Les gélules d’EPITOMAX peuvent être avalées entières ou peuvent être administrées après ouverture précautionneuse de la gélule et répartition de la totalité du contenu sur une petite quantité (cuillère à café) de nourriture semi-solide. Le mélange médicament/nourriture doit être immédiatement avalé et ne doit pas être mâché. Il ne doit pas être conservé pour un usage ultérieur.

EPITOMAX peut être administré sans tenir compte des repas.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traitement prophylactique de la migraine chez la femme enceinte ou chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de méthode contraceptive hautement efficace.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans les situations où un arrêt rapide du topiramate est médicalement nécessaire, un suivi approprié est recommandé (voir rubrique 4.2).

Comme avec les autres MAE, une augmentation de la fréquence des crises ou l’apparition de nouveaux types de crises peuvent survenir chez certains patients avec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être dus à un surdosage, à une diminution des concentrations plasmatiques des MAE associés, à la progression de la maladie ou à un effet paradoxal.

Une hydratation adéquate au cours du traitement par topiramate est très importante. L’hydratation peut diminuer le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation adéquate avant et pendant des activités telles que l’exercice physique ou l’exposition à des températures élevées peut diminuer le risque d’effets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique 4.8).

Femme en âge de procréer

Le topiramate peut être nocif pour le fœtus et retarder la croissance intra-utérine (petit poids pour l’âge gestationnel et faible poids de naissance) quand il est administré chez la femme enceinte. Les données issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d’Amérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que la prévalence de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure (4,3%) à celle du groupe de référence ne prenant pas de MAE (1,4%). De plus, les données issues d’autres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a une augmentation du risque d’effets tératogènes lors de l’utilisation des MAE en association.

Avant d’initier le traitement avec topiramate chez une femme en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé et une méthode de contraception hautement efficace doit être conseillée (voir rubrique 4.5). La patiente doit être pleinement informée des risques liés à l’utilisation du topiramate au cours de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Oligohidrose

Une oligohidrose (diminution de la transpiration) a été rapportée avec l'utilisation du topiramate. Une diminution de la transpiration et une hyperthermie (élévation de la température corporelle) peuvent apparaître particulièrement chez les jeunes enfants exposés à une température ambiante élevée.

Troubles de l’humeur/dépression

Une augmentation de l’incidence des troubles de l’humeur et de la dépression a été observée au cours du traitement par topiramate.

Suicide/idées suicidaires

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des essais randomisés contrôlés versus placebo réalisés avec des MAE a montré une légère augmentation du risque d’idées et des comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec le topiramate.

Lors des essais cliniques en double-aveugle, la fréquence des évènements indésirables liés au suicide (idées suicidaires, tentative de suicide et suicide) a été de 0,5 % chez les patients traités par topiramate (46 sur 8 652 patients traités) et l’incidence a été presque 3 fois plus importante que celle relevée chez les patients traités par le placebo (0,2 % ; 8 sur 4 045 patients traités).

Les patients doivent donc faire l’objet d’un suivi pour rechercher les signes d’idées et de comportement suicidaires et un traitement adéquat doit être envisagé. Les patients (et le personnel soignant) doivent être informés de la nécessité de demander une aide médicale en cas d’apparition d’idées ou de comportement suicidaires.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères (Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et Nécrolyse Epidermique Toxique (NET)) ont été rapportées chez des patients recevant le topiramate (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patients soient informés des signes de réactions cutanées sévères. Si un SSJ ou une NET sont suspectés, l’utilisation d’EPITOMAX doit être arrêtée.

Néphrolithiase

Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou du flanc.

Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent des antécédents de formation de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie (voir ci-dessous – Acidose métabolique et séquelles). Aucun de ces facteurs de risque ne peut faire prédire avec certitude la formation de calculs rénaux pendant le traitement par topiramate. De plus, les patients prenant d’autres traitements associés à la survenue de néphrolithiase peuvent avoir un risque accru.

Diminution de la fonction rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (Cl_Cr ≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec prudence car les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Pour les recommandations spécifiques de posologies chez les patients ayant une fonction rénale diminuée, voir la rubrique 4.2.

Diminution de la fonction hépatique

Chez les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit être administré avec prudence car la clairance du topiramate peut être diminuée.

Myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l’angle

Un syndrome incluant une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients traités par le topiramate. Les symptômes incluent la survenue brutale d’une diminution de l’acuité visuelle et/ou d’une douleur oculaire. L’examen ophtalmologique peut mettre en évidence une myopie, un rétrécissement de la chambre antérieure, une hyperémie (rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire. Une mydriase peut être ou non présente. Ce syndrome peut être associé à une effusion supraciliaire entraînant un déplacement antérieur du cristallin et de l’iris, avec glaucome secondaire à angle fermé. Les symptômes surviennent généralement au cours du premier mois suivant l’instauration du traitement par le topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angle étroit, rare avant 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate a été rapporté chez des patients pédiatriques ainsi que chez des adultes. Le traitement inclut l’arrêt du topiramate, dans les meilleurs délais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire. Ces mesures résultent généralement en une diminution de la pression intraoculaire.

Une pression intraoculaire élevée non traitée, quelle qu’en soit l’étiologie, peut entraîner des séquelles graves incluant une perte permanente de la vision.

La décision d’un traitement par topiramate chez les patients présentant des antécédents de troubles oculaires doit être évaluée.

Altérations du champ visuel

Des altérations du champ visuel ont été rapportées chez des patients traités par topiramate indépendamment d’une pression intraoculaire élevée. Dans les essais cliniques, la plupart de ces événements ont été réversibles après l'arrêt du topiramate. Si des altérations du champ visuel apparaissent pendant le traitement par topiramate et quel que soit le délai d’apparition, un arrêt du médicament devra être envisagé.

Acidose métabolique et séquelles

Une acidose métabolique, hyperchlorémique, sans trou anionique (c’est-à-dire diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites de la normale en absence d’alcalose respiratoire) est associée au traitement par topiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à l’effet inhibiteur du topiramate sur l’anhydrase carbonique rénale. Généralement, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu’elle puisse survenir à tout moment au cours du traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (diminution moyenne de 4 mmol/L aux doses de 100 mg/jour ou plus chez l’adulte et d’environ 6 mg/kg/jour chez l’enfant). Dans de rares cas, les patients ont présenté des diminutions jusqu’à des valeurs inférieures à 10 mmol/L. Les comorbidités ou les traitements qui prédisposent à l’acidose (par exemple maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène ou certains médicaments) peuvent accentuer la diminution des bicarbonates due au topiramate.

Une acidose métabolique chronique non traitée augmente le risque de néphrolithiase et de néphrocalcinose, et peut potentiellement entraîner une ostéopénie (voir ci-dessus – Néphrolithiase).

Chez l’enfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer la croissance. L’effet du topiramate sur la croissance et l’ossification n’a pas été étudié de façon systématique chez l’adulte. Pour les patients pédiatriques de 6 à 15 ans, une étude en ouvert d’un an a été menée (voir rubrique 5.1).

En tenant compte des antécédents médicaux, une évaluation adéquate des taux de bicarbonates sériques est recommandée au cours du traitement par le topiramate. Si des signes ou des symptômes sont présents (par exemple, respiration profonde de Kussmaul, dyspnée, anorexie, nausées, vomissements, fatigue excessive, tachycardie ou arythmie), indicatifs de l’acidose métabolique, la mesure du taux de bicarbonate sérique est recommandée. Si une acidose métabolique se développe et persiste, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé (avec diminution progressive des doses).

Le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie ou utilisant un traitement constituant un facteur de risque d’apparition d’acidose métabolique.

Trouble de la fonction cognitive

Dans l’épilepsie, les troubles cognitifs sont multifactoriels et peuvent être dus à une étiologie sous-jacente, à la maladie épileptique elle-même ou au traitement antiépileptique. Il a été rapporté dans la littérature des cas de troubles de la fonction cognitive chez l’adulte traité par topiramate, nécessitant une réduction du dosage ou l’arrêt du traitement. Cependant, les études chez les enfants traités par le topiramate sont insuffisantes en regard des troubles cognitifs, et ils nécessitent encore d’être élucidés.

Hyperammoniémie et encéphalopathie

Une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie a été rapportée au cours du traitement par topiramate (voir rubrique 4.8). Le risque d’hyperammoniémie avec le topiramate semble lié à la dose. Une hyperammoniémie a été plus fréquemment rapportée en cas d’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque (voir rubrique 4.5).

Chez les patients qui développent une léthargie inexpliquée ou des changements de leur état mental associés à une monothérapie ou une thérapie adjuvante de topiramate, il est recommandé d’envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et de mesurer les niveaux d’ammoniaque.

Complément alimentaire

Certains patients peuvent perdre du poids lorsqu’ils sont traités par topiramate. Il est recommandé de surveiller la perte de poids des patients traités par topiramate.

Un complément alimentaire ou une augmentation de l’apport alimentaire doit être envisagé chez le patient présentant une perte de poids au cours du traitement par le topiramate.

Intolérance au saccharose

EPITOMAX contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets d’EPITOMAX sur d’autres médicaments antiépileptiques

L’adjonction d’EPITOMAX à d’autres MAE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) n’a pas d’effet sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, sauf chez certains patients, chez qui l’adjonction d’EPITOMAX à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est probablement dû à l’inhibition d’un isoforme enzymatique polymorphe spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.

Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des patients épileptiques montre que l’adjonction de topiramate à la lamotrigine n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la lamotrigine pour des doses de topiramate comprises entre 100 et 400 mg/jour. De plus, il n’a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l’arrêt de la lamotrigine (dose moyenne 327 mg/jour).

Le topiramate inhibe l’enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d’autres substances métabolisées par cette enzyme (par exemple diazépam, imipramine, moclobémide, proguanil, oméprazole).

Effets d’autres médicaments antiépileptiques sur EPITOMAX

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques d’EPITOMAX. L’adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par EPITOMAX peut nécessiter une adaptation des doses de ce dernier. La réponse clinique doit guider l’adaptation posologique. L’adjonction ou le retrait de l’acide valproïque n’entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques d’EPITOMAX et, par conséquent, ne requiert pas d’adaptation posologique de la dose de topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous :

MAE coadministrés

Concentration des MAE

Concentration d’EPITOMAX

Phénytoïne

↔^**

↓

Carbamazépine (CBZ)

↔

↓

Acide valproïque

↔

↔

Lamotrigine

↔

↔

Phénobarbital

↔

NE

Primidone

↔

NE

↔ = Pas d’effet sur la concentration plasmatique (modification ≤ 15 %)

** = Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels

↓ = Diminution des concentrations plasmatiques

NE = Non étudié

MAE = Médicament antiépileptique

Autres interactions médicamenteuses

· Digoxine

Dans une étude clinique à dose unique, l’aire sous courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12 % lors de l’administration concomitante d’EPITOMAX. La signification clinique de cette observation n’a pas été établie. Lorsqu’EPITOMAX est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine.

· Dépresseurs du système nerveux central

L’administration concomitante d’EPITOMAX et d’alcool ou d’autres agents dépresseurs du système nerveux central (SNC) n’a pas été étudiée au cours d’essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer EPITOMAX concomitamment à de l’alcool ou à d’autres agents dépresseurs du SNC.

· Millepertuis (Hypericum perforatum)

Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte d’efficacité peut être observé lors de la co-administration de millepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d’étude clinique évaluant cette interaction potentielle.

· Contraceptifs oraux

Dans une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires saines traitées de façon concomitante par contraceptif oral combiné contenant 1 mg de noréthistérone (NET) et 35 µg d’éthinylestradiol (EE), EPITOMAX administré en absence d’autres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour n’a pas été associé à des modifications statistiquement significatives de l’exposition moyenne (ASC) de l’un ou l’autre composant du contraceptif oral. Dans une autre étude, l’exposition à l’EE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18 %, 21 %, et 30 %, respectivement) lors d’administration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitée par l’acide valproïque. Dans les deux études, EPITOMAX (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) n’a pas modifié l’exposition à la NET. Bien qu’il ait été observé une diminution dose-dépendante de l’exposition à l’EE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il n’a pas été observé de diminution cliniquement significative de l’exposition à l’EE pour des doses comprises entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines). La signification clinique de ces modifications n’est pas connue. La possibilité d’une diminution de l’efficacité contraceptive et d’une augmentation des saignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes recevant des contraceptifs oraux combinés et EPITOMAX. Il doit être demandé aux patientes prenant des contraceptifs contenant des oestroprogestatifs de rapporter toute modification de leurs saignements au cours de leurs cycles menstruels. L’efficacité contraceptive peut être diminuée même en l’absence de saignements intercurrents.

· Lithium

Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l’ASC) de l’exposition systémique au lithium a été observée au cours de l’administration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n’ont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour ; cependant, une augmentation de l’exposition systémique (26 % de l’ASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusqu’à 600 mg/jour. Un suivi des concentrations de lithium est nécessaire en cas d’administration concomitante avec le topiramate.

· Rispéridone

Des études d’interaction croisée réalisées à dose unique chez des volontaires sains et à doses répétées chez des patients présentant un trouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de l’administration concomitante de topiramate à doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, il a été observé une diminution de l’exposition systémique (de 16 % et 33 % de l’ASC à l’état d’équilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement) de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg/jour). Cependant, les différences dans l’ASC de la fraction active totale entre le traitement avec la rispéridone seule et en association avec le topiramate n’ont pas été statistiquement significatives. Des modifications minimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) et une absence de modifications de la 9-hydroxyrispéridone ont été observées. Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’exposition systémique à la fraction active totale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitement par rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont été rapportés plus fréquemment qu’avant l’introduction du topiramate (250 à 400 mg/jour) (90 % et 54 % respectivement).

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés après ajout de topiramate à un traitement par rispéridone ont été : somnolence (27 % versus 12 %), paresthésies (22 % versus 0 %) et nausées (18 % versus 9 % respectivement).

· Hydrochlorothiazide (HCTZ)

Une étude d’interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’HCTZ (25 mg toutes les 24 h) et du topiramate (96 mg toutes les 12 h) administrés seuls et en association. Les résultats de cette étude indiquent que la C_max du topiramate était augmentée de 27 % et l’ASC de 29 % lorsque l’HCTZ était administré avec le topiramate. La signification clinique de cette modification est inconnue. L’adjonction d’HCTZ à un traitement par le topiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’HCTZ n’était pas significativement modifiée par l’administration concomitante de topiramate. Les résultats des tests de laboratoire montraient une diminution du potassium sérique après administration de topiramate ou d’HCTZ, qui était plus marquée lorsque l’HTCZ et le topiramate étaient administrés ensemble.

· Metformine

Une étude d’interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la metformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le topiramate étaient administrés concomitamment. Les résultats de cette étude ont montré que la C_max moyenne de la metformine et l’ASC_0-12h moyenne augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, alors que le CL/F moyen diminuait de 20 % lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate ne modifie pas le t_max de la metformine. La signification clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n’est pas explicitée. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être diminuée après administration de metformine. L’importance de la modification de la clairance n’est pas connue. La signification clinique de l’effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n’est pas déterminée.

Lors de l’introduction ou du retrait d’EPITOMAX chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d’assurer un contrôle adéquat du diabète.

· Pioglitazone

Une étude d’interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Une diminution de 15 % de l’ASC_t,ss de la pioglitazone sans modification de la C_max,ss a été observée. Cette modification n’était pas statistiquement significative. De plus, une diminution de 13 % et 16 % de la C_max,ss et de l’ASC_t,ss respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été observée ainsi qu’une diminution de 60 % de la C_max,ss et de l’ASC_t,ss du kéto-métabolite actif.

La signification clinique de cette observation est inconnue. Lorsqu’EPITOMAX est ajouté à un traitement par la pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement par EPITOMAX, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d’assurer un contrôle adéquat du diabète.

· Glibenclamide

Une étude d’interaction croisée réalisée chez des patients présentant un diabète de type 2 a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du glibenclamide (5 mg/jour) seul et associé au topiramate (150 mg/jour).

Une diminution de 25 % de l’ASC₂₄ du glibenclamide a été observée lors de l’administration de topiramate. L’exposition systémique aux métabolites actifs, 4-trans-hydroxy-glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2), a également été diminuée de 13 % et 15 %, respectivement. La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du topiramate n’est pas modifiée par l’administration concomitante de glibenclamide.

Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide ou lorsque le glibenclamide est ajouté à un traitement par du topiramate, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d’assurer un contrôle adéquat du diabète.

Autres formes d’interactions

· Agents prédisposants à la néphrolithiase

EPITOMAX, lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec d’autres agents prédisposants à la néphrolithiase, peut augmenter le risque de survenue de néphrolithiase. Au cours du traitement par EPITOMAX, les agents de ce type doivent être évités car ils sont susceptibles de créer des conditions physiologiques qui augmentent le risque de formation de calculs rénaux.

· Acide valproïque

L’administration concomitante de topiramate et d’acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant une bonne tolérance à l’un ou l’autre traitement administré seul. Dans la plupart des cas, les symptômes et signes ont régressé après arrêt de l’un des deux traitements (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8). Cet effet indésirable n’est pas dû à une interaction pharmacocinétique.

Une hypothermie, définie comme une baisse involontaire de la température corporelle <35°C, a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de topiramate et d’acide valproïque (VPA), associée ou non à une hyperammoniémie. Cet événement indésirable chez les patients utilisant le topiramate en association avec l’acide valproïque peut survenir après le début du traitement par topiramate ou après l’augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

· Warfarine

Une diminution du rapport Temps de Quick/International Normalized Ratio (TQ/INR) a été rapportée chez des patients traités par topiramate en association avec la warfarine. Par conséquent, l’INR doit être attentivement surveillé chez les patients traités de façon concomitante par topiramate et par warfarine.

Etudes complémentaires d’interactions pharmacocinétiques

Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le topiramate et d’autres molécules. Les modifications de la C_max ou de l’ASC dues à des interactions sont résumées ci-dessous. La seconde colonne (concentration du médicament co-administré) décrit l’effet sur la concentration du médicament associé listé dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment la co-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie la concentration du topiramate.

Résumé des Résultats des Etudes Pharmacocinétiques Complémentaires d’Interactions médicamenteuses

Médicament co-administré

Concentration^a du médicament co-administré

Concentration^a en topiramate

Amitriptyline

↔ augmentation de 20 % de C_max et de l’ASC du métabolite de la nortriptyline

NE

Dihydroergotamine (Orale et Sous-cutanée)

↔

↔

Halopéridol

↔ augmentation de 31 % de l’ASC du métabolite réduit

NE

Propranolol

↔ augmentation de 17 % de la C_max du 4-OH propranolol (TPM 50 mg toutes les 12 h)

augmentation de 9 % et 16 % de la C_max, augmentation de 9 % et 17 % de l’ASC (40 et 80 mg de propranolol toutes les 12 h respectivement)

Sumatriptan (Oral et Sous-cutané)

↔

NE

Pizotifène

↔

↔

Diltiazem

diminution de 25 % de l’ASC du diltiazem et diminution de 18 % pour la DEA, et ↔ pour le DEM*

augmentation de 20 % de l’ASC

Venlafaxine

↔

↔

Flunarizine

augmentation de 16 % de l’ASC (TPM 50 mg toutes les 12 h)^b

↔

^a = Les valeurs en % correspondent aux variations de la C_max ou de l’ASC moyenne de traitement en monothérapie

↔ = Pas d’effet sur C_max et ASC (modification ≤ 15 %) de la molécule inchangée

NE = Non étudié

*DEA = désacétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem

^b = Flunarizine ASC augmentée de 14 % chez les sujets prenant la flunarizine seule. Augmentation de l’exposition est peut-être due à l’accumulation lors de l’atteinte de l’état d’équilibre.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques (MAE) en général

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. La nécessité du traitement par MAE doit être réévaluée lorsqu’une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement par MAE doit être évité car il peut conduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir de graves conséquences pour la femme et l’enfant à naître. La monothérapie doit être préférée lorsqu’elle est possible car selon les antiépileptiques associés, le traitement par plusieurs MAE peut être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie.

Risque lié au topiramate

Le topiramate est tératogène chez les souris, le rat et le lapin (voir rubrique 5.3). Chez le rat, le topiramate passe le placenta.

Chez l'homme, le topiramate passe le placenta et des concentrations similaires ont été retrouvées dans le cordon ombilical et le sang maternel.

Les données cliniques issues de registres de grossesse indiquent que les nourrissons exposés au topiramate en monothérapie ont :

· Un risque accru de malformations congénitales (en particulier, fente labiale/fente palatine, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) après exposition au cours du premier trimestre de grossesse. Les données issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d’Amérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que la prévalence de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure (4,3%) à celle du groupe de référence ne prenant pas de MAE (1,4%). De plus, les données issues d’autres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a une augmentation du risque d’effets tératogènes lors de l’utilisation des MAE en association. Le risque a été rapporté comme dose dépendant ; des effets ont été observés à toutes les doses.

Chez les femmes traitées avec le topiramate qui ont eu un enfant présentant une malformation congénitale, il semble y avoir un risque accru de malformations lors de grossesses ultérieures lorsqu'elles sont exposées au topiramate.

· Une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g) par rapport au groupe de référence.

· Une prévalence accrue d’être de petit Poids pour l’Age Gestationnel (PAG : défini par un poids de naissance inférieur au 10^ème percentile après correction en fonction de l’âge gestationnel et stratification en fonction du sexe). Les conséquences à long terme de ces observations de PAG n’ont pas pu être déterminées.

Dans l’indication épilepsie

Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé de considérer les alternatives thérapeutiques. Si le topiramate est utilisé chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement (voir rubrique 4.5) et que la femme soit pleinement informée des risques connus d’une épilepsie incontrôlée pendant la grossesse et des risques potentiels du médicament pour le fœtus. Si une femme planifie une grossesse, une visite préconceptionnelle est recommandée dans le but de réévaluer le traitement et considérer les autres options thérapeutiques. Dans le cas d’une administration au cours du premier trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale attentive doit être réalisée.

Dans l’indication prophylaxie de la migraine

Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de méthode contraceptive hautement efficace (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Allaitement

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du topiramate dans le lait. L’excrétion du topiramate dans le lait humain n’a pas été évaluée dans des études contrôlées chez l’Homme. Des observations limitées chez les patients suggèrent une excrétion importante du topiramate dans le lait humain. Les effets observés chez les nouveau-nés / nourrissons allaités de mères traitées incluent diarrhée, somnolence, irritabilité et prise de poids inadéquate. Par conséquent, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le topiramate en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par le topiramate pour les femmes (voir rubrique 4.4).

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal n'ont pas révélé d’altération de la fertilité par le topiramate (voir rubrique 5.3). Chez l’Homme, l'effet du topiramate sur la fertilité n'a pas été établi.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Epitomax a une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Le topiramate agit au niveau du système nerveux central et peut entraîner somnolence, sensation de vertige ou autres symptômes apparentés. Il peut entraîner des troubles de la vision et/ou une vision trouble. Ces effets indésirables peuvent être potentiellement dangereux chez les patients conduisant des véhicules ou utilisateurs de machines, en particulier avant que ne soit établie la sensibilité individuelle du patient au médicament.

4.8. Effets indésirables  

La sécurité d’emploi du topiramate a été évaluée à partir de la base de données cliniques portant sur 4 111 patients (3 182 sous topiramate et 929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et 2 847 patients qui ont participé à 34 essais en ouvert, respectivement, avec topiramate en association à d’autres antiépileptiques dans les crises tonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crises convulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dans l’épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitement prophylactique de la migraine. La majorité des effets indésirables étaient légers à modérés en sévérité. Les effets indésirables identifiés dans les essais cliniques, et au cours de l’expérience post-commercialisation (indiqué par « * ») sont listés par incidence de survenue dans les essais cliniques dans le Tableau 1. Les fréquences attribuées sont les suivantes :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Les effets indésirables les plus fréquents (ceux avec une incidence > 5 % ou plus de celle observée avec le placebo dans au moins 1 indication au cours d’essais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate) incluent : anorexie, diminution de l’appétit, bradyphrénie, dépression, trouble de l’élocution, insomnie, coordination anormale, trouble de l’attention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, léthargie, trouble de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, et perte de poids.

Tableau 1: Effets indésirables du topiramate

Classe de système organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

rhinopharyngite*

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie

leucopénie, thrombopénie, lymphadénopathie, éosinophilie

neutropénie*

Affection du système immunitaire

hypersensibilité

œdème allergique*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

anorexie, appétit diminué

acidose métabolique, hypokaliémie, appétit augmenté, polydipsie

acidose hyper-chlorémique, hyper-ammoniémie*, encéphalo-pathie hyper-ammoniémique*

Affections psychiatriques

dépression

bradyphrénie, insomnie, trouble du langage expressif, anxiété, état confusionnel, désorientation, agressivité, altération de l’humeur, agitation, variations d’humeur, humeur dépressive, colère, troubles du comportement

idées suicidaires, tentative de suicide, hallucination, trouble psychotique, hallucination auditive, hallucination visuelle, apathie, absence de discours spontané, trouble du sommeil, labilité émotionnelle, libido diminuée, impatience, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévération, attaque de panique, crise de larmes, trouble de la lecture, insomnie d’endormissement, émoussement émotionnel, pensée anormale, perte de la libido, indifférence, insomnie de milieu de nuit, distractibilité, éveil matinal précoce, réaction de panique, élévation de l’humeur

manie, trouble panique, sensation de désespoir*, hypomanie

Affections du système nerveux

paresthésie, somnolence, sensation vertigineuse

trouble de l’attention, trouble de la mémoire, amnésie, trouble cognitif, trouble mental, altération des capacités psychomotrices, convulsion, troubles de la coordination, tremblement, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, trouble de l’équilibre, dysarthrie, tremblement d’intention, sédation

diminution du niveau de conscience, état de grand mal épileptique, altération du champ visuel, crises convulsives partielles complexes, trouble du langage, hyperactivité psychomotrice, syncope, trouble de la sensibilité, salivation, hypersomnie, aphasie, discours répétitif, hypokinésie, dyskinésie, sensation vertigineuse posturale, mauvaise qualité du sommeil, sensation de brûlure, perte de la sensibilité, parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, maladresse, aura, agueusie, dysgraphie, dysphasie, neuropathie périphérique, présyncope, dystonie, fourmillement

apraxie, trouble du rythme circadien du sommeil, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réponse aux stimuli

Affections oculaires

vision trouble, diplopie, trouble de la vision

diminution de l’acuité visuelle, scotome, myopie*, sensation anormale au niveau de l’œil*, sécheresse oculaire, photophobie, blépharospasme, larmoiement augmenté, photopsie, mydriase, presbytie

cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, trouble de l’accommodation, altération de la vision binoculaire, scotome scintillant, œdème palpébral*, cécité nocturne, amblyopie

glaucome à angle fermé*, maculopathie*, trouble des mouvements oculaires*, œdème conjonctival*, uvéite

Affections de l’oreille et du labyrinthe

vertige, acouphènes, douleur auriculaire

surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, gêne auriculaire, altération de l’audition

Affections cardiaques

bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations

Affections vasculaires

hypotension orthostatique, hypotension, flush, bouffée vaso-motrice

syndrome de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

dyspnée, épistaxis, congestion nasale, rhinorrhée, toux*

dyspnée d’effort, hypersécrétion sinusienne paranasale, dysphonie

Affections gastro-intestinales

nausée, Diarrhée

vomissement, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, douleur abdominale, sécheresse buccale, gêne gastrique, paresthésie orale, gastrite, gêne abdominale

pancréatite, flatulence, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale basse, hypoesthésie orale, saignement gingival, distension abdominale, gêne épigastrique, abdomen sensible, hypersécrétion salivaire, douleur buccale, haleine odorante, glossodynie

Affections hépatobiliaires

hépatite, Insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

alopécie, rash, prurit

anhidrose, hypoesthésie faciale, urticaire, érythème, prurit généralisé, éruption maculaire, dyschromie cutanée, dermite allergique, gonflement du visage

syndrome de Stevens-Johnson*, érythème polymorphe*, odeur cutanée anormale, œdème périorbitaire*, urticaire localisé

nécrolyse épidermique toxique*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, contraction musculaire, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique du thorax

gonflement articulaire*, Raideur musculo-squelettique, douleur du flanc, fatigue musculaire

sensation d’inconfort au niveau des membres*

Affections du rein et des voies urinaires

néphrolithiase, pollakiurie, dysurie, néphrocalcinose*

calcul urinaire, incontinence urinaire, hématurie, incontinence, miction impérieuse, coliques néphrétiques, douleur rénale

calcul urétéral, acidose tubulaire rénale*

Affections des organes de reproduction et du sein

trouble de l’érection, dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fatigue

fièvre, asthénie, irritabilité, trouble de l’équilibre, sensation d’état anormal, malaise

hyperthermie, soif, syndrome de type grippal*, indolence, froideur périphérique, sensation d’ébriété, sensation de nervosité

œdème du visage

Investigations

diminution du poids

prise de poids*

présence de cristaux dans l’urine, test talon-orteil anormal, diminution du nombre de globules blancs, augmentation des enzymes hépatiques.

bicarbonates sériques diminués

Caractéristiques socio-environnementales

difficulté d’apprentissage

* identifié comme un effet indésirable dans les cas spontanés rapportés après commercialisation. Sa fréquence était calculée à partir de l’incidence dans les essais cliniques, ou était calculée si l’évènement n’a pas eu lieu dans les essais cliniques.

Malformations congénitales et retard de croissance intra-utérin (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.6).

Population pédiatrique

Les effets indésirables plus fréquemment rapportés (≥ 2 fois) chez l’enfant que chez l’adulte dans les études contrôlées en double aveugle incluent :

· diminution de l'appétit

· augmentation de l'appétit

· acidose hyperchlorémique

· hypokaliémie

· comportement anormal

· agression

· apathie

· insomnie d’endormissement

· idées suicidaires

· troubles de l'attention

· léthargie

· trouble du rythme circadien du sommeil

· sommeil de mauvaise qualité

· larmoiement augmenté

· bradycardie sinusale

· sensation anormale

· troubles de la marche.

Les effets indésirables qui ont été rapportés chez l’enfant, mais pas chez l’adulte dans les études contrôlées en double aveugle incluent :

· éosinophilie

· hyperactivité psychomotrice

· vertige

· vomissement

· hyperthermie

· pyrexie

· difficultés d'apprentissage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes incluent : convulsions, somnolence, troubles de l’élocution, vision trouble, diplopie, trouble de l’idéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, sensation de vertige et dépression. Dans la majorité des cas, les conséquences cliniques n’ont pas été graves, toutefois des décès ont été rapportés au cours de surdosages impliquant plusieurs médicaments dont le topiramate.

Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir rubrique 4.4).

Traitement

Dans le cas d’un surdosage, le topiramate doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être donné jusqu’à ce que la toxicité clinique ait diminué ou soit résolue. Le patient doit être adéquatement hydraté. L’hémodialyse s’est montrée efficace pour éliminer le topiramate de l’organisme. D’autres mesures peuvent aussi être prises à l’initiative du médecin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX11.

Mécanisme d’action

Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Le mécanisme précis par lequel le topiramate exerce son effet anticonvulsivant et son effet prophylactique sur la migraine n’est pas connu. Les études électrophysiologiques et biochimiques sur cultures de neurones ont identifié trois propriétés susceptibles de contribuer à l’efficacité antiépileptique du topiramate.

Les potentiels d’action générés de façon répétitive lors de la dépolarisation soutenue des neurones étaient bloqués par le topiramate de façon temps-dépendante, suggérant un blocage état-dépendant des canaux sodiques. Le topiramate augmentait la fréquence à laquelle l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) activait les récepteurs GABA_A, et augmentait la capacité du GABA à induire l’influx d’ions chlorure dans les neurones, suggérant que le topiramate potentialise l’activité de ce neurotransmetteur inhibiteur.

Cet effet n’est pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, de même le topiramate n’augmente pas la durée d’ouverture du canal, différentiant le topiramate des barbituriques qui ont un effet modulateur sur les récepteurs GABA_A.

Le profil antiépileptique du topiramate étant sensiblement différent de celui des benzodiazépines, il pourrait avoir un effet modulateur sur un sous-type de récepteur GABA_A insensible aux benzodiazépines. Le topiramate antagonise la capacité du kainate à activer le kainate/AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) sous-type du récepteur excitateur de l’amino acide (glutamate), mais n’a pas d’effet apparent sur le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau du sous-type du récepteur NMDA. Ces effets du topiramate étaient concentration-dépendants dans la gamme de 1 µM à 200 µM, avec une activité minimum observée entre 1 µM et 10 µM.

De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l’acétazolamide, inhibiteur connu de l’anhydrase carbonique, et ne semble pas être un élément important de l’activité antiépileptique du topiramate.

Au cours des études précliniques, le topiramate a montré une activité anticonvulsivante dans les tests de convulsion maximale par électrochoc (MES) chez le rat et la souris et est efficace sur les modèles murins d’épilepsie, qui incluent les convulsions toniques et les absences chez le rat spontanément épileptique (SER) et les convulsions tonico-cloniques induites chez le rat par stimulation de l’amygdale ou par ischémie globale. Le topiramate est seulement faiblement efficace sur le blocage des convulsions cloniques induites par l’antagoniste du récepteur GABA_A, le pentylènetétrazole.

Les études chez des souris recevant de façon concomitante du topiramate et de la carbamazépine ou du phénobarbital ont montré une activité anticonvulsivante synergique, alors que l’association avec la phénytoïne a montré un effet anticonvulsivant additif. Dans des essais bien contrôlés, en association, aucune corrélation n’a été mise en évidence entre les concentrations plasmatiques minimales et son efficacité clinique. Aucun problème de tolérance n’a été observé chez l’homme.

Crises d’absence

Deux petites études à bras unique ont été menées chez l’enfant âgé de 4 à 11 ans (CAPSS-326 et TOPAMAT-ABS-001). Une étude incluait 5 enfants et l’autre incluait 12 enfants avant qu’elle ne soit arrêtée prématurément en raison de l’absence de réponse thérapeutique. Les doses utilisées dans ces études allaient jusqu’à environ 12 mg/kg dans l’étude TOPAMAT-ABS-001 et à un maximum de la plus petite des doses maximales de 9 mg/kg/jour ou 400 mg/jour dans l’étude CAPSS-326. Ces études ne fournissent pas d’évidence suffisante pour tirer des conclusions relatives à l’efficacité ou la sécurité dans la population pédiatrique.

Traitement en monothérapie chez des patients âgés de 6 à 15 ans présentant une épilepsie nouvelle ou récente

Une étude en ouvert d'un an a été menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 15 ans, dont 63 sujets présentant une épilepsie récente ou nouvelle, afin d'évaluer les effets du topiramate (28 sujets) par rapport au lévétiracétam sur la croissance, le développement et la minéralisation osseuse. Une croissance continue a été observée dans les deux groupes de traitement, mais le groupe topiramate a montré des réductions statistiquement significatives de la variation annuelle moyenne du poids corporel initial et de la densité minérale osseuse initiale par rapport au groupe lévétiracétam. Une tendance similaire a également été observée pour la taille et la vitesse de croissance, mais elle n'était pas statistiquement significative. Les changements liés à la croissance n'étaient pas cliniquement significatifs et ne limitaient pas le traitement. D'autres facteurs de confusion ne peuvent être exclus.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les formulations comprimés pelliculés et gélules sont bioéquivalentes.

Le profil pharmacocinétique du topiramate comparativement à d’autres MAE montre une demi-vie plasmatique longue, une cinétique linéaire, une clairance essentiellement rénale, une absence de liaison significative aux protéines plasmatiques, et une absence de métabolites ayant une activité cliniquement significative.

Le topiramate n’est pas un inducteur enzymatique puissant, il peut être administré indépendamment des repas, et un contrôle des concentrations plasmatiques n’est pas nécessaire. Dans les essais cliniques, il n’a pas été observé de lien constant entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité ou les effets indésirables.

Absorption

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Après administration orale de 100 mg de topiramate chez des volontaires sains, une concentration plasmatique moyenne au pic (C_max) de 1,5 µg/mL a été atteinte en 2 à 3 heures (t_max).

Sur la base de la mesure de la radioactivité retrouvée dans l’urine, le taux moyen d’absorption d’une dose orale de 100 ml de ¹⁴C-topiramate était d’au moins 81 %. La nourriture n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.

Distribution

En général, 13 à 17 % du topiramate est lié aux protéines plasmatiques. Un site possédant une faible capacité de liaison pour le topiramate dans/sur les érythrocytes, saturable pour des concentrations plasmatiques supérieures à 4 µg/ml a été observé. Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume de distribution moyen était de 0,80 à 0,55 L/kg après une dose unique dans la gamme 100 à 1200 mg. Un effet du sexe sur le volume de distribution a été détecté, avec des valeurs chez la femme d’environ 50 % de celles chez l’homme. Ceci est attribué à un pourcentage plus important de graisses chez les patientes et n’a pas de conséquences cliniques.

Biotransformation

Le topiramate n’est pas fortement métabolisé (~20 %) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusqu’à 50 % chez les patients recevant un traitement antiépileptique concomitant par des inducteurs enzymatiques. Six métabolites, formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronidation, ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, des urines et des fèces chez l’homme. Chaque métabolite représente moins de 3 % de la radioactivité totale excrétée après administration de ¹⁴C-topiramate. Deux métabolites, qui conservent une grande partie de la structure du topiramate, ont été testés et n’ont montré que peu ou pas d’activité anticonvulsivante.

Elimination

Chez l’homme, la principale voie d’élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale (au minimum 81 % de la dose administrée). Environ 66 % de la dose de ¹⁴C-topiramate était excrétée sous forme inchangée dans les urines en 4 jours. Après administration deux fois par jour de 50 mg à 100 mg de topiramate la clairance rénale moyenne était d’environ 18 ml/min et 17 ml/min, respectivement.

Il a été observé une réabsorption tubulaire rénale du topiramate. Ceci est documenté par des études chez le rat au cours desquelles le topiramate a été co-administré avec du probénécide, et au cours desquelles une augmentation significative de la clairance rénale du topiramate a été observée. Globalement, la clairance plasmatique est d’environ 20 à 30 ml/min chez l’homme après administration orale.

Linéarité/non-linéarité

Le topiramate présente une faible variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et, en conséquence, possède une pharmacocinétique prédictible. Les paramètres pharmacocinétiques du topiramate sont linéaires avec une clairance plasmatique demeurant constante et l’aire sous la courbe augmentant de façon proportionnelle à la dose dans la gamme de doses 100 à 400 mg administrées en dose unique chez les volontaires sains. Les patients présentant une fonction rénale normale peuvent atteindre les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre en 4 à 8 jours. La C_max moyenne après administrations répétées, deux fois par jour de doses de 100 mg chez les volontaires sains était de 6,76 µg/ml. Après administration de doses répétées de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie d’élimination moyenne était d’environ 21 heures.

Utilisation avec d’autres médicaments antiépileptiques

L’administration concomitante de doses répétées de topiramate, 100 à 400 mg deux fois par jour, avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine montre une augmentation dose proportionnelle des concentrations plasmatiques de topiramate.

Insuffisance rénale

Les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (Cl_cr ≤ 70 ml/min). En conséquence, des concentrations plasmatiques plus élevées à l’état d’équilibre sont attendues pour une même dose chez un patient insuffisant rénal comparé à un patient avec fonction rénale normale. De plus, les patients présentant une insuffisance rénale nécessiteront un délai plus long, à chaque dose, pour atteindre l’état d’équilibre. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, la moitié de la dose normale d’initiation et d’entretien est recommandée.

Le topiramate est éliminé de façon efficace du plasma par hémodialyse. Une période prolongée d’hémodialyse peut provoquer une diminution des concentrations de topiramate en dessous des niveaux requis pour maintenir l’effet antiépileptique. Afin d’éviter des diminutions rapides de concentration plasmatique de topiramate pendant l’hémodialyse, une dose supplémentaire de topiramate peut être nécessaire. L’ajustement doit prendre en compte 1) la durée de la dialyse, 2) la clairance du système de dialyse utilisé et 3) la clairance rénale effective du topiramate chez le patient dialysé.

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique du topiramate a diminué de 26 % en moyenne chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le topiramate doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Sujets âgés

La clairance plasmatique du topiramate n’est pas modifiée chez le sujet âgé en l’absence d’insuffisance rénale.

Population pédiatrique (pharmacocinétique, jusqu’à 12 ans)

La pharmacocinétique du topiramate, chez l’enfant, comme chez l’adulte recevant un traitement en association, est linéaire, la clairance est indépendante de la dose et les concentrations à l’état d’équilibre augmentent proportionnellement à la dose. Les enfants, toutefois, ont une clairance plus élevée et une demi-vie d’élimination plus courte. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate pour une même dose en mg/kg peuvent être plus faibles comparé à l’adulte. Chez les adultes, les MAE inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de fertilité chez l’animal, malgré une toxicité maternelle et paternelle à la dose de 8 mg/kg/jour, aucun effet n’a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour.

Dans les études précliniques, le topiramate a montré un effet tératogène chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez la souris, le poids fœtal et l’ossification squelettique ont diminué à la dose de 500 mg/kg/jour en lien avec une toxicité maternelle. Globalement, le nombre de malformations fœtales chez la souris a augmenté pour tous les groupes de traitement (20, 100 et 500 mg/kg/jour).

Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale et maternelle liée à la dose (diminution du poids fœtal et/ou de l’ossification squelettique) ont été observées à partir de la dose de 20 mg/kg/jour avec des effets tératogènes (défauts des doigts et des membres) à la dose de 400 mg/kg/jour et au-delà. Chez le lapin, une toxicité maternelle liée à la dose a été observée à partir de la dose de 10 mg/kg/jour avec une toxicité embryo-fœtale (mortalité augmentée) à partir de la dose de 35 mg/kg/jour et des effets tératogènes (malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 120 mg/kg/jour.

Les effets tératogènes observés chez le rat et le lapin ont été similaires à ceux observés avec les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, laquelle n’a pas été associée à des malformations chez l’homme. Les effets sur la croissance se sont aussi traduits par une diminution du poids à la naissance et au cours de l’allaitement des nouveau-nés de rats femelles traitées par 20 ou 100 mg/kg/jour pendant la gestation et l’allaitement. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Chez le jeune rat, l’administration de doses journalières orales de topiramate allant jusqu’à des doses de 300 mg/kg/jour pendant la période du développement correspondant à la petite enfance, l’enfance et l’adolescence ont entraîné une toxicité similaire à celle observée chez l’animal adulte (diminution de la consommation de nourriture avec diminution de la prise de poids, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire). Il n’y a pas eu d’effet significatif sur la croissance des os longs (tibia) ni sur la densité minérale des os (fémur), le développement pré-sevrage et reproductif, le développement neurologique (incluant des évaluations de la mémoire et de l’apprentissage), l’accouplement et la fertilité ou les paramètres de l’hystérotomie.

Le topiramate n’a pas montré de potentiel génotoxique au cours d’une batterie d’essais de mutagénicité in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Microgranules neutres (amidon de maïs, saccharose), povidone, acétate de cellulose.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

Encre d’impression : encre noire (oxyde de fer noir (E172), gomme laque et propylène glycol).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon opaque (PEHD) muni d’un bouchon sécurité enfant contenant 28 ou 60 gélules de microgranules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 348 305 1 8 : 28 gélules en flacon (PEHD)

· 34009 348 109 8 5 : 60 gélules en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 15/10/2021

Dénomination du médicament

EPITOMAX 15 mg, gélule

Topiramate

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que EPITOMAX 15 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EPITOMAX 15 mg, gélule ?

3. Comment prendre EPITOMAX 15 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EPITOMAX 15 mg, gélule ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, préparations antimigraineuses, code ATC : N03AX11

EPITOMAX appartient à un groupe de médicaments appelés « médicaments antiépileptiques ».

Il est utilisé :

· seul pour traiter les convulsions chez les adultes et les enfants à partir de 6 ans,

· avec d’autres médicaments pour traiter les convulsions chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus,

· pour prévenir les migraines chez l’adulte.

Ne prenez jamais EPITOMAX 15 mg, gélule

· si vous êtes allergique au topiramate ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· pour la prévention de la migraine : si vous êtes enceinte ou si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, sauf si vous utilisez une contraception efficace (voir rubrique « Grossesse et allaitement » pour plus d’informations). Vous devez discuter avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à utiliser lorsque vous prenez EPITOMAX.

Si vous n’êtes pas sûr que ce qui précède s’applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre EPITOMAX.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EPITOMAX si vous :

· avez des problèmes rénaux, en particulier des calculs rénaux, ou si vous êtes sous dialyse rénale,

· avez des antécédents d’anomalies du sang et du métabolisme (acidose métabolique),

· avez des problèmes hépatiques,

· avez des problèmes oculaires, en particulier un glaucome,

· avez un problème de croissance,

· suivez un régime riche en graisses (régime cétogène),

· prenez EPITOMAX pour traiter l’épilepsie et que vous êtes enceinte ou que vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants (voir la rubrique « Grossesse et allaitement » pour plus d’informations).

Si vous n’êtes pas sûr que ce qui précède s’applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre EPITOMAX.

Il est important de ne pas arrêter votre traitement sans consulter d’abord votre médecin.

Prévenez votre médecin avant de prendre tout médicament contenant du topiramate qui vous serait donné en remplacement d’EPITOMAX.

Vous pouvez perdre du poids lors de l’utilisation d’EPITOMAX. Votre poids doit donc être vérifié régulièrement lorsque vous prenez ce médicament. Si vous perdez trop de poids ou si un enfant utilisant ce médicament ne prend pas suffisamment de poids, vous devez consulter votre médecin.

Un petit nombre de personnes traitées par des médicaments antiépileptiques tels qu’EPITOMAX ont eu des pensées autodestructrices ou suicidaires. Si à un moment vous avez ces pensées, contactez immédiatement votre médecin.

EPITOMAX peut provoquer des réactions cutanées sévères, prévenez immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée et/ou des cloques (voir également rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

EPITOMAX peut dans de rares cas causer des concentrations élevées d’ammoniaque dans le sang (observées dans les tests sanguins) ce qui peut induire un changement de la fonction cérébrale, surtout si vous prenez également un médicament appelé acide valproïque ou valproate de sodium.

Puisque cela peut être grave, informez immédiatement votre médecin si les symptômes suivants apparaissent (voir également rubrique « Quels sont les effets indésirables éventuels ») :

· pensée confuse, difficulté à se souvenir de certaines informations, ou résoudre des problèmes

· être moins alerte ou conscient

· se sentir très somnolent avec peu d’énergie

Le risque de développer ces symptômes peut augmenter avec des doses élevées d’EPITOMAX.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et EPITOMAX 15 mg, gélule

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

EPITOMAX et certains autres médicaments peuvent avoir des effets l’un sur l’autre. Parfois la dose de certains de vos autres médicaments ou d’EPITOMAX devra être adaptée.

En particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez :

· d’autres médicaments qui altèrent ou diminuent votre capacité à réfléchir, votre concentration ou votre coordination musculaire (par exemple, médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les médicaments myorelaxants et sédatifs).

· une pilule contraceptive. EPITOMAX peut rendre votre pilule contraceptive moins efficace. Vous devez discuter avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à utiliser lorsque vous prenez EPITOMAX.

Informez votre médecin si votre saignement au cours des règles est modifié alors que vous êtes sous pilule contraceptive et EPITOMAX.

Conservez une liste de tous les médicaments que vous prenez. Montrez cette liste à votre médecin et votre pharmacien avant de prendre tout nouveau médicament.

Les autres médicaments dont vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien incluent les autres médicaments antiépileptiques, la rispéridone, le lithium, l’hydrochlorothiazide, la metformine, la pioglitazone, le glibenclamide, l’amitriptyline, le propranolol, le diltiazem, la venlafaxine, la flunarizine, le millepertuis (Hypericum perforatum) (une préparation à base de plantes pour traiter la dépression), la warfarine utilisée pour fluidifier le sang. Si vous n’êtes pas sûr que ce qui précède s’applique à vous, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre EPITOMAX.

EPITOMAX 15 mg, gélule avec des aliments et boissons

Vous pouvez prendre EPITOMAX avec ou sans nourriture. Buvez de grandes quantités de liquides au cours de la journée afin d’éviter la formation de calculs rénaux pendant le traitement par EPITOMAX. Vous devez éviter de boire de l’alcool pendant le traitement par EPITOMAX.

Grossesse, allaitement et fertilité

Prévention de la migraine :

EPITOMAX peut être nocif pour l’enfant à naître. Vous ne devez pas utiliser EPITOMAX si vous êtes enceinte. Vous ne devez pas utiliser EPITOMAX pour la prévention de la migraine si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, sauf si vous utilisez une contraception efficace. Discutez avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception et si EPITOMAX est adapté pour vous. Avant le début du traitement par EPITOMAX, un test de grossesse doit être réalisé.

Traitement de l'épilepsie :

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez discuter avec votre médecin d'autres traitements possibles au lieu d’EPITOMAX. Si la décision est prise d'utiliser EPITOMAX, vous devez utiliser une contraception efficace. Discutez avec votre médecin de la meilleure méthode de contraception à utiliser lorsque vous prenez EPITOMAX. Avant le début du traitement par EPITOMAX, un test de grossesse doit être réalisé.

Parlez à votre médecin si vous souhaitez devenir enceinte.

Comme pour d’autres médicaments antiépileptiques, il existe un risque pour le fœtus lorsqu’EPITOMAX est pris pendant la grossesse. Assurez-vous d’avoir bien compris les risques et les bénéfices à utiliser EPITOMAX pour l’épilepsie pendant la grossesse.

· Si vous prenez EPITOMAX pendant la grossesse, votre bébé a un risque plus élevé de malformations congénitales, en particulier de fente labiale (fente dans la lèvre supérieure) et de fente palatine (fente dans le palais de la bouche). Les nouveau-nés peuvent également avoir une malformation du pénis (hypospadias). Ces malformations peuvent se développer au début de la grossesse, même avant que vous ne sachiez que vous êtes enceinte.

· Si vous prenez EPITOMAX pendant la grossesse, votre bébé peut être plus petit qu’attendu à la naissance. Parlez avec votre médecin si vous avez des questions sur ce risque pendant la grossesse.

· Il peut y avoir d'autres médicaments pour traiter votre maladie qui présentent un risque plus faible de malformations congénitales.

· Informez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte en prenant EPITOMAX. Vous et votre médecin devrez décider si vous continuez à prendre EPITOMAX pendant votre grossesse.

Allaitement

La substance active d’EPITOMAX (topiramate) passe dans le lait humain. Des effets ont été observés chez les bébés allaités de mères traitées, incluant diarrhée, sensation de somnolence, sensation d'irritabilité et faible prise de poids. Par conséquent, votre médecin discutera avec vous de l’interruption de l’allaitement ou de votre traitement par EPITOMAX. Votre médecin prendra en compte l'importance du médicament pour la mère et le risque pour le bébé.

Les mères qui allaitent pendant le traitement par EPITOMAX doivent informer le médecin dès que possible si le bébé présente des signes inhabituels.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des sensations de vertige, de la fatigue et des problèmes de vision peuvent survenir au cours du traitement par EPITOMAX. Vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines avant d’en avoir parlé à votre médecin.

EPITOMAX 15 mg, gélule contient du saccharose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

· Votre médecin vous demandera généralement de débuter le traitement à une dose faible d’EPITOMAX et augmentera lentement votre dose jusqu’à la dose la mieux adaptée pour vous.

· Les gélules d’EPITOMAX peuvent être avalées entières ou peuvent être ouvertes et réparties sur une cuillère à café de nourriture molle de n’importe quel type, par exemple, compote de pommes, crème anglaise, glace, porridge, dessert ou yaourt. Boire immédiatement après pour être sûr que tout le mélange médicament et nourriture est avalé.

o Tenir la gélule droite afin de pouvoir lire le mot « TOP ».

o Enlever en tournant prudemment la partie transparente de la gélule. Vous trouverez peut-être plus facile de faire ceci au-dessus d’une petite quantité de nourriture sur laquelle vous répartirez les granules.

o Répartir la totalité du contenu de la gélule sur une cuillère de nourriture semi-solide, en vous assurant que la totalité de la dose prescrite est répartie sur la nourriture.

o Assurez-vous d’avaler immédiatement la totalité de la cuillère de mélange médicament/nourriture. Evitez de mâcher. Boire immédiatement afin de s’assurer que tout le mélange est avalé.

· Ne jamais conserver une partie du mélange médicament/nourriture pour une utilisation ultérieure.

· EPITOMAX peut être pris avant, pendant, ou après un repas. Buvez de grandes quantités de liquides au cours de la journée afin d’éviter la formation de calculs rénaux pendant le traitement par EPITOMAX.

Si vous avez pris plus d’Epitomax 15 mg, gélule que vous n’auriez dû

· Consultez immédiatement un médecin. Prendre la boîte de médicament avec vous.

· Vous pouvez vous sentir endormi, fatigué, ou moins alerte ; manquer de coordination ; avoir des difficultés à parler ou à se concentrer ; avoir une vision double ou floue; avoir une sensation de vertige due à une pression artérielle basse ; vous sentir déprimé ou agité ; ou avoir des douleurs abdominales ou des convulsions (crises épileptiques).

Un surdosage peut survenir si vous prenez d’autres médicaments en même temps qu’EPITOMAX.

Si vous oubliez de prendre Epitomax 15 mg, gélule

· Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois, si c’est presque le moment de votre prochaine prise, ne prenez pas la dose oubliée et continuez votre traitement comme d’habitude. Si vous oubliez deux doses ou plus, contactez votre médecin.

· Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Epitomax 15 mg, gélule

Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans que votre médecin ne vous le dise. Vos symptômes pourraient réapparaitre. Si votre médecin décide d’arrêter ce médicament, votre dose sera progressivement diminuée sur plusieurs jours.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin, ou consultez un service médical immédiatement si vous avez les effets indésirables suivants :

Très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10)

· dépression (nouvelle ou aggravée)

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)

· convulsions (crises épileptiques)

· anxiété, irritabilité, changement de l’humeur, confusion, désorientation

· problèmes de concentration, ralentissement de la pensée, perte de mémoire, des problèmes de mémoire (nouvelle apparition, changement soudain ou sévérité accrue)

· calculs rénaux, uriner de façon fréquente ou douloureuse

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)

· niveau d'acide augmenté dans le sang (peut causer des difficultés respiratoires, y compris un essoufflement, perte d'appétit, nausées, vomissements, fatigue excessive, et battements cardiaques rapides ou irréguliers)

· diminution ou perte de la transpiration (en particulier chez les jeunes enfants exposés à de fortes températures)

· avoir des pensées d'automutilation grave, essayer de se provoquer de graves automutilations

· perte d’une partie du champ visuel

Rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)

· glaucome - blocage du fluide au niveau de l’œil entraînant une augmentation de la pression dans l'œil, une douleur, ou une vision diminuée

· pensée confuse, difficulté à se souvenir de certaines informations, ou à résoudre des problèmes, être moins alerte ou conscient, se sentir très somnolent avec peu d’énergie - ces symptômes peuvent être le signe d’un taux élevé d’ammoniaque dans votre sang (hyperammoniémie), ce qui peut entraîner une modification dans le fonctionnement du cerveau (encéphalopathie hyper-ammoniémique)

· réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique – ces derniers peuvent apparaitre comme une éruption avec ou sans cloques, des irritations cutanées, lésions ou gonflements dans la bouche, la gorge, le nez, les yeux et autour des parties génitales. Les éruptions cutanées peuvent se transformer en dommages cutanés généralisés sévères (desquamation de l’épiderme et des membranes muqueuses superficielles) avec des conséquences potentiellement mortelles.

Inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

inflammation de l’œil (uvéite) caractérisée par des symptômes tels que : rougeurs oculaires, douleur, sensibilité à la lumière, écoulement oculaire, perception de petites tâches ou vision trouble

D’autres effets indésirables incluent les suivants, s'ils deviennent graves, parlez-en à votre médecin ou pharmacien :

Très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10)

· nez bouché, nez qui coule ou mal de gorge

· picotements, douleurs et/ou engourdissements de différentes parties du corps

· somnolence, fatigue

· sensations vertigineuses

· nausées, diarrhée

· perte de poids

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)

· anémie (faible numération des globules rouges)

· réaction allergique (comme une éruption cutanée, des rougeurs, des démangeaisons, gonflement du visage, urticaire)

· perte d'appétit, diminution de l'appétit

· agression, agitation, colère, comportement anormal

· difficulté à s'endormir ou à rester endormi

· problèmes ou troubles du langage, troubles de l'élocution

· maladresse ou manque de coordination, sensation d'instabilité lors de la marche

· diminution de la capacité à effectuer des tâches de routine

· diminution, perte, ou pas de goût

· tremblements ou secousses musculaires involontaires ; mouvements rapides et incontrôlables des yeux

· perturbation visuelle, comme une vision double, une vision floue, une diminution de la vision, troubles de l’accommodation

· sensation de tournoiement (vertiges), bourdonnements dans les oreilles, douleur à l'oreille

· essoufflement

· toux

· saignements de nez

· fièvre, ne pas se sentir bien, faiblesse

· vomissement, constipation, douleur ou gêne abdominale, indigestion, infection de l'estomac ou de l’intestin

· sécheresse de la bouche

· perte de cheveux

· démangeaisons

· douleur ou enflure des articulations, spasme ou tremblement musculaire, douleur ou faiblesse musculaire, douleur dans la poitrine

· prise de poids

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)

· diminution du nombre de plaquettes (cellules sanguines qui aident à arrêter les saignements), diminution des globules blancs qui aident à vous protéger contre les infections, diminution du taux de potassium dans le sang

· augmentation des enzymes du foie, augmentation des éosinophiles (un type de globule blanc) dans le sang

· gonflement des ganglions du cou, des aisselles ou de l'aine

· augmentation de l'appétit

· humeur euphorique

· entendre, voir ou sentir des choses qui n'existent pas, trouble mental grave (psychose)

· ne montrer et/ou ne ressentir aucune émotion, méfiance inhabituelle, attaque de panique

· problème de lecture, troubles de l'élocution, problème d’écriture

· impatience, hyperactivité

· ralentissement de la pensée, diminution de l'état d'éveil ou de la vigilance

· réduction ou ralentissement des mouvements du corps, mouvements musculaires involontaires anormaux ou répétitifs

· évanouissement

· sens du toucher anormal ; altération du sens du toucher

· trouble, déformation ou pas d’odorat

· sentiment ou sensation inhabituelle pouvant précéder une migraine ou un certain type de crise épileptique

· sécheresse oculaire, sensibilité des yeux à la lumière, tics de la paupière, yeux larmoyants

· diminution ou perte de l'ouïe, perte de l'ouïe au niveau d’une seule oreille

· pouls irrégulier ou lent, sensation que votre cœur bat dans votre poitrine

· pression artérielle basse, pression artérielle basse lors du passage à la position debout (par conséquent, certaines personnes prenant EPITOMAX peuvent se sentir faibles, étourdies, ou s’évanouir lorsqu’elles se lèvent ou se redressent brusquement)

· bouffées de chaleur, sensation de chaleur

· pancréatite (inflammation du pancréas)

· flatulences excessives, brûlures d'estomac, gonflement ou ballonnement abdominal

· saignements des gencives, augmentation de la salive, baver, mauvaise haleine

· prise excessive de liquides, soif

· décoloration de la peau

· raideur musculaire, douleurs dans le côté

· sang dans les urines, incontinence (absence de contrôle) urinaire, besoin urgent d'uriner, douleur rénale ou au niveau du flanc

· difficulté à obtenir ou maintenir une érection, dysfonction sexuelle

· symptômes pseudo-grippaux

· doigts et orteils froids

· sentiment d’ivresse

· troubles de l'apprentissage

Rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000)

· humeur anormalement euphorique

· perte de conscience

· cécité d'un œil, cécité temporaire, cécité nocturne

· œil paresseux

· gonflement dans les yeux et autour des yeux

· engourdissement, picotements et modification de la couleur (blanc, bleu puis rouge) des doigts et des orteils lorsqu'ils sont exposés au froid

· inflammation du foie, défaillance des fonctions du foie

· odeur anormale de la peau

· gêne dans vos bras ou jambes

· affection rénale

Inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· maculopathie : maladie de la macula, un petit point de la rétine où la vision est la plus fine. Vous devez contacter votre médecin si vous ressentez un changement ou une diminution de votre vision.

Enfants

Les effets indésirables chez l’enfant sont généralement similaires à ceux observés chez l’adulte, mais les effets indésirables suivants sont plus fréquents chez l’enfant que chez l’adulte :

· problèmes de concentration

· niveau d'acide augmenté dans le sang

· avoir des pensées d'automutilation grave

· fatigue

· diminution ou augmentation de l’appétit

· agression, comportement anormal

· difficulté à s’endormir ou rester endormi

· sensation d'instabilité lors de la marche

· ne pas se sentir bien

· diminution du taux de potassium dans le sang

· ne montrer et/ou ne ressentir aucune émotion

· yeux larmoyants

· pouls irrégulier ou lent

Les autres effets indésirables pouvant survenir chez l’enfant sont :

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10)

· sensation de tournoiement (vertiges)

· vomissement

· fièvre

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100)

· augmentation des éosinophiles (un type de globules blancs) dans le sang

· hyperactivité

· sensation de chaleur

· troubles de l’apprentissage

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon/l’emballage après EXP.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, pour protéger les gélules de l’humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient EPITOMAX 15 mg, gélule  

· La substance active est :

Topiramate...................................................................................................................... 15 mg

Pour une gélule.

· Les autres composants sont :

Microgranules neutres (amidon de maïs, saccharose), povidone, acétate de cellulose.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

Encre d’impression : encre noire (oxyde de fer noir (E172), gomme laque et propylène glycol).

Qu’est-ce que EPITOMAX 15 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur  

Microgranules de couleur blanche à blanc-cassé dans des gélules à corps blanc opaque marqué « 15 mg » et une tête transparente marquée « TOP ».

Flacon en plastique opaque en (PEHD) avec bouchon sécurité enfant contenant 28 ou 60 gélules de microgranules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

Fabricant  

JANSSEN-CILAG S.P.A

VIA C. JANSSEN

LOC. BORGO S. MICHELE

04100 LATINA (LT)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen et le Royaume Uni (Irlande du Nord) sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).