Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 15/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque ml de solution pour injection ou perfusion contient 2 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 5 ml de solution contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 10 ml de solution contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 25 ml de solution contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 75 ml de solution contient 150 mg de chlorhydrate d'épirubicine

· 1 flacon de 100 ml de solution contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine

Excipient à effet notoire :

1 ml de solution pour injection ou perfusion contient 3,5 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable ou pour perfusion.

Solution transparente rouge.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L'épirubicine est utilisée dans le traitement de certaines néoplasies, parmi lesquelles :

· carcinome du sein,

· carcinome de l'estomac.

En administration intravésicale, l'épirubicine s'est révélée bénéfique dans le traitement :

· du carcinome papillaire transitionnel de la vessie,

· du carcinome in situ,

· et pour la prophylaxie intravésicale de la récurrence de carcinome superficiel de la vessie après résection transurétrale.

Pour une utilisation intravésicale le rapport du bénéfice-risque positif peut être établi uniquement chez les patients pour lesquels le BCG vivant atténué est contre-indiqué ou inadapté.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être utilisé dans des schémas de polychimiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie - Utilisation intraveineuse

Il est recommandé d'injecter la solution rouge, qui doit être limpide et transparente, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de glucose à 5 % en injection lente, sur une durée maximale de 30 minutes (selon la dose et le volume de perfusion). L'aiguille doit être correctement placée dans la veine. Cette méthode réduit le risque de thrombose et d'extravasation susceptibles de produire un phlegmon grave et une nécrose. En cas d'extravasation, stopper immédiatement l'administration. L'injection dans une petite veine et l'injection répétée dans la même veine peuvent produire une sclérose veineuse.

Dose habituelle (carcinome de l’estomac)

Si le chlorhydrate d'épirubicine est utilisé en monothérapie, la dose recommandée pour l'adulte est de 60-90 mg/m² de surface corporelle. Le chlorhydrate d'épirubicine doit être injecté par voie intraveineuse en 3-5 minutes. Cette dose est administrée en une fois ou en 2-3 jours consécutifs. La même dose est administrée 21 jours plus tard.

Il convient de tenir compte de l'état hématologique et médullaire du patient pour fixer le calendrier d'administration.

Si des signes de toxicité apparaissent, notamment neutropénie/fièvre neutropénique et thrombocytopénie (pouvant persister au jour 21), il peut être nécessaire de modifier la dose ou de retarder l'administration de la dose suivante.

Chimiothérapie d’association : Lorsque le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml est utilisé en association avec d'autres agents anti-tumoraux, la dose est réduite en conséquence. La dose couramment utilisée dans le carcinome de l’estomac est 50mg/m².

Dose élevée (carcinome du sein)

Dans le traitement du carcinome du sein, l'épirubicine en monothérapie à dose élevée doit être administrée selon le schéma suivant:

Pour le traitement à dose élevée, l'épirubicine peut être administrée en bolus intraveineux en 3-5 minutes ou sous forme de perfusion d'une durée de 30 minutes au maximum.

Pour le traitement adjuvant de patientes atteintes d'un cancer du sein précoce et présentant des ganglions lymphatiques positifs, des doses intraveineuses de chlorhydrate d'épirubicine de 100 mg/m² (dose unique le jour 1) à 120 mg/m² (en deux doses divisées, les jours 1 et 8) toutes les 3-4 semaines sont recommandées, en association avec du cyclophosphamide et du 5-fluorouracile en intraveineuse et du tamoxifène par voie orale.

Il est recommandé d'utiliser une dose plus faible (60-75 mg/m² pour le traitement habituel et 105-120 mg/m² pour le traitement à la dose élevée) ou de retarder l'administration de la dose suivante pour les patientes présentant une réduction de la fonction médullaire due à une chimiothérapie ou à une radiothérapie antérieures, en raison de l'âge ou d'une infiltration néoplasique de la moelle osseuse. La dose complète par cycle peut être administrée en 2-3 jours consécutifs.

Groupes de patients particuliers

Sujets âgés

Chez les patients âgés, il est recommandé de réduire la dose.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'épirubicine n'ont pas été établies chez l'enfant.

Insuffisance hépatique

L'épirubicine est excrétée principalement par le foie. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, la dose doit être réduite comme suit pour éviter une augmentation de la toxicité générale:

Bilirubine sérique

ASAT (aspartate aminotransférase)

Réduction de la dose

1,4-3 mg/100 ml

2-4 fois la limite normale supérieure

Réduction de la dose de 50 %

> 3 mg/ 100 ml

> 4 fois la limite de la normale

Réduction de la dose de 75 %

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale modérée n'exige pas une réduction de la dose, étant donné la faible quantité d'épirubicine excrétée par voie rénale. Toutefois, une réduction de dose est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 450 µmol/l).

Posologie - Utilisation intravésicale

Voir aussi la rubrique 6.6 concernant les instructions de dilution du produit avant administration.

L'épirubicine peut être administrée par voie intravésicale pour le traitement du carcinome superficiel de la vessie, du carcinome in situ et en prophylaxie pour prévenir la récurrence après résection transurétrale. Elle ne doit pas être administrée par voie intravésicale pour le traitement de tumeurs invasives qui ont pénétré la paroi vésiculaire car un traitement systémique ou une intervention chirurgicale sont plus adaptés à ces cas.

Divers schémas d'administration sont utilisés. Les lignes directrices suivantes peuvent être utilisées:

Carcinome superficiel de la vessie : lavage vésical hebdomadaire avec 50 mg/50 ml (dilution avec une solution saline physiologique ou de l'eau stérile) pendant 8 semaines. Une réduction de la dose de 30 mg pour 50 ml est conseillée en cas de toxicité locale (cystite chimique).

Carcinome in situ : jusqu'à 80 mg/50 ml (selon la tolérance du patient).

Prophylaxie de la récurrence après résection transurétrale : 4 administrations hebdomadaires de 50 mg/50 ml suivies par 11 instillations mensuelles de la même dose.

Tableau de dilution pour les solutions pour instillation vésicale

Dose de chlorhydrate d'épirubicine requise

Volume d'injection de chlorhydrate d'épirubicine à 2 mg/ml

Volume de diluant, eau stérile pour préparation injectable ou solution saline stérile à 0,9 %

Volume total pour instillation vésicale

30 mg

15 ml

35 ml

50 ml

50 mg

25 ml

25 ml

50 ml

80 mg

40 ml

10 ml

50 ml

La solution doit être maintenue dans la vessie pendant 1-2 heures. Pour éviter toute dilution excessive dans l'urine, il convient d'indiquer au patient de ne rien boire dans les 12 heures précédant l'instillation. Pendant l'instillation, le patient doit se retourner de temps en temps ; il convient également de lui indiquer d'uriner à la fin de la période d'instillation.

Mode d’administration

L’épirubicine est à usage intraveineux ou intravésical uniquement.

L’épirubicine ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Pour l’administration intravésicale, le produit doit être dilué (voir section 6.6).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d'autres anthracyclines et/ou anthracènediones.

· Allaitement.

Voie intraveineuse

· Dépression médullaire persistante.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance du myocarde sévère (incluant : insuffisance cardiaque de degré 4, crise cardiaque aiguë et antécédent de crise cardiaque ayant entraîné une insuffisance cardiaque de degrés 3 et 4, maladie cardiaque inflammatoire aiguë).

· Infarctus du myocarde récent.

· Angine de poitrine instable.

· Myocardiopathie.

· Arythmies sévères.

· Patients présentant des infections systémiques aiguës.

· Traitements antérieurs avec des doses cumulatives maximales de chlorhydrate d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines et d'anthracènediones (voir rubrique 4.4).

Voie intravésicale

· Infections des voies urinaires.

· Inflammation de la vessie.

· Hématurie.

· Tumeurs invasives pénétrant la vessie.

· Problèmes de cathétérisme.

· Volume d'urine résiduelle important.

· Contractions de la vessie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Général - L'épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance étroite d'un médecin spécialisé dans l'utilisation des médicaments cytotoxiques.

L'épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée ni par voie intramusculaire.

Le traitement initial exige une surveillance minimale attentive de divers paramètres biologiques ainsi que de la fonction cardiaque.

Si l'épirubicine est administrée en perfusion continue, celle-ci doit de préférence avoir lieu via une voie veineuse centrale.

Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, mucosite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) ou d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement avec de l'épirubicine.

Même si le traitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucosites peut être augmentée. Le traitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine nécessite une attention particulière en vue d'éventuelles complications cliniques dues à la dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque. La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (par exemple aigus) ou des effets tardifs (par exemple retardés).

Cela provoque une réduction définitive du voltage de l'onde QRS, une prolongation au-delà des limites normales de l'intervalle de temps systolique (rapport PEP/LVET) et une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Un diagnostic précoce d'une insuffisance cardiaque provoquée par des agents cytostatiques apparaît essentiel pour la réussite du traitement par digitaliques, diurétiques, vasodilatateurs périphériques, régime alimentaire pauvre en sel et repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients traités par l'épirubicine est extrêmement importante et il est recommandé d'évaluer leur fonction cardiaque par des techniques non invasives.

Evénements précoces (ou aigus). Les manifestations de la cardiotoxicité précoce de l'épirubicine sont principalement la tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) comme des modifications non spécifiques du segment ST et de l'onde T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne permettent habituellement pas de prédire la survenue subséquente de manifestations de toxicité tardive, sont rarement graves sur le plan clinique, et ne sont généralement pas une cause d'abandon du traitement par épirubicine.

Evénements tardifs (ou retardés). Les manifestations de cardiotoxicité tardive surviennent habituellement vers la fin du traitement par épirubicine ou dans un délai de 2 à 3 mois après son terme. Des événements tardifs, observés plusieurs mois à plusieurs années après le traitement, ont toutefois été rapportés. La myocardiopathie tardive se manifeste par la réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou par des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) comme la dyspnée, l'œdème pulmonaire, l'œdème déclive, la cardiomégalie et l'hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural et le bruit de galop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie liée à l'absorption d'anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.

La probabilité de survenue d'une ICC augmente rapidement avec des doses cumulées totales croissantes de chlorhydrate d'épirubicine supérieures à 900 mg/m² ou une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale ; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée que sous surveillance étroite (voir rubrique 5.1).

Avant d'entreprendre un traitement par épirubicine, il faut évaluer la fonction cardiaque des patients, puis la surveiller (par ECG, échocardiographie ou mesure nucléaire de la fraction d'éjection [par angiographie isotopique]) pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteinte cardiaque grave. Ce risque peut être réduit par surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Les méthodes d'évaluation quantitative adaptées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent l'angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode « multigated ») et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogramme ECHO, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut de nouveau évaluer la FEVG par angiographie isotopique ou par échocardiographie, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.

Etant donné le risque de myocardiopathie, une dose cumulée de chlorhydrate d'épirubicine de 900 mg/m² ne sera dépassée que sous surveillance étroite.

Tout traitement concomitant par un médicament potentiellement cardiotoxique doit être pris en considération au moment de définir la dose cumulée maximale de chlorhydrate d'épirubicine. Une dose cumulée de 900 à 1 000 mg/m² ne sera dépassée que sous stricte surveillance, à la fois avec des doses habituelles et avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine. Au-dessus de ce niveau, le risque d'insuffisance cardiaque congestive irréversible augmente nettement.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, les antécédents de radiothérapie ou la radiothérapie concomitante de la région médiastinale ou péricardique, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracènediones, et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant le pouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) avec un risque accru chez les personnes âgées (voir rubrique 4.5).

Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de la NYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevant un traitement par le trastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l’épirubicine. Cette insuffisance peut être modérée à sévère et associée au décès.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l’épirubicine ne doivent, à l’heure actuelle, pas être utilisés en association, sauf dans le cadre d’essais cliniques bien contrôlés comportant une surveillance cardiaque. Les patients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également le risque d’une cardiotoxicité avec un traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu’avec l’usage concomitant du trastuzumab et des anthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant d’environ 28 à 38 jours, le trastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulation pendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter tout traitement à base d’anthracyclines pendant un maximum de 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Dans l’éventualité d’une utilisation d’anthracyclines telles que l’épirubicine, il conviendra d’exercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, elle doit être traitée à l’aide d’un traitement standard prévu à cet effet.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Les patients âgés, les enfants et les patients ayant des antécédents de cardiopathie sont particulièrement exposés au risque de cardiotoxicité. Avec l'épirubicine, la cardiotoxicité peut cependant survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non des facteurs de risque.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique. Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Il faut effectuer un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l'épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de ce médicament et constituent les effets toxiques aigus limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées, et atteignent leur nadir dans la plupart des cas 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement passagères, les numérations de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21^ème jour. La thrombocytopénie et l'anémie sont également possibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémie secondaire. Des cas de leucémie secondaire, précédés ou non d'une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients traités par des anthracyclines, y compris l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en combinaison avec des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en combinaison avec une radiothérapie, lorsque les patients ont reçu un traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont augmenté progressivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans. (Voir rubrique 5.1).

Appareil digestif. L'épirubicine est émétogène. Une inflammation de la muqueuse/une stomatite apparaît généralement peu après l'administration du médicament, qui, si elle est grave, peut évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique. L'épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires. Il est recommandé d'évaluer la bilirubine sérique totale, les niveaux d'alcaline phosphatase, d'ALAT et d'ASAT avant et pendant le traitement par l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients dont la bilirubinémie ou le niveau d'ASAT est élevé(e). L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Il ne faut pas administrer d'épirubicine en cas d'atteinte hépatique grave (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale. Il faut doser la créatinine sérique avant et pendant l'administration d'épirubicine. L'ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients dont la créatinine sérique est supérieure à 5 mg/dl (voir rubrique 4.2).

Effets secondaires au point d'injection. L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut réduire au minimum le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation. L'extravasation de l'épirubicine durant une injection intraveineuse peut produire une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou symptômes d'extravasation se manifestent durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, l'injection ou la perfusion de médicament doit être interrompue immédiatement. L’effet indésirable représenté par une extravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit par l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique, p. ex. la dexrazoxane (se reporter aux modes d’emploi figurant sur les étiquettes appropriées). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en la gardant au frais, par l'utilisation d'acide hyaluronique et de DMSO. L'infiltration locale de corticoïdes, en combinaison ou non avec une solution de bicarbonate de sodium (8,4 %), d’acide hyaluronique et l'application locale de diméthyl sulfoxyde (DMSO) et de glace ont eu différents degrés de succès. Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un tel événement, et un chirurgien plastique sera consulté en vue d'une éventuelle excision.

Autres. Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite et d'accident thromboembolique, y compris d'embolie pulmonaire (mortelle dans certains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont été rapportés.

Syndrome de lyse tumorale. L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie, vu l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppressifs/sensibilité accrue aux infections. L'administration de vaccins à virus vivant ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle. (Voir rubrique 4.5). Éviter toute vaccination à l’aide d’un vaccin à virus vivant chez les patients recevant de l’épirubicine. On pourra administrer des vaccins à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soit susceptible d’être amoindrie.

Système Reproductif. L'épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode de contraception efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque ceci est adapté et possible (voir rubrique 4.6).

Sodium.

Ce médicament contient 18 mg de sodium par flacon de 5 ml, ce qui équivaut à 0,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 35 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 1,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 89 mg de sodium par flacon de 25 ml, ce qui équivaut à 4,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 266 mg de sodium par flacon de 75 ml, ce qui équivaut à 13,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 354 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 17,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Mises en garde et précautions supplémentaires relatives aux autres voies d'administration

Voie intravésicale. L'administration d'épirubicine peut entraîner des symptômes de cystite chimique (tels que la dysurie, la polyurie, la nycturie, la strangurie, l'hématurie, des malaises vésicaux et la nécrose de la paroi vésicale) et une constriction vésicale. Une attention particulière doit être portée aux problèmes de cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre due à la présence de tumeurs intravésicales massives).

Voie intra-artérielle. L'administration intra-artérielle d'épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies locorégionales de carcinomes hépatocellulaires primaires ou de métastases hépatiques) peut entraîner l'apparition (outre une toxicité systémique similaire à celle observée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) d'événements locaux ou régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et un rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante médicamenteuse. Cette voie d'administration peut conduire à une nécrose diffuse du tissu perfusé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'épirubicine est principalement utilisée en association avec d'autres médicaments cytotoxiques. La toxicité de ces agents peut s'additionner, notamment en ce qui a trait aux fonctions médullaires/hématologiques et aux effets gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'épirubicine en combinaison avec une chimiothérapie et avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés agissant sur le cœur (par exemple des inhibiteurs calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.

L'épirubicine est largement métabolisée par le foie. Des modifications de la fonction hépatique induites par des thérapies concomitantes peuvent affecter le métabolisme de l'épirubicine, sa pharmacocinétique, son efficacité thérapeutique et/ou sa toxicité (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en combinaison avec d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cas contraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillance stricte. Les patients qui entreprennent un traitement par des anthracyclines après avoir reçu d'autres agents cardiotoxiques, et notamment des agents ayant une longue demi-vie tels que le trastuzumab, peuvent également être exposés à un plus grand risque de cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est d'approximativement 28 à 38 jours et cet agent peut demeurer dans la circulation jusqu'à 27 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins devraient éviter de prescrire des thérapies à base d'anthracyclines moins de 27 semaines après un traitement par le trastuzumab. Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Des vaccins à virus inactivé peuvent être administrés ; la réponse vaccinale peut toutefois être réduite.

Les médicaments inducteurs de l'enzyme du cytochrome P-450 (comme la rifampicine et les barbituriques) peuvent accroître le métabolisme de l'épirubicine, entraînant une réduction de son efficacité.

La cimétidine, 400 mg deux fois par jour, administrée avant le chlorhydrate d'épirubicine, 100 mg/m² toutes les 3 semaines, a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et une augmentation de 41 % de l'ASC de l'épirubicinol (p < 0,05 pour cette dernière). L'ASC de l'aglycone 7-désoxy-doxorubicinol et l'irrigation sanguine hépatique n'ont pas été réduites : ces résultats ne peuvent donc pas être expliqués par une diminution de l'activité du cytochrome P-450.

Il convient d'abandonner la cimétidine avant d'entreprendre un traitement par l'épirubicine.

Des augmentations possibles des concentrations plasmatiques d'épirubicine non modifiée et de ses métabolites, lesquels ne sont ni toxiques ni actifs, peuvent se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. Au cours d'une étude, la toxicité hématologique s'est révélée plus importante lorsque le paclitaxel était administré avant l'épirubicine que lorsqu'il était administré après.

La co-administration de paclitaxel ou de docétaxel n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'épirubicine lorsque cette dernière était administrée avant le taxane.

Cette combinaison peut être utilisée dans le cas d'une administration décalée des deux agents. Un intervalle d'au moins 24 heures doit séparer la perfusion d'épirubicine de la perfusion de paclitaxel.

Le dexvérapamil peut altérer la pharmacocinétique de l'épirubicine et éventuellement augmenter ses effets de dépression médullaire.

Une étude a montré que le docétaxel peut accroître les concentrations plasmatiques des métabolites de l'épirubicine lorsqu'il est administré immédiatement après l'épirubicine.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l'épirubicine du sang vers les tissus et peut avoir une influence sur la distribution de l'épirubicine dans les érythrocytes.

L'administration conjointe d'interféron α2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale de l'épirubicine.

La possibilité d'une perturbation marquée de l'hématopoïèse doit être présente à l'esprit lors d'un traitement (préalable) par des médicaments ayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire: agents cytostatiques, sulfonamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine, agents antirétroviraux).

L'administration antérieure de doses plus élevées (900 mg/m² et 1 200 mg/m²) de dexrazoxane peut augmenter la clairance systémique de l'épirubicine, et entraîner une diminution de l'ASC.

Une myelosupression peut apparaître chez les patients recevant un traitement combiné d’anthracyclines et de dexrazoxane.

La cardiotoxicité de l'épirubicine est renforcée par certains traitements de radiothérapie et par l'utilisation antérieure ou concomitante d'autres dérivés d'anthracycline (par exemple mitomycine C, dacarbazine, dactinomycine et éventuellement cyclophosphamide) ou d'autres agents cardiotoxiques (par exemple 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes). L'épirubicine peut renforcer l'effet de l'irradiation de la zone médiastinale.

Si l'épirubicine est utilisée en même temps que d'autres médicaments susceptibles de provoquer une insuffisance cardiaque, par exemple des inhibiteurs calciques, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant toute la durée du traitement.

Une utilisation concomitante avec la ciclosporine peut entraîner une immunodépression excessive.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

(Voir rubrique 5.3)

Fertilité

L'épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes recevant un traitement par épirubicine doivent avoir recours à une méthode de contraception efficace. En outre, l'épirubicine pouvant être responsable de stérilité irréversible, il est recommandé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement. Il est déconseillé aux hommes traités par épirubicine de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

L'épirubicine peut être responsable d'aménorrhée et de ménopause précoce chez la femme en préménopause.

Hommes et femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois ensuite.

Grossesse

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement et d’utiliser des méthodes de contraception efficaces.

Selon des données expérimentales sur les animaux, l'épirubicine peut être tératogène. Les patientes doivent impérativement être informées du risque potentiel encouru par le fœtus si un traitement par l'épirubicine est utilisé pendant la grossesse (notamment au cours du premier trimestre) ou si elles venaient à tomber enceintes pendant un traitement par l'épirubicine. Les médicaments cytostatiques ne doivent être utilisés qu'en cas d'indication stricte et uniquement lorsque les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques possibles d'effets indésirables sur la reproduction.

Aucune étude n'a été réalisée chez les femmes enceintes. L'épirubicine ne sera utilisée chez la femme enceinte que si les avantages attendus l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'épirubicine passe dans le lait maternel. Etant donné qu'un grand nombre de médicaments, dont les anthracyclines, passent dans le lait maternel, et au vu de la possibilité de réactions indésirables graves à l'épirubicine chez l'enfant allaité, il est impératif d'interrompre l'allaitement avant de prendre ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'effet de l'épirubicine sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'une évaluation systémique.

L'épirubicine peut cependant être responsable d'épisodes de nausées et de vomissements, qui peuvent affecter temporairement la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l'épirubicine avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10 % des patients traités doivent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont la dépression médullaire, les effets secondaires sur le système gastro-intestinal, l'anorexie, l'alopécie et une infection.

Classes de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Fréquent

Infection.

Fréquence indéterminée

Choc septique (peut survenir suite à une dépression médullaire), septicémie, pneumonie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Rare

Leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde aiguë avec ou sans phase préleucémique, chez les patients traités par l'épirubicine associée à des agents antinéoplasiques endommageant l'ADN. Ces leucémies ont une latence courte (1-3 ans).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Dépression médullaire (leucopénie, granulocytopénie et neutropénie, anémie et neutropénie fébrile).

Peu fréquent

Thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée

Hémorragie et hypoxie tissulaire résultant de la dépression médullaire.

Affections du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie (réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec ou sans choc, incluant éruption cutanée, prurit, fièvre et frissons).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie, déshydratation.

Rare

Hyperuricémie (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Rare

Vertiges.

Fréquence inconnue

Neuropathie périphérique (à doses élevées), céphalées.

Affections oculaires

Fréquence inconnue

Conjonctivite, kératite.

Affections cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4), (dyspnée, œdème, hépatomégalie, ascites, œdème pulmonaire, effusions pleurales, bruit de galop), cardiotoxicité (anomalies de l'ECG, arythmies, myocardiopathie), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc AV, bloc de branche.

Affections vasculaires

Fréquent

Bouffées de chaleur.

Peu fréquent

Phlébite, thrombophlébite.

Fréquence indéterminée

Choc, thrombo-embolie, y compris embolie pulmonaire (avec issue fatale dans des cas isolés).

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Inflammation muqueuse (peut survenir 5 à 10 jours après l'instauration du traitement), œsophagite, stomatite, vomissements, diarrhée pouvant entraîner une déshydratation, nausées (nausées et vomissements surviennent souvent pendant les 24 premières heures [chez pratiquement tous les patients]).

Fréquence indéterminée

Érosion de la muqueuse buccale, ulcères de la bouche, douleur buccale, sensation de brûlure de la muqueuse, hémorragie buccale et pigmentation buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie (dans 60 à 90 % des cas traités. Implique une faible croissance de la barbe chez les hommes. L'alopécie est dose-dépendante et réversible dans la plupart des cas).

Rare

Urticaire, prurit, réactions érythémateuses locales le long de la veine utilisée pour l'injection.

Fréquence indéterminée

Toxicité locale, éruption cutanée, démangeaisons, modifications de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, modifications de la peau et des ongles (hyperpigmentation), photosensibilité, hypersensibilité de la peau irradiée (radiodermite).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Coloration de l'urine en rouge pendant 1 à 2 jours après l'administration.

Fréquence indéterminée

Protéinurie chez les patients traités à une dose élevée.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare

Aménorrhée, azoospermie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Erythème au point de perfusion.

Rare

Malaise, asthénie, fièvre, frissons, hyperpyrexie.

Fréquence indéterminée

Douleur locale, cellulite sévère, nécrose des tissus, phlébosclérose après une injection paraveineuse accidentelle.

Investigations

Rare

Augmentations des niveaux de transaminases.

Fréquence indéterminée

Réductions asymptomatiques de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent

Cystite chimique, parfois hémorragique, observée après administration intravésicale (voir rubrique 4.4).

Administration intravésicale :

Seule une petite quantité du principe actif étant réabsorbée après une instillation intravésicale, les effets médicamenteux indésirables, systémiques et graves, ainsi que les réactions allergiques sont rares. Des réactions locales, telles qu'une sensation de brûlure et une miction fréquente (pollakiurie) sont communément rapportées. Des cystites bactériennes ou chimiques occasionnelles ont été signalées (voir rubrique 4.4). Ces EI sont pour la plupart réversibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le surdosage aigu d'épirubicine entraînera une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombocytopénie), des effets toxiques gastro-intestinaux (principalement une inflammation des muqueuses) et des complications cardiaques aiguës. Pendant cette période, une transfusion sanguine doit avoir lieu et le patient doit être isolé en chambre stérile. Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients doivent se soumettre à une surveillance rigoureuse. Si des symptômes d'insuffisance cardiaque surviennent, le patient doit être traité selon les recommandations conventionnelles.

Traitement :

Symptomatique. L'épirubicine n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anthracyclines et substances apparentées, Code ATC : L01DB03

Le mécanisme d'action de l'épirubicine dépend de sa capacité à former des complexes avec l'ADN. Des études expérimentales réalisées sur des cultures cellulaires ont montré que l'épirubicine pénètre rapidement dans la cellule et se retrouve dans le noyau, où elle inhibe la synthèse de l'acide nucléique et la mitose. L'activité de l'épirubicine a été établie sur de nombreuses tumeurs expérimentales, notamment les leucémies L1210 et P388, le sarcome SA 180 (forme solide et ascitique), le mélanome B16, le carcinome du sein, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38. De plus, un effet a aussi été démontré sur des tumeurs humaines transplantées chez des souris athymiques nude (mélanome et carcinome du sein, du poumon, de la prostate et de l'ovaire).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chez les patients présentant une fonction rénale et hépatique normale, la concentration plasmatique d'épirubicine chute après injection intraveineuse d'une dose de 60-150 mg/m² de chlorhydrate d'épirubicine selon une voie tri-exponentielle, avec une première phase très rapide et une phase tardive lente ; la demi-vie est d'environ 40 heures. Ces doses sont incluses dans les limites de la linéarité pharmacocinétique aussi bien pour les valeurs de clairance plasmatique que pour le métabolisme. Des études de distribution réalisées sur des rats ont montré que l'épirubicine ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Les valeurs de clairance plasmatique élevées de l'épirubicine (0,9 l/minute) et les méthodes d'élimination lente indiquent un grand volume de distribution.

Biotransformation

Les métabolites les plus importants qui ont été identifiés sont l'épirubicinol (13-OH épirubicine), les glucuronides de l'épirubicine et de l'épirubicinol. La 4'-O-glucuronidation distingue l'épirubicine de la doxorubicine et explique peut-être l'élimination plus rapide et la moindre toxicité de l'épirubicine. Les concentrations plasmatiques du métabolite le plus important, l'épirubicinol, restent constamment inférieures à celles du produit intact et elles leur sont pratiquement parallèles.

Elimination

Environ 9-10 % de la dose administrée sont excrétés dans l'urine en 48 heures. L'épirubicine est principalement excrétée par le foie ; environ 40 % de la dose administrée sont récupérés dans la bile en 72 heures. Un trouble de la fonction hépatique entraîne une élévation des concentrations plasmatiques et nécessite une réduction de la dose.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Après administration répétée d'épirubicine, les organes cibles, chez le rat, le lapin et le chien, ont été le système hémo-lymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les reins, le foie et les organes reproducteurs. L'épirubicine a aussi été cardiotoxique chez le rat, le lapin et le chien.

L'épirubicine, comme les autres anthracyclines, est mutagène, génotoxique, embryotoxique et carcinogène chez le rat.

Des études périnatales et post-natales sur le rat montrent que l'épirubicine a des effets indésirables sur la descendance aux doses cliniques. On ne sait pas si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel.

Aucune malformation n'a été observée chez le rat ni le lapin mais, comme les autres anthracyclines et médicaments cytotoxiques, l'épirubicine doit être considérée comme étant potentiellement tératogène.

Les études menées sur l'animal indiquent que l'épirubicine présente un coefficient thérapeutique plus favorable et une toxicité systémique et cardiaque plus faible que la doxorubicine.

Une étude de tolérance locale réalisée chez le rat et la souris a montré que l'extravasation de l'épirubicine provoque une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Tout contact prolongé avec des solutions alcalines doit être évité car il peut provoquer une hydrolyse. Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml ne doit pas être mélangé à de l'héparine, en raison du risque de précipitation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voie intraveineuse. Pour l'administration intravésicale, le produit doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée de la façon suivante :

Poche Viaflo (non PVC)

Réfrigérateur

2-8°C

Température ambiante

15-25°C, lumière ambiante

Solution de NaCl à 0,9 %

28 jours

14 jours

Solution de glucose à 5 %

28 jours

28 jours

Seringue en polypropylène

Réfrigérateur

2-8°C

Température ambiante

15-25°C, lumière ambiante

Solution de NaCl à 0,9 %

28 jours

14 jours

Eau stérile pour injection

28 jours

7 jours

Non dilué

28 jours

14 jours

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

La conservation de la solution injectable en conditions réfrigérées peut entraîner la formation d'un produit gélifié. Ce produit gélifié se transformera à nouveau en une solution légèrement visqueuse à fluide après deux à quatre heures maximum à température ambiante contrôlée (15-25°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en verre de type I incolore doté d'un capuchon en caoutchouc de bromobutyle, fermeture et bouchon en aluminium, contenant respectivement 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml et 100 ml de solution injectable ou pour perfusion.

Chaque boîte contient un seul flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La préparation d'une solution pour perfusion doit être effectuée par un personnel spécialisé, dans des conditions aseptiques.

La préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans une zone aseptique réservée à cet usage.

Les personnes qui manipulent le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml doivent porter des gants de protection, des lunettes de sécurité et un masque.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voie intraveineuse. La solution doit être préparée immédiatement avant emploi.

Pour l'administration intravésicale, le produit doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile. La concentration de la dilution doit être de 0,6-1,6 mg/ml.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml ne contient pas de conservateurs et n'est donc adapté qu'à un usage unique. Après usage, le résidu inutilisé doit être détruit conformément aux réglementations concernant les agents cytostatiques. Voir aussi « Elimination ».

Le médicament renversé ou ayant fui peut être inactivé avec une solution d'hypochlorite de sodium à 1 % ou simplement avec un agent tampon à base de phosphate (pH > 8), jusqu'à ce que la solution soit décolorée. Tous les matériaux de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué à la rubrique « Elimination ».

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les agents cytostatiques.

Les excreta et les vomissements doivent être nettoyés avec soin.

Tout flacon endommagé doit être traité avec les mêmes précautions et doit être considéré comme un déchet contaminé. Les déchets contaminés doivent être conservés dans des poubelles portant le marquage approprié. Voir à la rubrique « Elimination ».

Elimination

Tout produit non utilisé, tout matériel utilisé pour la préparation et l'administration ou étant entré en contact avec le chlorhydrate d'épirubicine, doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 575 237-7 ou 34009 575 237 7 0 : Flacon (verre) de 5 ml. Boîte de 1.

· 575 238-3 ou 34009 575 238 3 1 : Flacon (verre) de 10 ml. Boîte de 1.

· 575 240-8 ou 34009 575 240 8 1 : Flacon (verre) de 25 ml. Boîte de 1.

· 575 241-4 ou 34009 575 241 4 2 : Flacon (verre) de 75 ml. Boîte de 1.

· 575 242-0 ou 34009 575 242 0 3 : Flacon (verre) de 100 ml. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 15/09/2020

Dénomination du médicament

EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Chlorhydrate d’épirubicine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce qu’EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

3. Comment utiliser EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Anthracyclines et substances apparentées, Code ATC : L01DB03

L'épirubicine appartient au groupe des cytostatiques (médicaments pour lutter contre le cancer).

L'épirubicine empêche les cellules cancéreuses de croître, ce qui finit par les tuer.

L'épirubicine est administrée pour le traitement :

· du cancer du sein ;

· du cancer de l'estomac ;

· Le chlorhydrate d'épirubicine est également utilisé par voie intra-intravésicale (directement dans la vessie) dans le traitement du carcinome de la vessie à un stade précoce (superficiel) et aide à prévenir la récurrence du cancer de la vessie après une opération.

On utilise souvent l'épirubicine en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux (schémas de polychimiothérapies).

N’utilisez jamais EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion :

· Si vous êtes allergique à l'épirubicine, à des médicaments similaires (qu'on appelle anthracyclines ou anthracènediones, voir ci-dessous) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;

· Si vous allaitez

En fonction de la voie d’administration, vous ne recevrez pas EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion dans les cas suivants :

Voie intraveineuse (dans une veine) :

· si vous avez déjà été traité avec des doses élevées de certains autres médicaments anti-cancéreux, incluant la doxorubicine et la daunorubicine, qui appartiennent au même groupe de médicaments que le chlorhydrate d'épirubicine, 2 mg/ml (anthracyclines). Ils ont des effets secondaires similaires (y compris des effets sur le cœur) ;

· si vous avez eu ou si vous avez actuellement des problèmes cardiaques ;

· si le nombre de vos cellules sanguines est faible ;

· si vous avez une maladie hépatique sévère ;

· si vous souffrez d'une infection aiguë grave.

Voie intravésicale (directement dans la vessie) :

· si le cancer a pénétré dans la paroi de la vessie ;

· si vous avez une infection des voies urinaires ;

· si votre vessie est douloureuse ou enflammée ;

· si le médecin n'arrive pas facilement à insérer un cathéter (un tube) dans votre vessie ;

· s’il reste beaucoup d'urine dans votre vessie après que vous avez tenté de la vider ;

· si vous avez du sang dans vos urines ;

· si vous avez une contraction de la vessie.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion:

· Si vous êtes âgé ou si vous êtes un enfant, car le risque d'effets secondaires cardiaques sévères est plus élevé. Votre fonction cardiaque sera vérifiée avant et après le traitement par l'épirubicine.

· Si vous avez ou avez déjà eu des problèmes cardiaques, vous devez le dire à votre médecin. La dose d'épirubicine devra être adaptée. Votre médecin vérifiera régulièrement que votre cœur fonctionne correctement.

· Si vous avez déjà été traité avec des produits contre le cancer (par exemple la doxorubicine ou la daunorubicine, des dérivés de l'anthracènedione ou traztuzamab) ou si vous avez été irradié dans la région thoracique, car le risque d'effets secondaires cardiaques graves est plus élevé. Vous devez en parler à votre médecin car cet élément est pris en compte pour déterminer la dose totale d'épirubicine que vous allez recevoir.

· Si vous avez une maladie du foie ou des reins. Ces maladies peuvent accroître les effets secondaires. Votre fonction hépatique et votre fonction rénale seront régulièrement vérifiées et, si besoin, la dose sera adaptée.

· Si vous désirez avoir des enfants. Les hommes comme les femmes doivent utiliser des mesures de contraception efficaces pendant le traitement et pendant les six mois qui suivent. Les hommes doivent s'informer des possibilités de conservation de leur sperme par congélation avant le traitement.

· Si vous souffrez d'infections ou de saignements. L'épirubicine peut affecter la moelle osseuse : le nombre de globules blancs dans le sang diminuera, ce qui vous rendra plus sensible aux infections (leucopénie). Les saignements pourront survenir plus facilement (thrombocytopénie). Ces effets secondaires sont transitoires. La diminution du nombre de globules blancs est maximale 10 à 14 jours après l'administration et le nombre de globules blancs est habituellement rétabli 21 jours après l'administration. Votre médecin vérifiera régulièrement que le nombre de cellules dans votre sang ne diminue pas trop.

· Si vous avez été vacciné récemment ou si vous voulez être vacciné.

Faites attention pendant votre traitement avec EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion:

· Votre médecin vérifiera le niveau d'acide urique dans votre sang.

· Si des caillots de sang se forment dans vos vaisseaux sanguins (thromboembolisme), ce qui peut conduire à une inflammation d’une veine (thrombophlébite) ou à une obstruction de l’artère pulmonaire (embolie pulmonaire).

· Si vous présentez une inflammation importante ou des ulcères dans la bouche.

· Si vous ressentez une sensation de brûlure au niveau du site d'administration. Ceci pourrait indiquer que l'épirubicine fuit hors du vaisseau sanguin. Avertissez votre médecin.

Autres médicaments et EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Une interaction signifie que des médicaments qui sont utilisés ensemble peuvent influencer les effets et/ou effets secondaires les uns des autres. Une interaction peut survenir en cas d'utilisation concomitante de cette solution et :

· de l'administration préalable ou concomitante d'autres produits apparentés à l'épirubicine (qu'on appelle anthracyclines ; par exemple les médicaments anti-cancéreux mitomycine-C, dacarbazine, dactinomycine et cyclophosphamide ; d'autres médicaments qui peuvent affecter le cœur (par exemple les médicaments anti-cancéreux 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes, trastuzumab) ; l'effet néfaste pour le cœur peut être accru. Une surveillance supplémentaire du cœur est alors nécessaire.

· L'épirubicine peut accroître l'effet des rayons et, même assez longtemps après une radiothérapie, elle peut entraîner des effets secondaires graves dans la zone irradiée.

· La rifampicine (médicament utilisé pour le traitement de la tuberculose) et les barbituriques (médicaments utilisés contre l'insomnie ou l'épilepsie, par exemple phénobarbital) diminuent la quantité d'épirubicine dans le sang, ce qui peut entraîner une diminution de l'effet de l'épirubicine.

· Le paclitaxel et le docétaxel (médicaments utilisés contre certains cancers) ; lorsque le paclitaxel est administré avant l'épirubicine ou lorsque le docétaxel est administré immédiatement après l'épirubicine, la quantité d'épirubicine dans le sang augmente, ce qui peut entraîner une augmentation des effets secondaires.

· Le dexvérapamil (médicament utilisé pour traiter certaines maladies cardiaques) ; lorsqu'il est utilisé en même temps que l'épirubicine, cela peut avoir un effet négatif sur la moelle osseuse.

· L'interféron α2b (médicament utilisé contre certains cancers et lymphomes et contre certaines formes d'hépatite).

· La quinine (médicament utilisé pour le traitement du paludisme et des crampes dans les jambes); la quinine peut accélérer la distribution de l'épirubicine dans le corps, ce qui peut avoir un effet négatif sur les globules rouges.

· La dexrazoxane (médicament parfois utilisé avec la doxorubicine pour réduire le risque de problèmes cardiaques) ; le temps de présence de l'épirubicine dans le corps peut être diminué, ce qui peut réduire l'effet de l'épirubicine.

· La cimétidine (médicament utilisé pour réduire l'acidité dans l'estomac) ; la quantité d'épirubicine dans le sang augmente, ce qui peut entraîner une augmentation des effets secondaires.

· Un traitement préalable ou concomitant avec d'autres produits qui ont un effet sur la moelle osseuse (par exemple autres médicaments pour traiter le cancer, sulfonamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivé d'amidopyrine, médicaments contre certains virus) ; la formation des cellules sanguines peut être perturbée.

· Les médicaments qui provoquent une insuffisance cardiaque.

· Les médicaments qui ont une influence sur le fonctionnement du foie ; la dégradation de l'épirubicine par le foie pourrait être influencée, ce qui peut réduire l'effet de l'épirubicine ou augmenter ses effets secondaires.

· Les vaccins vivants ; il y a un risque de maladie mortelle ; cette association n'est donc pas recommandée.

· La ciclosporine (médicament qui inhibe le système immunitaire) ; le système immunitaire pourrait être excessivement inhibé.

EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion avec des aliments, boissons et de l’alcool

Si l'épirubicine est administrée directement dans la vessie, vous ne devez pas boire dans les 12 heures qui précèdent l'administration.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Fertilité et grossesse

Les médicaments contre le cancer ne sont administrés pendant la grossesse que dans des cas extrêmes. Les bénéfices apportés à la mère et le danger possible pour l'enfant à naître doivent être comparés. Au cours d'études réalisées sur l'animal, l'épirubicine s'est révélée nocive pour la descendance ; elle peut provoquer des malformations. Les hommes comme les femmes doivent appliquer des mesures de contraception efficaces (pilule, préservatif) pendant le traitement ainsi que pendant 6 mois qui suivent, afin de prévenir toute grossesse.

Vous devez aussi éviter de tomber enceinte si votre partenaire sexuel est traité par l'épirubicine.

Si une grossesse survient pendant un traitement par l'épirubicine, une consultation de génétique est recommandée. Les hommes souhaitant concevoir des enfants ultérieurement doivent s'informer sur les possibilités de congélation du sperme avant de commencer le traitement par l'épirubicine.

Allaitement

On ne sait pas si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel. Pendant le traitement avec EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion vous devez arrêter l'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Comme beaucoup de patients souffrent de nausées ou de vomissements pendant le traitement, il n'est pas recommandé de conduire ni d'utiliser des machines.

EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient 18 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) dans chaque flacon de 5 ml. Cela équivaut à 0,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 35 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) dans chaque flacon de 10 ml. Cela équivaut à 1,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 89 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) dans chaque flacon de 25 ml. Cela équivaut à 4,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 266 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) dans chaque flacon de 75 ml. Cela équivaut à 13,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 354 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) dans chaque flacon de 100 ml. Cela équivaut à 17,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte

.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion vous sera administré uniquement sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans ce type de traitement. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose que vous recevrez dépend du type de cancer que vous avez, de votre état de santé, de votre âge, de l'état de votre foie et des autres médicaments que vous prenez.

Administration dans une veine (administration intraveineuse)

Le schéma posologique est déterminé en fonction de votre état de santé général et selon les traitements antérieurs éventuels, en tenant compte aussi de votre taille et de votre poids. Les doses sont exprimées en nombre de milligrammes par mètre carré de surface corporelle. Ce médicament vous sera administré en injection dans une veine pendant 3-5 minutes ou en perfusion dans une veine pendant 30 minutes au maximum.

Si l'on vous administre uniquement du chlorhydrate d'épirubicine, sans autre médicament anti-cancéreux, la dose recommandée est de 60-90 mg/m² de surface corporelle. Cette dose est administrée en une seule fois ou sur 2 à 3 jours consécutifs. Cette administration est répétée tous les 21 jours. Lorsque l'épirubicine est utilisée en association avec d'autres médicaments contre le cancer, la dose est réduite.

L'administration se fait dans un cathéter ou dans une voie latérale d'une perfusion par injection lente d'une solution saline physiologique ou d'une solution de glucose (solution de sucre).

Des doses plus élevées sont utilisées pour le traitement du cancer du sein (100-120 mg/m² de surface corporelle).

Administration dans la vessie (administration intravésicale)

Ce médicament peut être administré directement dans la vessie (pour le traitement du cancer de la vessie) en utilisant un cathéter. Si cette méthode est utilisée, vous ne devez rien boire pendant 12 heures avant le traitement, pour que votre urine ne dilue pas trop le médicament. Le médicament dissous doit rester dans votre vessie pendant une à deux heures après qu'il a été administré. Vous devrez changer de position occasionnellement pour assurer que le médicament atteigne toutes les zones de votre vessie.

Lorsque vous videz votre vessie ensuite, faites attention que l'urine n'entre pas en contact avec votre peau. En cas de contact, lavez soigneusement la peau avec de l'eau et du savon, mais sans frotter.

Pendant que l'épirubicine vous est administrée, le médecin fera des tests sanguins, afin de mesurer l'effet du médicament. Il fera aussi des tests pour vérifier le fonctionnement de votre cœur. Les tests sanguins et les tests de la fonction cardiaque seront faits avant et pendant le traitement par l'épirubicine.

Si on vous a administré plus de EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion, que vous n'auriez dû recevoir

Comme ce médicament est administré par du personnel médical, le risque de surdosage est improbable. Contactez immédiatement votre médecin si vous pensez que l'on vous a administré trop de EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion.

Si vous oubliez d’utiliser EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion :

Comme ce médicament est administré par du personnel médical, il est improbable qu'une dose de médicament soit oubliée.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez d’utiliser EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion :

Vous devez consulter votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Plus de 10 % des patients traités peuvent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont une diminution de la production de cellules sanguines (myélosuppression), des effets indésirables gastro-intestinaux, une perte d’appétit (anorexie), une chute des cheveux (alopécie) et une infection.

Les effets secondaires suivants, entre autres, peuvent survenir :

Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10

· diminution de la production de nouvelles cellules sanguines (dépression médullaire, ce qui entraîne un manque de globules blancs, globules rouges, plaquettes), et qui provoque une plus grande sensibilité aux infections et une anémie.

· chute de cheveux (alopécie, 60-90 % des cas traités. Cela implique une croissance ralentie de la barbe chez les hommes. La chute des cheveux est dose-dépendante et dans la majorité des cas réversible.)

· l’urine peut être rouge 1 à 2 jours après l'administration.

Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10

· Infection

· Bouffées de chaleur

· Perte d’appétit (anorexie), déshydratation

· Inflammation des membranes muqueuses (mucite) pouvant survenir 5-10 jours après le début du traitement, inflammation de la muqueuse de l'œsophage (œsophagite), inflammation des membranes de la bouche (stomatite), vomissements, diarrhées pouvant entraîner une déshydratation, nausées (des nausées et des vomissements sont fréquents dans les 24 heures suivant l'administration (chez presque tous les patients))

· Rougeur au site d'injection

· Infection de la vessie, parfois saignements, des réactions locales comme des sensations de brûlure et des désirs fréquents d'uriner ont été observées après l'administration vésicale

Peu fréquent ; pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100

· Formation de bleus et tendance à saigner (à cause d'un manque de plaquettes [thrombocytopénie])

· Rougeur le long de la veine perfusée (phlébite), inflammation vasculaire avec formation d'un caillot sanguin, souvent ressenti comme un cordon douloureux assez dur sous une zone de peau rouge (thrombophlébite)

Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000

· Certaines formes de cancer du sang (leucémie leucocytaire aigüe (LLA), leucémie myélocytaire aiguë(LMA))

· Réaction allergique sévère immédiate (réaction anaphylactique) avec ou sans choc incluant éruption cutanée et démangeaisons ; fièvre et frissons

· Augmentation du taux d'acide urique dans le sang (hyperuricémie)

· Etourdissements

· Risque d'affaiblissement du cœur avec congestion résultante (insuffisance cardiaque congestive), insuffisance cardiaque (dyspnée, accumulation de liquide dans tout le corps (œdème), augmentation du foie, accumulation de liquide dans l'abdomen (ascite), accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire, effusions pleurales), rythme cardiaque anormal (bruit de galop), cardio-toxicité (par exemple anormalité de l'ECG, arythmies, maladie du muscle cardiaque (myocardiopathie)), augmentation du rythme cardiaque provenant des compartiments inférieurs du cœur (tachycardie ventriculaire), rythme cardiaque ralenti (bradycardie), cessation de la transmission de l'influx nerveux dans le cœur (bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche)

· Eruption cutanée avec formation de petites boules (urticaire) ou fortes démangeaisons (prurit), rougeur le long de la veine utilisée pour l'injection

· Absence de règles, absence de spermatozoïdes dans le sperme

· Malaise, faiblesse, fièvre (très élevée), frissons

· Modification des niveaux de certaines enzymes (transaminases)

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

· Empoisonnement du sang (septicémie) et choc résultant d’une diminution de la production des globules rouges (myélosuppression), pneumonie

· Hémorragie, manque d'oxygène dans les tissus

· Maladie des nerfs (neuropathie périphérique), céphalées

· Inflammation des yeux (conjonctivite ou kératite)

· Choc, y compris la formation de caillot sanguin (thromboembolisme), incluant formation de caillot sanguin dans les poumons (embolie pulmonaire ayant entraîné le décès dans de très rares cas)

· Érosion de la muqueuse buccale, ulcères de la bouche, douleur buccale, sensation de brûlure de la muqueuse, saignements dans la bouche (hémorragie buccale), coloration de la cavité buccale (pigmentation buccale)

· Réactions locales, rash, prurit, modifications cutanées, rougeurs, bouffées de chaleur, modification de la peau et des ongles (hyperpigmentation), sensibilité à la lumière (photosensibilité) ou réaction allergique en cas de radiothérapie antérieure (phénomène de rebond)

· Augmentation de la quantité de protéine dans les urines (protéinurie) chez les patients traités par de fortes doses

· Douleur locale, cellulite sévère (inflammation du tissu conjonctif lâche), nécrose des tissus (mort des tissus), épaississement ou durcissement des parois des veines (phlébosclérose) après une injection accidentelle à l’extérieur de la veine

· Diminution de la fraction de sang pompé sur un ventricule à chaque battement cardiaque (baisse asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche)

Administration intravésicale (dans la vessie) : Les effets secondaires graves qui affectent l'organisme entier et les réactions allergiques sont rares quand EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion est administré directement dans la vessie.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur l'emballage après « exp. ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée de la façon suivante :

Poche Viaflo (non PVC)

Réfrigérateur

2-8°C

Température ambiante

15-25°C, lumière ambiante

Solution de NaCl à 0,9 %

28 jours

14 jours

Solution de glucose à 5 %

28 jours

28 jours

Seringue en polypropylène

Réfrigérateur

2-8°C

Température ambiante

15-25°C, lumière ambiante

Solution de NaCl à 0,9 %

28 jours

14 jours

Eau stérile pour injection

28 jours

7 jours

Non dilué

28 jours

14 jours

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

La conservation de la solution injectable en conditions réfrigérées peut entraîner la formation d'un produit gélifié. Ce produit gélifié se transformera à nouveau en une solution légèrement visqueuse à fluide après deux à quatre heures maximum à température ambiante contrôlée (15-25°C).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion  

· La substance active est :

Chlorhydrate d'épirubicine.................................................................................................... 2 mg/ml

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion se présente sous forme d'une solution injectable ou pour perfusion transparente rouge.

Il est disponible en flacon de verre contenant 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg), 75 ml (150 mg) ou 100 ml (200 mg) de solution injectable ou pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

Fabricant  

PHARMACHEMIE B.V.

SWENSWEG 5,

P.O. BOX 552,

2003 RN HAARLEM

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

GUIDE DE PREPARATION POUR L'UTILISATION DU CHLORHYDRATE D'EPIRUBICINE 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Il est indispensable de lire la totalité de la procédure avant de préparer la solution injectable ou pour perfusion de chlorhydrate d'épirubicine, 2 mg/ml.

1. FORMULATION

Chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion.

Excipients:

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH.

Eau pour préparations injectables

2. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

La stabilité physico-chimique a été démontrée de la façon suivante :

Poche Viaflo (non PVC)

Réfrigérateur

2-8°C

Température ambiante

15-25°C, lumière ambiante

Solution de NaCl à 0,9 %

28 jours

14 jours

Solution de glucose à 5 %

28 jours

28 jours

Seringue en polypropylène

Réfrigérateur

2-8°C

Température ambiante

15-25°C, lumière ambiante

Solution de NaCl à 0,9 %

28 jours

14 jours

Eau stérile pour injection

28 jours

7 jours

Non dilué

28 jours

14 jours

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

La conservation de la solution injectable en conditions réfrigérées peut entraîner la formation d'un produit gélifié. Ce produit gélifié se transformera à nouveau en une solution légèrement visqueuse à fluide après deux à quatre heures maximum à température ambiante contrôlée (15-25°C).

3. NATURE ET CONTENU DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml se présente en flacons en verre de type I incolores dotés d'un capuchon en caoutchouc de bromobutyle, fermeture et bouchon en aluminium, contenant respectivement 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml et 100 ml de solution pour injection ou perfusion.

Chaque boîte contient un seul flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

4. INCOMPATIBILITES

Le contact prolongé avec des solutions alkalines est à éviter car il peut conduire à une hydrolyse. Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml ne doit pas être mélangé avec l’héparine en raison d’une possible précipitation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à part le NaCl à 0.9 %, le glucose à 5 % ou l’eau stérile.

5. RECOMMANDATIONS POUR UNE MANIPULATION EN TOUTE SECURITE

La préparation d'une solution pour perfusion doit être effectuée par un personnel spécialisé, dans des conditions aseptiques.

La préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans une zone aseptique réservée à cet usage.

Les personnes qui manipulent le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml doivent porter des gants de protection, des lunettes de sécurité et un masque.

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml ne contient pas de conservateurs et n'est donc adapté qu'à un usage unique. Après usage, le résidu inutilisé doit être détruit conformément aux réglementations concernant les agents cytostatiques. Voir aussi « Elimination ».

Le médicament renversé ou ayant fui peut être inactivé avec une solution d'hypochlorite de sodium à 1 % ou simplement avec un agent tampon à base de phosphate (pH > 8), jusqu'à ce que la solution soit décolorée. Tous les matériaux de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué à la rubrique « Elimination ».

Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les agents cytostatiques.

Les excreta et les vomissements doivent être nettoyés avec soin.

Tout flacon endommagé doit être traité avec les mêmes précautions et doit être considéré comme un déchet contaminé. Les déchets contaminés doivent être conservés dans des poubelles portant le marquage approprié. Voir à la rubrique « Elimination ».

6 PREPARATION DE LA SOLUTION

L'épirubicine est exclusivement destinée à une utilisation intraveineuse ou intravésicale.

6.1 PREPARATION POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE INTRAVEINEUSE

Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voie intraveineuse. La solution doit être préparée immédiatement avant emploi.

La concentration de la dilution doit être de 0,6-1,6 mg/ml.

Il est recommandé d'injecter la solution rouge, qui doit être limpide et transparente, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de glucose à 5 %, pendant une durée maximale de 30 minutes (selon la dose et le volume de perfusion). L'aiguille doit être correctement placée dans la veine.

Cette méthode réduit le risque de thrombose et d'extravasation susceptibles de produire un phlegmon grave et une nécrose. En cas d'extravasation, stopper immédiatement l'administration. L'injection dans une petite veine et l'injection répétée dans la même veine peuvent produire une sclérose veineuse.

Pour le traitement à dose élevée, l'épirubicine peut être administrée en bolus intraveineux en 3-5 minutes ou sous forme de perfusion d'une durée de 30 minutes au maximum.

6.2 PREPARATION POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE INTRAVESICALE

Pour l'administration intravésicale, le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile. La concentration de la dilution doit être de 0,6-1,6 mg/ml.

TABLEAU DE DILUTION POUR LES SOLUTIONS POUR INSTILLATION VESICALE

Dose de chlorhydrate d'épirubicine requise

Volume d'injection de chlorhydrate d'épirubicine à 2 mg/ml

Volume de diluant, eau stérile pour injection ou solution saline stérile à 0,9 %

Volume total pour instillation vésicale

30 mg

15 ml

35 ml

50 ml

50 mg

25 ml

25 ml

50 ml

80 mg

40 ml

10 ml

50 ml

7. ELIMINATION

Tout produit non utilisé, tout matériel utilisé pour la préparation et l'administration ou étant entré en contact avec le chlorhydrate d'épirubicine doit être détruit conformément aux exigences locales.