Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 15/12/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Entécavir (sous forme de monohydrate).................................................................................... 1 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé rond rose clair à rose portant une barre de cassure profonde, avec « 1 » gravé sur une face et « E/E » sur l’autre face, d’un diamètre d’environ 8,42-8,86 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique 5.1) présentant :

· une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées.

· une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication est basée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, AgHBe positifs ou AgHBe négatifs pour l'infection par le VHB. Pour les patients ayant une hépatite B résistante à la lamivudine, voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

Traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques d'ALAT, ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Concernant la décision d’instaurer le traitement chez les patients pédiatriques, voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B.

Posologie

Maladie hépatique compensée

Patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique : la posologie recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques 4.4 et 5.1) : la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). En présence de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]), l'association d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à l'administration de l'entécavir en monothérapie (voir rubrique 4.4).

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, la posologie recommandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques 4.4 et 5.1.

Durée du traitement

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit :

· Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à 12 mois après l'obtention de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection d’Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou l’existence de preuves d’une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Population pédiatrique

Pour l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique, le dosage ENTÉCAVIR TEVA 0,5 mg, comprimé pelliculé est disponible ; pour les doses inférieures à 0,5 mg, une solution buvable peut être disponible.

La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur une prise en compte attentive des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d'un traitement prolongé, incluant l'émergence d’une résistance du virus de l'hépatite B.

L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients AgHBe négatifs.

Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kg peuvent recevoir une dose quotidienne d’un comprimé à 0,5 mg, avec ou sans nourriture. Une solution buvable peut être disponible pour les patients ayant un poids corporel inférieur à 32,6 kg.

Durée du traitement chez les patients pédiatriques

La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandations actuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut être considéré comme suit :

· Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après l'obtention d'un taux indétectable d'ADN du VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détection d'Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3-6 mois d'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être suivis régulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit être administré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité.

Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées.

Personnes âgées

La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir les recommandations d’ajustement posologique dans l’insuffisance rénale et la rubrique 5.2).

Sexe, origine ethnique

Aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec celle de la créatinine (voir rubrique 5.2). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Une réduction de la posologie journalière d’entécavir en utilisant la solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans le cas où la solution buvable n’est pas disponible, la posologie peut être adaptée en augmentant l’intervalle entre les prises, comme décrit dans le tableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont basées sur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pas été cliniquement évaluées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.

Clairance de la créatinine (ml/min)

Posologie d’entécavir*

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique

Patients résistants à la lamivudine ou ayant une maladie hépatique décompensée

≥ 50

0,5 mg 1 fois par jour

1 mg 1 fois par jour

30 - 49

0,25 mg 1 fois par jour*

ou

0,5 mg toutes les 48 heures

0,5 mg 1 fois par jour

10 - 29

0,15 mg 1 fois par jour*

ou

0,5 mg toutes les 72 heures

0,3 mg 1 fois par jour*

ou

0,5 mg toutes les 48 heures

< 10

Hémodialyse ou DPAC**

0,05 mg 1 fois par jour*

ou

0,5 mg tous les 5-7 jours

0,1 mg 1 fois par jour*

ou

0,5 mg toutes les 72 heures

* pour des doses < 0,5 mg, la formulation d’entécavir en solution buvable est recommandée.

** les jours d'hémodialyse, administrer l'entécavir après l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les modifications proposées de la posologie sont basées sur l’extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite

Des exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT.

Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Parmi les patients traités par l’entécavir, le délai médian de survenue d’exacerbations sous traitement est de 4 à 5 semaines. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique 4.2). Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations semble se résoudre spontanément. Cependant, des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique traités par l'entécavir, le délai médian de survenue des cas d'exacerbation après l’arrêt du traitement est de 23 à 24 semaines, la plupart ayant été rapportés chez des patients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être envisagée.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelle qu’en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée peuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux spécifiques tels qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques 4.8 et 5.1).

Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'entécavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite B chronique.

Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine

Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l’entécavir (ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, des mutations de résistance à l’entécavir au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l’entécavir que les patients non résistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d’émergence de résistance génotypique à l’entécavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années de traitement dans les études conduites chez les patients résistants à la lamivudine était respectivement de 6 %, 15 %, 36 %, 47 % et 51 %. La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la population résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par entécavir, un changement de traitement doit être envisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1). À l'initiation d'un traitement chez les patients ayant des antécédents documentés de résistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association d'entécavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) doit être préférée à l'administration de l'entécavir en monothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risque accru de résistance ultérieure à l'entécavir, quel que soit le stade de la maladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, un rebond virologique peut être associé à des complications cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chez les patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et une résistance préexistante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'une association d'entécavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entécavir) est à privilégier plutôt qu’une monothérapie par entécavir.

Population pédiatrique

Un plus faible taux de réponse virologique (ADN du VHB < 50 UI/ml) a été observé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN du VHB ≥ 8,0 log₁₀ UI/ml (voir rubrique 5.1). L'entécavir doit être utilisé chez ces patients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pour l'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriques pouvant nécessiter un suivi de l'hépatite B chronique active sur le long terme ou même sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entécavir sur de futures options thérapeutiques devra être pris en compte.

Transplantation hépatique

La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entécavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voir rubrique 5.2).

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D

Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entécavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH

L’entécavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. L’émergence d’une résistance au VIH a été observée lorsque l’entécavir a été utilisé pour traiter une hépatite B chronique chez des patients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir rubrique 5.1). En conséquence, le traitement par l’entécavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART). L'entécavir n’a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n’est pas recommandée dans ce contexte.

D'une façon générale, les patients doivent être informés que le traitement par l'entécavir ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'entécavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique 5.2), une co-administration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament. Les effets de la co-administration de l'entécavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entécavir est administré avec de tels médicaments pour détecter tout effet indésirable.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entécavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entécavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour le développement du fœtus ne sont pas connus.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entécavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ENTÉCAVIR TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entécavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Allaitement

Le passage éventuel de l'entécavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré un passage de l'entécavir dans le lait maternel (pour les détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Entécavir Teva.

Fertilité

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entécavir, aucune altération de la fécondité n’a été mise en évidence (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue et une somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

a. Résumé du profil de tolérance

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale à l'entécavir, sont les céphalées (9 %), la fatigue (6 %), les sensations vertigineuses (4 %) et les nausées (3 %). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt du traitement par l'entécavir ont également été rapportées (voir rubrique 4.4 et « c. Description de certains effets indésirables particuliers »).

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lors desquels 1 720 patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entécavir (n = 862) ou lamivudine (n = 858) sur des périodes allant jusqu'à 107 semaines (voir rubrique 5.1). Dans ces études, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entécavir 0,5 mg une fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une durée médiane de 53 semaines), l'entécavir 1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traités sur une durée médiane de 69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés au minimum comme possiblement liés au traitement par l'entécavir sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. La fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire

Rare : réaction anaphylactoïde

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalée, sensation vertigineuse, somnolence

Affections gastro-intestinales

Fréquent : vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation des transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : rash, alopécie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avec la décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves ou des expositions médicamenteuses (voir rubrique 4.4).

Traitement au-delà de 48 semaines : un traitement continu par l'entécavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entécavir.

c. Description de certains effets indésirables particuliers

Anomalies biologiques

Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, 5 % des patients ont présenté une élévation de l'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % une élévation de l'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl sont survenus chez < 1 % des patients, 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à la lamivudine, 4 % des patients ont présenté une élévation de l'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % des patients une élévation de l'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 18 % une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 % des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.

Exacerbations pendant le traitement

Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation de l'ALAT sous traitement > 10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patients traités par l'entécavir versus 4 % des patients traités par la lamivudine. Dans les études chez des patients résistants à la lamivudine, une élévation de l'ALAT sous traitement > 10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patients traités par l'entécavir versus 11 % des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités par l'entécavir, une élévation de l'ALAT sous traitement a été observée au bout d'un délai médian de 4 à 5 semaines et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log₁₀/ml, précédant ou simultanément à l'augmentation de l'ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entécavir (voir rubrique 4.4). Dans des études chez des patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, 6 % des patients traités par l'entécavir et 10 % des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation de l'ALAT (> 10 fois la LSN et > 2 fois la valeur de référence [valeur minimale entre la valeur initiale et la valeur mesurée au moment de la fin du traitement]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique traités par l'entécavir, une élévation de l’ALAT est apparue au bout d’un délai médian de 23 à 24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86 % (24/28) de ces élévations de l’ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec seulement un nombre limité de patients suivis, 11 % des patients traités par l'entécavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation de l’ALAT pendant le suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entécavir était arrêté chez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du traitement sans tenir compte de la réponse au traitement, la fréquence des augmentations de l’ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

d. Population pédiatrique

La tolérance de l'entécavir chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques en cours chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétique de phase II (étude 028) et une étude de phase III (étude 189). Ces études fournissent les données de 195 sujets AgHBe positifs, naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, traités par l'entécavir sur une durée médiane de 99 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui ont reçu le traitement par l'entécavir sont cohérents avec ceux observés dans les études cliniques de l'entécavir menées chez l'adulte (voir « a. Résumé du profil de tolérance » et rubrique 5.1).

e. Autres populations particulières

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée

Le profil de tolérance de l’entécavir chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients recevant de l'entécavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section « b. Tableau récapitulatif des effets indésirables », un effet indésirable supplémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2 %)] a été observé chez les patients traités par l'entécavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de 23 % (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12 % (12/102). Les effets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec une fréquence cumulée au cours de l'étude de 69 %. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).

Anomalies biologiques

À 48 semaines, parmi les patients traités par l'entécavir et ayant une maladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations de l'ALAT à la fois > 10 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial et 1 % des patients présentaient des élévations de l'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la LSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30 % des patients, des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10 % des patients et des plaquettes < 50 000/mm³ chez 20 % des patients.

Données chez les patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de l'entécavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH et le VHB sous HAART (traitement antirétroviral hautement actif) contenant de la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (voir rubrique 4.4).

Age/sexe

Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entécavir selon le sexe (≈ 25 % de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈ 5 % des patients avaient un âge > 65 ans).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Les données sur le surdosage de l’entécavir chez les patients sont limitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entécavir pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique standard devra être mis en œuvre, si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques et nucléotidiques, code ATC : J05AF10.

Mécanisme d’action

L’entécavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, est efficacement phosphorylé en sa forme triphosphate active, dotée d’une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entécavir triphosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. La constante d’inhibition (Ki) de l'entécavir triphosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM. L'entécavir triphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de K_I de 18 à 40 μM. De plus, des expositions élevées à l'entécavir n'entraînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules de la lignée HepG2 (K_I > 160 μM).

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale

L'entécavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE₅₀ (concentration efficace 50) de 0,004 μM dans les cellules humaines de lignée HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur médiane de la CE₅₀ de l'entécavir contre le VHB résistant à la lamivudine (rtL180M et rtM204V) était de 0,026 μM (intervalle : 0,010-0,059 μM). Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont conservé une grande sensibilité à l'entécavir.

Une analyse de l’activité inhibitrice de l’entécavir sur un panel de souches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH-1 utilisant une variété de cellules et certaines conditions de culture a montré une CE₅₀ comprise entre 0,026 et > 10 μM ; les plus faibles valeurs de CE₅₀ ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l’essai. En culture cellulaire, l’entécavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l’activité inhibitrice à de fortes concentrations d’entécavir. Les variants du VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de sensibilité à l’entécavir (voir rubrique 4.4).

Dans des essais d’associations anti-VHB sur cultures cellulaires, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entécavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entécavir à des concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTI ou de l’emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M de la transcriptase inverse ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entécavir. L'insertion additionnelle d'acides aminés associés à une résistance à l’entécavir en rtT184, rtS202 ou rtM250 a entraîné une diminution de la sensibilité à l'entécavir dans les cultures cellulaires. Les substitutions observées sur les isolats cliniques (rtT184A, C, F, G, I, L, M ou S ; rtS202C, G ou I ; et/ou rtM250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité à l'entécavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Les mutations de résistance à l’entécavir isolées au niveau des codons rtT184, rtS202, et rtM250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité à l’entécavir, et n’ont pas été observées en l’absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons de patients séquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison de l’inhibiteur à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.

Efficacité et sécurité clinique

La démonstration d’efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés contre comparateur actif chez 1 633 adultes atteints d'une hépatite B chronique avec maladie hépatique compensée et mise en évidence d’une réplication virale.

La tolérance et l'efficacité de l'entécavir ont également été évaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d’une maladie hépatique décompensée.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l’inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée) pour tous les critères d’efficacité. Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une meilleure amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. À l'inclusion, un taux d’ALAT ≥ 2 fois la LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log₁₀ copies/ml ont été associés à de meilleurs taux de réponse virologique (à la semaine 48, taux d’ADN du VHB < 400 copies/ml) chez les patients AgHBe positifs n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entécavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant :

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique

AgHBe positifs

(étude 022)

AgHBe négatifs

(étude 027)

ETV

0,5 mg

1 fois/jour

LVD

100 mg

1 fois/jour

ETV

0,5 mg

1 fois/jour

LVD

100 mg

1 fois/jour

n

314^a

314^a

296^a

287^a

Amélioration histologique^b

72 %*

62 %

70 %*

61 %

Diminution du score de fibrose d'Ishak

39 %

35 %

36 %

38 %

Augmentation du score de fibrose d'Ishak

8 %

10 %

12 %

15 %

n

354

355

325

313

Réduction de la charge virale

(log₁₀ copies/ml)^c

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

ADN du VHB indétectable

(< 300 copies/ml en PCR)c

67 %*

36 %

90 %*

72 %

Normalisation de l’ALAT

(≤ 1 fois la LSN)

68 %*

60 %

78 %*

71 %

Séroconversion HBe

21 %

18 %

* Valeur p versus lamivudine < 0,05

^a Patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (score nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

^b Critère principal

^c PCR à l’aide du système Roche Cobas Amplicor (limite inférieure de quantification : 300 copies/ml)

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), dont 85 % présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion, les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entécavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant :

Patients résistants à la lamivudine

AgHBe positifs (étude 026)

ETV 1,0 mg 1 fois/jour

LVD 100 mg 1 fois/jour

n

124^a

116^a

Amélioration histologique^b

55 %*

28 %

Diminution du score de fibrose d'Ishak

34 %*

16 %

Augmentation du score de fibrose d'Ishak

11 %

26 %

n

141

145

Réduction de la charge virale (log₁₀ copies/ml)^c

-5,11*

-0,48

ADN du VHB indétectable (< 300 copies/ml en PCR)^c

19 %*

1 %

Normalisation de l’ALAT (≤ 1 fois la LSN)

61 %*

15 %

Séroconversion HBe

8 %

3 %

* Valeur p versus lamivudine < 0,05

^a Patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (score nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

^b Critère principal.

^c PCR à l’aide du système Roche Cobas Amplicor (limite inférieure de quantification : 300 copies/ml)

Résultats après 48 semaines de traitement

Le traitement était arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints, soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou un taux d’ALAT < 1,25 fois la LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines après l’arrêt du traitement. Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques continuaient le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique recevaient un traitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique

Patients AgHBe positifs (étude 022)

Un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87 % pour la normalisation de l’ALAT, de 31 % pour la séroconversion HBe et de 2 % pour la séroconversion HBs (5 % pour la perte de l’AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39 % pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79 % pour la normalisation de l’ALAT, 26 % pour la séroconversion HBe et 2 % pour la séroconversion HBs (3 % pour la perte de l’AgHBs).

À la fin du traitement, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des 243 patients traités par l'entécavir et 39 % des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu’une normalisation de l’ALAT (≤ 1 fois la LSN) était mise en évidence chez 79 % des patients traités par l'entécavir et chez 68 % des patients traités par la lamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027)

Un traitement par l'entécavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89 % pour la normalisation de l’ALAT, versus 77 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84 % pour la normalisation de l’ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), à la fin du traitement, 96 % des 26 patients traités par l'entécavir et 64 % des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. À la fin du traitement, une normalisation de l’ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27 % des patients traités par l'entécavir et chez 21 % des patients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont atteint les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75 % des patients répondeurs à l'entécavir (83/111) versus 73 % des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46 % des patients répondeurs à l'entécavir (131/286) versus 31 % des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. À la 48^e semaine de suivi après traitement, la réponse n’a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique

57 patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, issus des études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long-terme en roll-over ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques à long-terme. La posologie de l’entécavir était de 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l’étude de suivi à long-terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51 patients dans l’étude de suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté une amélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88 %) ont présenté une diminution ≥ 1-point du score de fibrose d’Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d’Ishak ≥ 2 à l’inclusion dans les études pivots, 25/43 (58 %) avaient une diminution du score ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancé à l’inclusion (score de fibrose d’Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir de l’inclusion était de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long-terme, tous les patients avaient un taux d’ADN du VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86 %) avaient un taux d’ALAT ≤ 1 fois la LSN. Tous les 57 patients demeuraient AgHBs positifs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026)

Un traitement par l'entécavir pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85 % pour la normalisation de l’ALAT et 17 % pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entécavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 81 % présentaient une normalisation de l’ALAT (≤ 1 fois la LSN) à la fin du traitement.

Âge/sexe

Il n’est pas apparu de différence de l’efficacité de l’entécavir corrélée avec le sexe (≈ 25 % de femmes dans les études cliniques) ou l’âge (≈ 5 % de patients âgés de > 65 ans).

Populations particulières

Patients atteints d’une maladie hépatique décompensée

Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu de l’entécavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement anti-VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l’entécavir, l’adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). À l’initiation de l’étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26 % des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l’initiation de l’étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7,83 log₁₀ copies et le taux sérique moyen d'ALAT étaient de 100 U/l ; 54 % des patients étaient AgHBe positifs et 35 % des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) à l’initiation de l’étude. L'entécavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l’initiation de l’étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères d’évaluation de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48 :

Le délai de survenue d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) ou du décès (selon l’événement survenant en premier) était comparable dans les deux groupes de traitement : les taux cumulés de mortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23 % (23/102) et de 33 % (29/89) chez les patients traités par l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) pendant l’étude étaient respectivement de 12 % (12/102) et de 20 % (18/89) pour l'entécavir et l'adéfovir dipivoxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l’initiation de l’étude, le pourcentage de patients présentant un taux d’ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44 % pour l'entécavir et de 20 % pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50 % pour l'entécavir et de 17 % pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement HAART

L'entécavir n’a pas été étudié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Des diminutions du taux d’ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés par le VIH/VHB recevant de l'entécavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entécavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d’une résistance du VIH (voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique

La tolérance et l'efficacité de l'entécavir 1 mg une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude à bras unique menée chez 65 patients ayant eu une transplantation hépatique suite à des complications de l'infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml (approximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffe hépatique. La population de l'étude était composée de 82 % de sujets de sexe masculin, de 39 % de sujets caucasiens et de 37 % de sujets asiatiques, avec un âge moyen de 49 ans ; 89 % des patients étaient AgHBe négatifs au moment de la greffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patients ayant reçu l'entécavir pendant au moins 1 mois), 60 patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique post-transplantation. Sur ces 60 patients, 49 patients ont reçu de l'lgHB pendant plus de 6 mois. À la semaine 72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentait de récurrence virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB ≥ 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censure des données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les 6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBs positifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable (< 6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étude étaient conformes à ceux attendus chez les patients transplantés hépatiques et avec le profil de tolérance connu de l'entécavir.

Population pédiatrique

L'étude 189 est une étude en cours sur l'efficacité et la sécurité de l'entécavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, âgés de 2 ans à moins de 18 ans, atteints d’hépatite B chronique, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des taux d’ALAT élevés. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir en aveugle un traitement par l'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à 0,5 mg/jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; > 6 à 12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Les caractéristiques démographiques et de la maladie à VHB initiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au sein des cohortes d'âge. À l'entrée dans l'étude, le taux moyen d’ADN du VHB était de 8,1 log₁₀ UI/ml et le taux moyen d’ALAT était de 103 U/l pour l’ensemble de la population de l’étude. Les résultats pour les principaux critères d’efficacité à la semaine 48 et à la semaine 96 sont présentés dans le tableau ci-dessous :

L’évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les données de deux études cliniques en cours (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec une infection chronique par le VHB, AgHBe positifs et naïfs de traitement par un analogue nucléosidique. Ces deux études pivots fournissent des données de résistance chez 183 patients traités et suivis sur l'année 1 et 180 patients traités et suivis sur l’année 2. Des évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté un rebond virologique à la semaine 96 ou un taux d’ADN du VHB > 50 UI/ml à la semaine 48 ou 96. Pendant l’année 2, une résistance génotypique à l’ETV a été détectée chez 2 patients (1,1 % de probabilité cumulée de résistance à 2 ans).

Résistance clinique chez l’adulte

Les patients des études cliniques initialement traités par l'entécavir 0,5 mg (naïfs de traitement par un analogue nucléosidique) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont été suivi pour détecter une résistance.

Lors de l’analyse jusqu’à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entécavir au niveau des codons rtT184, rtS202 ou rtM250 a été observée chez 3 patients traités par l'entécavir, 2 d’entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (rtM204V et rtL180M).

Émergence de résistance génotypique à l’entécavir jusqu’à 5 ans chez les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique

Année 1

Année 2

Année 3^a

Année 4^a

Année 5^a

Patients traités et suivis pour la résistance^b

663

278

149

121

108

Patients présentant dans l’année désignée :

- une émergence de résistance génotypique à l’entécavir^c

1

1

1

0

0

- une résistance génotypique à l’entécavir avec rebond virologique^d

1

0

1

0

0

Probabilité cumulée :

- d’émergence de résistance génotypique à l’entécavir^c

0,2 %

0,5 %

1,2 %

1,2 %

1,2 %

- de résistance génotypique à l’entécavir^c avec rebond virologique^d

0,2 %

0,2 %

0,8 %

0,8 %

0,8 %

^a Les résultats reflètent l’utilisation de l’entécavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients l’année 3 et chez tous les patients les années 4 et 5, ainsi que de l’association thérapeutique d’entécavir + lamivudine (suivie par un traitement par l’entécavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients l’année 3 et sur une semaine chez 1 des 121 patients l’année 4 dans une étude de roll over.

^b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

^c Patients porteurs également de mutations de résistance à la lamivudine.

^d Augmentation ≥ 1 log₁₀ par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR, confirmée sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

Les mutations de résistance à l'entécavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine rtM204V/I ± rtL180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5 %) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entécavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entécavir. Jusqu’à 240 semaines, 3 des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log₁₀ par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entécavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu’à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous :

Émergence de résistance génotypique à l’entécavir jusqu’à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine

Année 1

Année 2

Année 3^a

Année 4 ^a

Année 5 ^a

Patients traités et suivis pour la résistance^b

187

146

80

52

33

Patients présentant dans l’année désignée :

- une émergence de résistance génotypique à l’entécavir^c

11

12

16

6

2

- une résistance génotypique à l’entécavir^c avec rebond virologique^d

2^e

14^e

13^e

9^e

1^e

Probabilité cumulée :

- d’émergence de résistance génotypique à l’entécavir^c

6,2 %

15 %

36,3 %

46,6 %

51,45 %

- de résistance génotypique à l’entécavir^c avec rebond virologique^d

1,1 %^e

10,7 % ^e

27 % ^e

41,3 % ^e

43,6 % ^e

^a Les résultats reflètent l’utilisation de l’association thérapeutique d’entécavir + lamivudine (suivi par un traitement par l’entécavir au long cours) sur une période médiane de 13 semaines chez 48 des 80 patients l’année 3, sur une période médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients l’année 4, et sur une période de 16 semaines chez 1 des 33 patients l’année 5 dans une étude de roll over.

^b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

^c Patients porteurs également de mutations de résistance à la lamivudine.

^d Augmentation ≥ 1 log₁₀ par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR, confirmée sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

^e Résistance à l’entécavir quelle que soit l’année d’apparition ; rebond virologique dans l’année désignée

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d’ADN du VHB < 10⁷ log₁₀ copies/ml à l’initiation, 64 % (9/14) ont atteint un taux d’ADN du VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l’entécavir (probabilité cumulée 18,8 % jusqu’à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d’ADN du VHB < 10⁴ log₁₀ copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n’ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6 % [n = 50] versus 60,5 % [n = 135]).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L’entécavir est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70 %. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la C_max et de l'ASC suite à l’administration de doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière avec double accumulation. À l'état d'équilibre, la C_max et la C_min sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sont bioéquivalents chez les sujets sains ; c’est pourquoi les deux formes peuvent être utilisées indifféremment.

L'administration de 0,5 mg d'entécavir avec un repas standard riche en graisses (945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 g de graisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heure avec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la C_max de 44-46 % et une diminution de l'ASC de 18-20 %. Chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution des valeurs de la C_max et de l'ASC lorsque l'entécavir est pris avec un repas n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourrait altérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume de distribution estimé pour l'entécavir dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entécavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 13 %.

Biotransformation

L’entécavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique CYP450. Après administration de C¹⁴-entecavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observés.

Élimination

L’entécavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75 % de la dose. La clairance rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entécavir est éliminé par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entécavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination terminale comprise entre 128 et 149 heures environ. Avec une administration journalière, l'indice d'accumulation du produit est environ doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ 24 heures.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entécavir diminue avec la clairance de la créatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13 % environ de la dose et 0,3 % a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). La pharmacocinétique de l'entécavir après administration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite B chronique) est présentée dans le tableau ci-après :

Clairance de la créatinine à l’initiation (ml/min)

Sans atteinte

> 80

(n = 6)

Atteinte légère

> 50 ; ≤ 80

(n = 6)

Atteinte modérée

30-50

(n = 6)

Atteinte sévère

20-< 30

(n = 6)

Atteinte sévère avec prise en charge par hémodialyse

(n = 6)

Atteinte sévère avec prise en charge par DPAC

(n = 4)

C_max (ng/ml)

(CV %)

8,1

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

ASC_(0-T)

(ng·h /ml)

(CV)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

CLR (ml/min)

(ET)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

NA

NA

CLT/F (ml/min)

(ET)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Greffe de foie

L'exposition à l'entécavir chez des greffés du foie infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9) était environ deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la sensibilité à l'entécavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Sexe

L'ASC était plus élevée de 14 % chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets masculins et féminins.

Sujet âgé

L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entécavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASC était plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir.

Origine ethnique

Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entécavir. Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été trop peu représentées.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de l'entécavir à l'état d'équilibre ont été évaluées (étude 028) chez des patients pédiatriques AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec une maladie hépatique compensée, dont 24 n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique et 19 prétraités par la lamivudine. L'exposition à l'entécavir chez les patients naïfs de traitement par un analogue nucléosidique, recevant une fois par jour une dose d'entécavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été similaire à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de 0,5 mg. La C_max, l'ASC_(0-24), et la C_min pour ces sujets étaient respectivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, et 0,28 ng/ml. L'exposition à l'entécavir chez les patients prétraités par la lamivudine recevant une fois par jour une dose d'entécavir de 0,030 mg/kg jusqu'à un maximum de 1,0 mg était similaire à l'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose d'1,0 mg. La C_max, l'ASC_(0-24), et la C_min pour ces sujets étaient respectivement de 14,48 ng/ml, 38,58 ng.h/ml, et 0,47 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pour lesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et 10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mg respectivement), une inflammation péri-vasculaire réversible a été observée dans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans des études à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ont été exposés pendant 1 an à des doses quotidiennes d'entécavir ≥ 100 fois celles administrées chez l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reçu de l'entécavir jusqu’à 4 semaines, aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à des expositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence des tubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicité à dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositions supérieures ou égales à 26 fois celles administrées chez l'homme. Aucune modification testiculaire n’a été mise en évidence dans une étude d’1 an chez des singes.

Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entécavir, aucune embryotoxicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions 21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l'homme. Chez la rate, une toxicité maternelle, une toxicité fœto-embryonnaire (avortements spontanés), une diminution du poids des fœtus, des malformations de la queue et des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) et des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont été observées à des expositions élevées. Chez la lapine, une toxicité fœto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite (os hyoïde) et une incidence accrue d'une 13^e côte ont été observées à des expositions élevées. Dans une étude péri et postnatale chez la rate, aucun effet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étude séparée où l'entécavir a été administré aux rates gravides et/ou allaitantes à 10 mg/kg, l'exposition fœtale à l'entécavir et le passage de l'entécavir dans le lait ont tous deux été démontrés. Chez les rats juvéniles recevant de l'entécavir du 4^e au 80^e jour après la naissance, une réduction modérée de la réponse acoustique a été notée durant la période de récupération (jours 110 à 114 après la naissance), mais pas durant la période de traitement pour des valeurs d'ASC ≥ 92 fois celles observées chez l'homme à la dose de 0,5 mg ou à la dose pédiatrique équivalente. Au regard des données d'exposition, ces résultats n'ont pas de pertinence clinique.

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé avec le test de mutagénicité d'Ames, le test de mutation génique sur des cellules de mammifère et le test de transformation effectué avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Les résultats d’un test du micronoyau et d’une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négatifs également. L'entécavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des concentrations considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique.

Dans des études de carcinogénèse à deux ans chez la souris mâle, des augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles chez l’homme aux doses de 0,5 mg et 1 mg respectivement. Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observée ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomes hépatiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez la souris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a été observée seulement dans le cadre d’une exposition chronique à des doses élevées. Cependant, les doses sans effet n'ont pu être précisément établies. L'extrapolation des résultats à l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone de type A (E1202), stéarate de magnésium

Pelliculage :

Poly(alcool vinylique) partiellement hydrolysé (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (polyéthylène glycol), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 30, 60 ou 90 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

30 x 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVDC/Aluminium).

10, 30, 60, ou 90 comprimés sous plaquette (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium).

30 x 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupée unitaire (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium).

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) blanc avec bouchon à sécurité enfant en polypropylène blanc.

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) blanc avec bouchon à sécurité enfant en polypropylène blanc contenant 1 g de gel de silice dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 009 9 8 : 30 x 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 301 010 0 1 : 30 x 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupée unitaire (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium).

· 34009 301 282 8 2 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 301 282 9 9 : 30 comprimés sous plaquette (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 15/12/2017

Dénomination du médicament

ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé

Entécavir

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques et nucléotidiques - code ATC : J05AF10

ENTECAVIR TEVA en comprimés est un médicament antiviral pour traiter l’infection chronique (au long cours) par le virus de l’hépatite B (VHB) chez l’adulte. Ce médicament peut être utilisé chez les personnes dont le foie est altéré mais encore fonctionnel (maladie du foie compensée) et chez les personnes dont le foie est altéré et non complètement fonctionnel (maladie décompensée du foie).

ENTECAVIR TEVA en comprimés est aussi utilisé pour traiter l'infection chronique (au long cours) par le virus de l’hépatite B (VHB) chez l'enfant et l'adolescent âgés de 2 ans à moins de 18 ans. Ce médicament peut être utilisé chez les enfants dont le foie est altéré mais encore fonctionnel (maladie du foie compensée).

L’infection par le virus de l’hépatite B peut aboutir à une altération du foie. ENTECAVIR TEVA diminue la quantité de virus dans votre corps, et améliore l’état du foie.

Ne prenez jamais ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique à l’entécavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé :

· Si vous avez déjà eu une maladie du rein, prévenez votre médecin. Ceci est important car ENTECAVIR TEVA est éliminé de l’organisme par voie rénale et un ajustement de la posologie ou de l’intervalle entre les prises pourrait s’avérer nécessaire.

· N’arrêtez pas la prise d’ENTECAVIR TEVA sans l’avis de votre médecin car il existe un risque d’aggravation de votre hépatite à l’arrêt du traitement. Votre médecin continuera à vous surveiller et vous prescrira des analyses de sang pendant plusieurs mois en cas d’arrêt du traitement par ce médicament.

· Que votre foie fonctionne complètement ou non, parlez-en à votre médecin pour envisager les effets possibles sur votre traitement par Entécavir Teva.

· Si vous êtes aussi infecté par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine), assurez-vous d’en parler à votre médecin. Vous ne devez pas prendre ENTECAVIR TEVA pour traiter votre hépatite B à moins que vous ne preniez en même temps des médicaments pour le VIH car dans le cas contraire, l’efficacité d’un futur traitement anti-VIH pourrait être réduite. Ce médicament ne va pas contrôler votre infection par le VIH.

· La prise d’ENTECAVIR TEVA ne vous empêche pas de transmettre le virus de l’hépatite B (VHB) à d’autres personnes par voie sexuelle ou par des liquides biologiques (comme le sang). Il est donc important de prendre des précautions appropriées pour ne pas contaminer d’autres personnes par le VHB. Un vaccin est disponible pour protéger les personnes à risque d’une infection par le VHB.

· ENTECAVIR TEVA appartient à une classe de médicaments qui peut causer une acidose lactique (excès d’acide lactique dans votre sang) et une augmentation de la taille du foie. Des symptômes tels que nausées, vomissements, maux de ventre peuvent indiquer le développement d’une acidose lactique. Cet effet indésirable, rare mais grave, peut occasionnellement être fatal. L’acidose lactique apparaît plus souvent chez la femme, en particulier lorsqu’elle est très en surpoids. Votre médecin doit vous suivre régulièrement lorsque vous prenez ce médicament.

· Si vous avez par le passé, déjà reçu un traitement pour l'hépatite B chronique, veuillez en informer votre médecin.

Enfants et adolescents

ENTECAVIR TEVA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 32,6 kg.

Autres médicaments et ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Dans la plupart des cas, vous pouvez prendre ce médicament avec ou sans aliments. Toutefois, si vous avez reçu un traitement préalable par un médicament contenant de la lamivudine comme substance active, vous devrez prendre ce qui suit en considération. Si vous recevez ce médicament parce que le traitement par la lamivudine n’a pas été efficace, vous devez prendre ce médicament à jeun une fois par jour. Si votre maladie du foie est très avancée, votre médecin vous recommandera également de prendre ce médicament à jeun. À jeun signifie au moins 2 heures après un repas et au moins 2 heures avant votre prochain repas.

Les enfants et les adolescents (âgés de 2 ans à moins de 18 ans) peuvent prendre ce médicament avec ou sans nourriture.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

La sécurité d’emploi d’ENTECAVIR TEVA au cours de la grossesse n’a pas été démontrée. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’instructions spécifiques de votre médecin. Les femmes en âge de procréer recevant un traitement par ce médicament doivent utiliser une méthode de contraception efficace afin d’éviter toute grossesse.

Ne pas allaiter durant le traitement par Entécavir Teva. Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin. Le passage de l’entécavir, la substance active contenue dans ce médicament, dans le lait maternel n’est pas connu.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des sensations vertigineuses, de la fatigue et une envie de dormir (somnolence) sont des effets indésirables fréquents et peuvent altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de doute, consultez votre médecin.

Tous les patients n’ont pas besoin de prendre la même dose d’Entécavir Teva.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Utilisation chez l'adulte :

La dose recommandée est de 0,5 mg ou 1 mg une fois par jour par voie orale (par la bouche).

Votre dose peut varier :

· si vous avez déjà été traité pour une infection par le VHB, et selon le médicament que vous avez reçu.

· si vous avez des problèmes rénaux. Votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible ou vous demander de le prendre moins souvent, moins d’une fois par jour.

· en fonction de l'état de votre foie.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Chez l’enfant et l’adolescent (de 2 à moins de 18 ans) pesant au moins 32,6 kg et nécessitant une dose de 0,5 mg (la moitié d’un comprimé dosé à 1 mg), ENTÉCAVIR TEVA est également disponible en comprimé pelliculé dosé à 0,5 mg. Toute prise se fera une fois par jour par voie orale (par la bouche).

Chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de 32,6 kg et pour des doses inférieures à 0,5 mg, une formulation d’entécavir en solution buvable peut être disponible.

Le médecin de votre enfant décidera de la dose appropriée en fonction du poids de votre enfant.

Votre médecin vous indiquera la dose appropriée. Prenez toujours la dose recommandée par votre médecin afin d’assurer l’efficacité complète du médicament et de réduire le développement d’une résistance au traitement. Prenez ENTÉCAVIR TEVA aussi longtemps que votre médecin vous l’a demandé. Votre médecin vous indiquera si vous devez et quand vous devez arrêter votre traitement.

Certains patients doivent prendre ENTÉCAVIR TEVA à jeun (voir « ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons » dans la rubrique 2). Si votre médecin vous demande de prendre ENTÉCAVIR TEVA à jeun, cela signifie au moins 2 heures après un repas et au moins 2 heures avant votre prochain repas.

Si vous avez pris plus d’ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Consulter immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé

Il est important que vous n’oubliiez aucune prise. Si vous oubliez une dose d’Entécavir Teva, prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante au moment prévu initialement. S’il est presque l’heure de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante au moment prévu initialement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé

Ne pas arrêter le traitement par ENTÉCAVIR TEVA sans l’avis de votre médecin. Certaines personnes ont des symptômes hépatiques très graves lorsqu’elles arrêtent de prendre Entécavir Teva. Si vous remarquez des symptômes nouveaux ou inhabituels après l’arrêt du traitement, prévenez immédiatement votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les patients traités par ENTECAVIR TEVA ont présenté les effets indésirables suivants :

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· maux de tête,

· impossibilité de dormir (insomnie),

· lassitude extrême (fatigue),

· sensation vertigineuse,

· tendance à s’endormir (somnolence),

· vomissement,

· diarrhée,

· nausée,

· problèmes de digestion (dyspepsie),

· augmentation des taux d'enzymes du foie dans le sang.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· rash,

· chute de cheveux.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· réaction allergique sévère.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon, la plaquette ou la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est l’entécavir :

Entécavir........................................................................................................................... 1 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau : mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé, crospovidone de type A (E1202), stéarate de magnésium.

Pelliculage : poly(alcool vinylique) partiellement hydrolysé (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (polyéthylène glycol), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172).

Qu’est-ce que ENTECAVIR TEVA 1 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé rond rose à rose clair portant une barre de cassure profonde, avec « 1 » gravé sur une face et « E/E » sur l’autre face, d’un diamètre d’environ 8,42-8,86 mm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Les comprimés pelliculés sont disponibles en :

· 10, 30, 60 ou 90 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 30 x 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVDC/Aluminium).

· 10, 30, 60, ou 90 comprimés sous plaquette (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium).

· 30 x 1 comprimé(s) sous plaquette prédécoupée unitaire (Aluminium/OPA/PVC/Aluminium).

· 30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à sécurité enfant en polypropylène.

· 30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à sécurité enfant en polypropylène contenant du gel de silice dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

TEVA OPERATIONS POLAND SP. Z.O.O

UL. MOGILSKA 80.

KRAKOW

31-546

POLOGNE

OU

MERCKLE GMBH

LUDWIG-MERCKLE-STRASSE 3, BLAUBEUREN

BADEN-WUERTTEMBERG

89143

ALLEMAGNE

OU

PLIVA HRVATSKA D.O.O. (PLIVA CROATIA LTD.)

PRILAZ BARUNA FILIPOVICA 25

ZAGREB

10000

CROATIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les États membres de l'Espace Économique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).