Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 25/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Leuproréline........................................................................................................................ 3,75 mg

Pour une seringue pré-remplie

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Cancer de la prostate :

o Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique.

o Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA)

· Traitement de la puberté précoce centrale (avant 9 ans chez la fille, avant 10 ans chez le garçon).

· Traitement de l'endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I au stade IV).
L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

Durée du traitement : voir rubrique 4.2.

· Traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femme pré-ménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire.

· Traitement préopératoire des fibromes utérins :

o associés à une anémie (avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dL),

o dans le cas où une réduction de la taille du fibrome est nécessaire pour faciliter ou modifier la technique opératoire : chirurgie endoscopique, chirurgie transvaginale.

La durée du traitement est limitée à 3 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration  

ENANTONE LP 3,75 mg, doit être préparé, reconstitué et administré uniquement par un professionnel de santé ayant pris connaissance des instructions relatives aux étapes de reconstitution et d’administration.

Cancer de la prostate

Une injection sous-cutanée qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Dans l'indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 ans.

Chez les patients traités par analogues de la GnRH pour un cancer de la prostate métastatique, le traitement est généralement maintenu en cas de développement d’un cancer de la prostate résistant à la castration. Il convient de tenir compte des recommandations en vigueur.

Puberté précoce centrale

Le traitement des enfants par la leuproréline doit se faire sous la surveillance générale d'un endocrino-pédiatre, d'un pédiatre ou d’un endocrinologue ayant une expertise dans le traitement de la puberté précoce centrale.

Le schéma posologique doit être adapté individuellement.

La dose initiale recommandée dépend du poids corporel.

Enfants d'un poids supérieur ou égal à 20 kg :

La dose administrée sera de 1 mL (3,75 mg d’acétate de leuproréline) de suspension reconstituée à partir des 44,1 mg de microcapsules dans 1 mL de solvant, une fois par mois, en une seule injection sous-cutanée.

Enfants d'un poids inférieur à 20 kg :

La présentation en seringue pré-remplie ne convient pas aux enfants d’un poids inférieur à 20 kg, pour lesquels l'administration d'une dose inférieure à 1 mL est nécessaire. Pour ces patients, une présentation d'ENANTONE 3,75 mg en flacon/ampoule est disponible.

La prise de poids de l’enfant doit être surveillée.

Selon l’activité de la puberté précoce centrale, il peut être nécessaire d’augmenter la dose en présence d’une suppression insuffisante (détection clinique par exemple spotting ou suppression gonadotrope insuffisante confirmée par le test LHRH). La dose efficace minimale mensuelle à administrer doit être déterminée par un test LHRH.

Des abcès stériles au site d’injection apparaissent souvent quand la leuproréline est administrée en intramusculaire à des doses supérieures aux doses recommandées. C’est pourquoi, dans ce cas, le médicament doit être administré en sous-cutané (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d’utiliser les volumes les plus faibles possible pour l’injection chez l’enfant pour diminuer les désagréments associés à l’injection intramusculaire/sous-cutanée.

La durée du traitement dépend des paramètres cliniques au début du traitement ou pendant le traitement (prévision de la taille finale, vitesse de la croissance, âge osseux et/ou accélération de l’âge osseux) et est décidée en accord avec le pédiatre et le représentant légal et le cas échéant, l’enfant traité. L’âge osseux doit être surveillé pendant le traitement à 6-12 mois d’intervalle.

Chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12 ans et chez les garçons ayant un âge osseux supérieur à 13 ans, l’arrêt du traitement doit être envisagé en prenant en compte les paramètres cliniques.

Chez les filles, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. La survenue d’une grossesse pendant le traitement ne peut pas être exclue. Dans ce cas, un avis médical doit être demandé.

Note :

L’administration doit se faire à intervalle de 30 ± 2 jours pour prévenir la réapparition des symptômes de la puberté précoce.

Endométriose

Le traitement doit être débuté dans les cinq premiers jours du cycle.

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Durée : l'endométriose, quel que soit le stade, sera traitée au maximum durant 6 mois.

Toutefois dans les cas associés à une symptomatologie pelvienne chronique et en l'absence de désir immédiat de grossesse, la durée de traitement peut être portée à un an en associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy ») à partir du 3^ème mois.

Le schéma thérapeutique validé est : ENANTONE en association avec du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale.

Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par ENANTONE ou par un autre analogue de la GnRH.

Cancer du sein métastatique

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Traitement préopératoire des fibromes utérins

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutes les quatre semaines.

Durée : le traitement sera limité à 3 mois.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés de la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Grossesse et allaitement

· Chez les filles avec puberté précoce centrale : hémorragie génitale de cause non déterminée

· Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution, les contre-indications d'utilisation d'œstroprogestatifs doivent être respectées

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Une apoplexie hypophysaire peut survenir de façon très rare lors de la première administration chez des patients présentant un adénome hypophysaire, en particulier gonadotrope. Les symptômes qui peuvent évoquer cette pathologie sont des céphalées et des troubles visuels.

Les traitements par privation androgénique peuvent allonger l’intervalle QT.

Chez les patients ayant un antécédent ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant qui risque d’allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), le rapport bénéfice risque incluant le risque potentiel de torsade de pointe devra être évalué avant l’instauration du traitement par ENANTONE.

Des cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par la leuproréline après sa mise sur le marché. Ces convulsions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants, avec ou sans antécédents, troubles, ou facteurs de risque liés aux convulsions.

Cancer de la prostate

Mise en route du traitement : des cas isolés d'aggravation, le plus souvent transitoire, des symptômes cliniques (douleurs osseuses en particulier) ont été rapportés lors de la mise en route d'un traitement par les analogues de la GnRH. Ils justifient une surveillance médicale particulièrement attentive durant les premières semaines du traitement chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices et chez les malades présentant des métastases vertébrales (voir rubrique 4.8). Pour la même raison, la mise en route du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires de compression médullaire doit être soigneusement pesée.

Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitement peut être observée.

Cancer de la prostate, endométriose, cancer du sein métastatique et traitement préopératoire des fibromes utérins

Chez l’homme, une privation à long terme d’androgènes par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogues de la GnRH est associée à un risque accru de perte osseuse qui, chez les patients présentant des facteurs de risque additionnels, peut entrainer une ostéoporose et accroître le risque de fracture osseuse (voir rubrique 4.8).

Chez la femme, une privation à long terme d’œstrogènes par ovariectomie bilatérale, une ablation des ovaires, ou l'administration d'analogues de la GnRH, est associée à un risque accru de perte osseuse qui, chez les patients présentant des facteurs de risque additionnels, peut entrainer une ostéoporose et accroître le risque de fracture osseuse (voir rubrique 4.8).

L’inhibition de la production d'hormones sexuelles endogènes, comme lors du traitement de privation d'androgènes (tel qu’identifié à partir de données épidémiologiques) ou de privation en œstrogènes (par exemple chez les femmes ménopausées) est associé à des modifications métaboliques (par exemple réduction de la tolérance au glucose ou aggravation de diabètes préexistants) ainsi qu’à un risque accru de maladies cardiovasculaires. Cependant, les données prospectives n'ont pas confirmé le lien entre le traitement par des analogues de la GnRH et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients à risque élevé de maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.

Endométriose, cancer du sein métastatique et traitement pré-opératoire des fibromes utérins

Il est indispensable de vérifier avant toute prescription d'ENANTONE LP 3,75 mg, l'absence de grossesse.

A l’initiation du traitement, une aggravation transitoire de l'état clinique du patient peut survenir. Cependant, cela peut disparaître avec la poursuite du traitement.

Avant l'administration de leuproréline, des saignements vaginaux anormaux doivent être recherchés, le diagnostic doit être confirmé et une prise en charge appropriée doit être mise en place.

Il est conseillé, comme avec tous les autres agonistes de la GnRH, de surveiller les patientes présentant un état ostéoporotique lors de traitement prolongé.

En cas d'association d'une hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, les mises en garde et les précautions d'emploi des oestroprogestatifs doivent être respectées.

Cancer du sein métastatique

Chez les patientes présentant un cancer du sein, comme avec les autres agonistes de la GnRH, il peut y avoir une augmentation possible et transitoire, en début de traitement, des signes et symptômes devant être traités de façon symptomatique.

Précautions d'emploi

Cancer de la prostate

Il peut être utile de vérifier périodiquement la testostéronémie qui ne doit pas être supérieure à 1 ng/mL.

La réponse thérapeutique peut être évaluée au niveau osseux par examen scintigraphique et/ou scannographique; au niveau prostatique, la réponse sera appréciée par (outre l'examen clinique et le toucher rectal) échographie et/ou par examen scannographique.

Endométriose, cancer du sein et traitement pré-opératoire des fibromes utérins

L'administration régulière toutes les quatre semaines d'une injection d'ENANTONE LP 3,75 mg entraîne constamment une aménorrhée hypogonadotrophique.

En dehors du premier mois, la survenue de métrorragies au cours du traitement est anormale et doit conduire à la réalisation d'un dosage du taux d'œstradiol plasmatique. Si celui-ci est inférieur à 50 pg/mL, la recherche d'éventuelles lésions organiques associées doit être effectuée.

En cas de traitement des fibromes utérins, des métrorragies sévères peuvent survenir au cours du traitement en raison d'une dégénérescence aiguë des fibromes. Les patientes doivent être averties de la possibilité de survenue de saignements anormaux ou de douleurs.

Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des métrorragies peuvent se produire, en relation avec le traitement hormonal de substitution.

En cas d'association de l'hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, des précautions particulières sont nécessaires afin d'écarter des patientes présentant une thrombophilie.

En cas d'administration prolongée, il est recommandé de surveiller la masse osseuse afin de mieux prendre en compte le risque d'ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Puberté précoce centrale :

Avant de commencer le traitement, un diagnostic précis de puberté précoce centrale idiopathique et/ou neurogénique doit être posé. Chez les filles, une grossesse doit être exclue.

Le traitement est un traitement au long cours, adapté de manière individuelle.

ENANTONE LP 3,75 mg doit être administré dans la mesure du possible de manière régulière chaque mois. Un retard exceptionnel de quelques jours dans la date de l’injection (30 ± 2 jours) n’influence pas les résultats du traitement.

Dans le cas d’un abcès stérile au site d’injection (principalement rapporté en cas d’administration IM de doses supérieures aux doses recommandées), l’absorption de leuproréline peut être diminuée. Dans ce cas les paramètres hormonaux (testostérone, estradiol) doivent être surveillés à intervalle de 2 semaines (voir rubrique 4.2).

Le traitement des enfants avec une tumeur cérébrale évolutive doit faire l’objet d’une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfices risques.

Après la première injection chez les filles, des saignements vaginaux, des spotting et des sécrétions peuvent apparaître en signe de privation hormonale. L’apparition de saignements vaginaux au-delà des deux premiers mois de traitement doit être explorée.

Le traitement par les agonistes de la GnRH peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Toutefois, après l'arrêt du traitement, le bilan ultérieur de la masse osseuse est préservé et le pic de croissance de la masse osseuse à la fin de la puberté ne semble pas être affecté par le traitement.

Une épiphysiolyse fémorale peut se produire après l’arrêt du traitement. Il se pourrait que ce soit consécutif à l’affaiblissement du cartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en œstrogène pendant le traitement par les agonistes de la GnRH et à l’augmentation de la vitesse de croissance qui se produit après l’arrêt du traitement et qui faciliterait le déplacement des épiphyses.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les traitements par privation androgénique pouvant allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante d’ENANTONE avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou avec des médicaments induisant des torsades de pointe tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… devra être évaluée avec prudence (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Chez l'animal, les études effectuées n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation par mégarde d'analogues de la GnRH, sur des effectifs limités de grossesses exposées, n'a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Cependant, par mesure de précaution, ENANTONE ne devra pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception (méthode non hormonale) pendant le traitement par leuproréline et jusqu’à la reprise des règles.

Allaitement

En l'absence de données concernant le passage de ce médicament dans le lait et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, ENANTONE ne devra pas être utilisé en cas d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets d’ENANTONE LP 3,75 mg sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges, les troubles de la vue, la faiblesse des membres inférieurs, la fatigue et la somnolence étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables  

Cancer de la prostate :

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Indéterminée

Investigations

Prise de poids

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la gamma glutamyl transférase, augmentation de la lactico déshydrogénase

Augmentation de la phosphatase alcaline

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Affections du système nerveux

Céphalées

Étourdissement, paresthésie

Apoplexie hypophysaire (après administration initiale chez des patients porteurs d’un adénome hypophysaire)

Convulsions

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Pneumopathie interstitielle

Affections gastro-intestinales

Nausées, constipation

Vomissement, diarrhées

Affections du rein et des voies urinaires

Nycturie, dysurie

Pollakiurie, hématurie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Sudation

Prurit

Éruption

Alopécie

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleur osseuse, faiblesse musculaire

Douleur dorsale, arthralgie

Myalgie, douleur des extrémités

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, diminution de l’appétit,

Modification du métabolisme du glucose (diminution ou augmentation)

Intolérance au glucose

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

Affections cardiaques

Allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Lymphœdème

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Réaction au point d’injection, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection

Douleur thoracique, asthénie, œdème au point d’injection

Affections hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale

Affections des organes de reproduction et du sein

Impuissance, atrophie testiculaire, trouble testiculaire

Gynécomastie

Affections psychiatriques

Diminution de la libido

Altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, trouble du sommeil

Altération d’humeur, dépression, lors des traitements à court terme

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Adénome hypophysaire

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique (urticaire, angiœdème, choc anaphylactique)

Affections oculaires

Troubles visuels

Mise en route du traitement (voir rubrique 4.4) : elle est parfois accompagnée d'une accentuation des signes cliniques et des symptômes (en particulier des douleurs osseuses).

Quelques cas d'aggravation d'une hématurie préexistante ou d'une obstruction urinaire, de sensations de faiblesse ou de paresthésies des membres inférieurs ont été signalés avec les analogues de la GnRH.

Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à 2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilité d'une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines de traitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenue de désordres neurologiques ou chez ceux présentant une obstruction urinaire.

En cours de traitement : Les effets indésirables les plus fréquents liés à l'activité pharmacologique du produit sont : bouffées de chaleur, sueurs, impuissance, diminution de la libido et diminution de la taille des testicules.

Avec d'autres agonistes de la GnRH, d'autres effets indésirables ont été observés : fièvre (de l'ordre de 3 à 4 %), palpitations, troubles de la vue, chute des cheveux, modification de la tolérance au glucose, leucopénie et thrombocytopénie (moins de 1%).

Variations de la densité osseuse : Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant bénéficié d’une orchidectomie ou ceux traités par un agoniste de la GnRH. Il est probable qu’un traitement à long terme par la leuproréline révèle des signes d’aggravation d’ostéoporose, en ce qui concerne l’augmentation du risque de fracture d’origine ostéoporotique.

Endométriose et traitement préopératoire des fibromes utérins :

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Indéterminée

Investigations

Prise de poids, perte de poids

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la lactico déshydrogénase, augmentation du phosphore sanguin, augmentation des triglycérides

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Affections cardiaques

Palpitations

Affections du système nerveux

Céphalées

Étourdissements, paresthésies, hypertonie

Hypoesthésie

Apoplexie hypophysaire (après administration initiale chez des patients porteurs d’un adénome hypophysaire)

Convulsions

Affections oculaires

Troubles visuels, amblyopie

Affections gastro-intestinales

Nausées, douleur abdominale, constipation

Flatulence, bouche sèche, vomissement, diarrhées

Affections hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Sueurs, acné, éruption, sécheresse cutanée

Séborrhée, alopécie, trouble du cheveu, ecchymose

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, raideur des épaules, douleur dorsale

Douleur de la nuque, myalgies, raideur de la nuque, arthropathie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypercholestérolémie, anorexie

Intolérance au glucose

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection, induration au point d’injection, douleur thoracique

Frissons, fatigue, rougeur au point d’injection

Affections des organes de reproduction et du sein

Vaginite

Sécheresse vaginale, douleur mammaire

Douleur pelvienne, atrophie mammaire, leucorrhée

Métrorragie

Affections psychiatriques

Trouble du sommeil

Altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, instabilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité

Altération d’humeur, dépression, lors des traitements à court terme,

anxiété, confusion

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Adénome hypophysaire

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique (urticaire, angiœdème, choc anaphylactique)

Description d’une sélection d’effets indésirables

Les effets indésirables liés au mode d'action du produit et à l'hypoestrogénie induite sont : bouffées de chaleur, céphalées, modification de la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie, troubles de l’humeur, asthénie (ces manifestations sont généralement bien tolérées et ne conduisent que rarement à l’arrêt du traitement), myalgies, diminution du volume mammaire, modification de la densité osseuse (l’utilisation prolongée entraîne une diminution de la densité osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose, incluant la survenue de fracture).

Dans le cadre d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), on note également des métrorragies.

Cancer du sein métastatique :

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Indéterminée

Investigations

Prise de poids

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Affections cardiaques

Palpitations

Affections du système nerveux

Céphalées

Étourdissements, paresthésie

Apoplexie hypophysaire (après administration initiale chez des patients porteurs d’un adénome hypophysaire)

Convulsions

Affections oculaires

Troubles visuels

Affections gastro-intestinales

Nausées

Vomissements, diarrhées

Affections hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Sueurs

Alopécie

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleur osseuse, faiblesse musculaire

Raideur des épaules, douleur lombaire,

Myalgie

arthralgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Intolérance au glucose

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Douleur, réaction au point d’injection, oedème périphérique

Affections des organes de reproduction et du sein

Métrorragie, sécheresse vaginale

Douleur mammaire, vaginite

Affections psychiatriques

Diminution de la libido

Altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, insomnie

Altération d’humeur, dépression, lors des traitements à court terme

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Adénome hypophysaire

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique (urticaire, angiœdème, choc anaphylactique)

Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à l'activité pharmacologique du produit : notamment bouffées de chaleur et crises sudorales.

Description d’une sélection d’effets indésirables

Les effets indésirables liés au mode d'action du produit et à l'hypoestrogénie induite sont : bouffées de chaleur, céphalées, modification de la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie, troubles de l’humeur, asthénie (ces manifestations sont généralement bien tolérées et ne conduisent que rarement à l’arrêt du traitement), myalgies, diminution du volume mammaire, modification de la densité osseuse (l’utilisation prolongée entraîne une diminution de la densité osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose, incluant la survenue de fracture).

Rarement, comme avec les autres agonistes de la GnRH, une hypercalcémie peut survenir à la mise sous traitement chez les patientes présentant des métastases osseuses.

Puberté précoce centrale :

A l’initiation du traitement, une augmentation importante de courte durée du taux d’hormones sexuelles apparaît, suivie d’une diminution jusqu’aux valeurs observées lors de la pré-puberté. En raison de ces effets pharmacologiques, des effets indésirables peuvent survenir, particulièrement au début du traitement.

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égale à 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Indéterminée

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques générales (fièvre, rash, démangeaisons, réactions anaphylactiques)

Affections du système nerveux

Céphalées

Apoplexie hypophysaire (après administration initiale chez des patients porteurs d’un adénome hypophysaire)

Convulsions

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale/crampes abdominales, nausées/vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné

Eruption

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réaction au point d’injection, inflammation au point d’injection (si celle-ci persiste, le traitement devra être interrompu), douleur au point d’injection

Induration au point d’injection (si celle-ci persiste, le traitement devra être interrompu)

Affections des organes de reproduction et du sein

Vaginite, métrorragies*,sécrétions vaginales

Leucorrhées

Affections psychiatriques

Instabilité émotionnelle, altération d’humeur, dépression lors des traitements à long terme

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle

*Note : en général, l’apparition de saignements vaginaux avec un traitement continu (consécutifs à une possible hémorragie de privation dans le premier mois de traitement) doit être évaluée comme un signe de potentiel sous-dosage. La suppression hypophysaire doit ensuite être confirmée par un test LHRH.

La survenue éventuelle de petites hémorragies génitales après la première injection chez les filles ne justifie l’adjonction d’un traitement freinateur que si celles-ci se poursuivent au-delà du premier mois de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L02AE02.

La leuproréline est un nonapeptide de synthèse analogue de la GnRH naturelle. Les études conduites chez l'homme comme chez l'animal ont montré qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de leuproréline entraîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent les fonctions testiculaires chez l'homme, et la sécrétion d'œstradiol gonadique chez la femme.

Elle provoque une involution des tissus soumis à une influence hormonale :

· telle une atrophie endométriale lors d'endométrioses et d'hémorragies endométriales sévères dues à la présence de fibrome utérin,

· ainsi que les tissus tumoraux du cancer de la prostate et du cancer du sein.

Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement.

A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action a été évoqué : il s'agit d'un effet direct par diminution de la sensibilité des récepteurs gonadotropes.

Chez l'homme, après administration de la première dose, il se produit une élévation des taux sanguins de LH et FSH ce qui a pour corollaire une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone chez l'homme et œstradiol chez la femme).

La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et FSH conduisant, dans un délai de 3 à 4 semaines à des taux d'androgènes ou d'œstrogènes équivalents à ceux observés après castration ou après ménopause, aussi longtemps que le produit est administré.

Dans le cadre du traitement de l'endométriose par ENANTONE combiné à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des données cliniques sur une période thérapeutique de un an ont été obtenues avec le schéma posologique comportant du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale.

Chez l’enfant, l’inhibition réversible de la libération gonadotrope hypophysaire se manifeste par la diminution consécutive des taux d’estradiol (E2) ou de testostérone proches des valeurs observées à la pré-puberté.

La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petites hémorragies génitales chez les filles qui ont déjà leurs règles au début du traitement. Une hémorragie de privation peut apparaître en début de traitement. Les saignements s’arrêtent normalement à la poursuite du traitement.

Les effets thérapeutiques suivants peuvent être démontrés :

· suppression des taux de base des gonadotrophines aux taux observés à la pré-puberté

· suppression des taux de l’hormone sexuelle prématurément augmentée aux taux observés à la pré-puberté et arrêt des menstruations prématurées

· arrêt/régression du développement somatique pubertaire (stades de Tanner)

· amélioration/normalisation du ratio de l’âge statural/l’âge osseux

· prévention de l’accélération de l’âge osseux

· baisse de la vitesse de la croissance et sa normalisation

· augmentation de la taille finale

Les résultats du traitement sont la suppression de l’activation pathologique et prématurée de l’axe gonadique hypothalamo hypophysaire avec retour à l’âge pré-pubertaire.

Dans une étude clinique au long cours chez des enfants traités par leuproréline à des doses supérieures à 15 mg par mois pendant plus de 4 ans la reprise de la progression de la puberté a été observée à l’arrêt du traitement. Le suivi de 20 femmes jusqu’à l’âge adulte a montré un cycle menstruel normal chez 80% d’entre elles et 12 grossesses chez 7 des 20 femmes y compris des grossesses multiples pour 4 sujets.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après une montée pendant les deux premiers jours, due à une phase de libération rapide du principe actif à partir des microsphères, les taux plasmatiques diminuent et se stabilisent aux environs de 0,3 à 0,5 ng/mL pendant une période de 1 mois.

Chez les enfants :

La Figure 1 présente les concentrations sériques de leuproréline après une administration SC d’acétate de leuproréline à une dose de 30 µg/kg de poids corporel. Les pics sériques sont atteints 60 minutes après administration (7,81 ± 3,59 ng/mL). L’ ASC_0-672 est de 105,78 ± 52,40 ng x hr/mL.

Figure 1 : concentrations sériques de leuproréline après administration SC de 30 µg/kg de poids corporel d’acétate de leuproréline (n=6) (moyenne +/- écart-type)

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Poudre : gélatine, copolymère d’acide DL lactique et d’acide glycolique (75/25 mol pour cent), mannitol

Solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

La stabilité de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précaution particulière de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

44,10 mg de poudre + 1 mL de solvant en seringue pré-remplie à double compartiment avec système de sécurité ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La seringue pré-remplie est constituée de 2 compartiments. Chaque compartiment est délimité par 2 joints mobiles en matière plastique.

La préparation de la suspension s’effectue de la manière suivante :

· Visser le piston au bout de la seringue pré-remplie (côté opposé à l’aiguille) jusqu’à ce que le joint en plastique commence à tourner dans la seringue.

· Désagglomérer la poudre de microsphères en tapant doucement sur la seringue.

· Pousser le piston jusqu’à ce que les 2 joints mobiles séparant les 2 chambres atteignent la limite bleue gravée sur la seringue.

Ne pas dépasser cette limite.

Homogénéiser la suspension en maintenant la seringue verticalement, aiguille vers le haut : taper légèrement mais fermement la seringue contre la main libre.

Ne pas secouer afin d’éviter la formation de bulles.

L’uniformisation de la suspension peut prendre 30 secondes en raison de la grande quantité de poudre. Si un amas de poudre persiste, taper légèrement sur une autre face de la seringue (faire tourner la seringue en la maintenant verticalement).

La suspension ainsi obtenue doit être homogène et lactescente.

Il est ensuite possible de procéder à l’injection d’ENANTONE LP 3,75 mg après avoir ôté le capuchon protecteur de l’aiguille.

Injecter dans les sites habituels de la voie sous-cutanée immédiatement après reconstitution de la suspension.

La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée à protéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.

Utilisation dans la population pédiatrique

Chez les enfants d’un poids inférieur à 20 kg, la présentation en seringue pré-remplie ne convient pas pour l’administration de doses inférieures à 1 ml. Chez ces patients, une présentation d’ENANTONE 3,75 mg en flacon/ampoule est disponible et devra être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TAKEDA FRANCE SAS

112 AVENUE KLEBER

75116 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 221 1 2 : 44,10 mg de poudre + 1 mL de solvant en seringue pré-remplie à double compartiment, avec système de sécurité ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 25/02/2021

Dénomination du médicament

ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie

leuproréline

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie ?

3. Comment utiliser ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES - code ATC : L02AE02

Ce médicament contient une substance active, la leuproréline, qui a la même action qu'une hormone naturelle (la GnRH). Cette hormone contrôle la production d'autres hormones : la testostérone, les œstrogènes et la progestérone.

L'utilisation sur une longue durée de ce médicament permet d'arrêter la production des hormones sexuelles (testostérone, œstrogène et progestérone) aussi bien chez l'homme que chez la femme et l’enfant.

ENANTONE est donc utilisé :

· pour traiter certains cancers qui ont besoin de ces hormones pour se développer (et notamment le cancer de la prostate chez l'homme, seul ou associé à des rayons (radiothérapie), et le cancer du sein chez la femme) ;

· pour traiter un développement excessif de la muqueuse utérine en dehors de l'utérus (endométriose) ou pour certaines tumeurs bénignes de l'utérus (fibromes utérins) chez la femme ;

· ou pour traiter des pubertés précoces centrales de l'enfant (avant 9 ans chez la fille, avant 10 ans chez le garçon).

N’utilisez jamais ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie :

· si vous êtes allergique à la leuproréline, aux dérivés ou aux analogues de la GnRH ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· grossesse ou allaitement ;

· chez la fille avec puberté précoce centrale : saignement vaginal de cause non déterminée ;

· en cas d'association d'une hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, les contre-indications d'utilisation d'oestroprogestatifs doivent être respectées.

Avertissements et précautions

Faites attention avec ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie

Des cas de dépression, pouvant être sévère ont été rapportés chez des patients traités par ENANTONE LP 3,75 mg.

Si vous prenez ENANTONE LP 3,75 mg et si vous ressentez une humeur dépressive, parlez-en à votre médecin.

Veuillez signaler à votre médecin si vous souffrez du cœur ou des vaisseaux, y compris si vous avez des troubles du rythme (arythmies) ou si vous êtes traités par des médicaments pour ces problèmes. Le risque de troubles du rythme cardiaque peut être augmenté avec ENANTONE.

Votre médecin surveillera votre taux sanguin de sucre régulièrement car ENANTONE peut modifier votre métabolisme et donc votre taux sanguin de sucre.

Votre médecin doit s’assurer de la surveillance de votre densité osseuse et peut vous prescrire un traitement approprié car l’utilisation de ce médicament peut entraîner une diminution de la densité osseuse, une ostéoporose (fragilisation des os) et un risque accru de fractures osseuses.

Des cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par ENANTONE LP 3,75 mg après sa mise sur le marché. Ces convulsions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants, avec ou sans antécédents, troubles, ou facteurs de risque liés aux convulsions.

Maladie de la prostate :

Lors de la mise en route d'un traitement par ENANTONE, des cas isolés d'aggravation des symptômes cliniques (en particulier des douleurs osseuses), le plus souvent transitoires, ont été observés.

Une surveillance attentive sera effectuée pendant les premières semaines de traitement et une consultation médicale sera demandée rapidement devant toute aggravation des symptômes.

Endométriose, cancer du sein métastatique et traitement pré-opératoire des fibromes utérins :

Une absence de grossesse sera vérifiée avant le traitement.

A l’initiation du traitement, une aggravation transitoire des symptômes cliniques peut survenir. Cependant, cela peut disparaître avec la poursuite du traitement.

En cas d'association d'une hormonothérapie de substitution au traitement de l'endométriose par ENANTONE, les mises en garde et les précautions d'emploi d'utilisation d'oestroprogestatifs doivent être respectées.

Avant le début du traitement, en cas de présence de saignements vaginaux anormaux, la cause de ces saignements doit être recherchée et une prise en charge doit être mise en place.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Prendre des précautions particulières avec ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie :

Ce médicament doit être utilisé sous surveillance médicale.

Endométriose, cancer du sein métastatique et traitement pré-opératoire des fibromes utérins :

Dans cette indication, ce médicament entraîne dans tous les cas une absence de règles. En dehors du premier mois de traitement, la survenue de saignements doit conduire à consulter votre médecin.

Si vous présentez un risque d'ostéoporose (fragilisation osseuse), une surveillance de la masse osseuse est conseillée lors de traitement prolongé.

En cas de traitement des fibromes utérins, ce médicament peut entrainer des saignements vaginaux anormaux ou des douleurs au cours du traitement.

Chez l’enfant :

Dans le cas d’un abcès stérile au niveau du site d’injection (principalement rapporté après administration dans le muscle), votre médecin surveillera vos taux d’hormones étant donné que l’absorption de leuproréline pourrait être diminuée à partir du site d’injection.

Si l’enfant a une tumeur cérébrale évolutive, votre médecin décidera si le traitement par ENANTONE LP 3,75 mg est adapté.

Chez les filles avec puberté précoce centrale :

L’absence de grossesse sera vérifiée avant le traitement.

Après la première injection, des saignements vaginaux et des sécrétions peuvent apparaître en signe de privation hormonale. L’apparition de saignements vaginaux au-delà des deux premiers mois de traitement doit être explorée.

Le traitement par ENANTONE LP 3,75 mg peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Toutefois, après l'arrêt du traitement, l’augmentation ultérieure de la masse osseuse est préservée et le pic de croissance de la masse osseuse à la fin de la puberté ne semble pas être affecté par le traitement.

L’arrêt du traitement peut conduire à l’apparition soudaine d’un glissement du cartilage de croissance du fémur. Il se pourrait que ce soit consécutif à l’affaiblissement du cartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en hormones sexuelles féminines pendant le traitement.

Autres médicaments et ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie

D’autres médicaments et ENANTONE peuvent interagir avec les médicaments utilisés pour traiter les problèmes de rythme cardiaque (par exemple quinidine, procainamide, amiodarone et sotalol) ou peuvent augmenter le risque de troubles du rythme quand ils sont utilisés avec d’autres médicaments (par exemple méthadone (utilisé pour le traitement de la douleur et en désintoxication de l’addiction médicamenteuse), moxifloxacine (un antibiotique), et antipsychotiques (utilisés pour les maladies mentales graves).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de découverte fortuite d'une grossesse alors que vous preniez ce médicament, avertissez tout de suite votre médecin, qui interrompra alors ce traitement.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, une contraception non hormonale doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’à la reprise de vos règles.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Allaitement

Ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

ENANTONE LP 3,75 mg ne doit pas être administré aux filles enceintes ou qui allaitent (voir aussi N’utilisez jamais ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie dans les cas suivants)

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets d'ENANTONE LP 3,75 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des vertiges, des troubles de la vue, une faiblesse des membres inférieurs, une fatigue et une somnolence peuvent survenir au cours de votre maladie ou de votre traitement. Si vous ressentez l'un de ces effets, vous devez être prudent si vous conduisez ou utilisez des machines.

ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Posologie

ENANTONE LP 3,75 mg doit être uniquement administré par votre médecin ou un(e) infirmier(e). Ce sont eux qui seront chargés de préparer le produit.

La dose habituelle est de 1 injection toutes les 4 semaines.

Selon la maladie dont vous souffrez, ce médicament sera injecté soit sous la peau, soit dans un muscle.

Le mode d’administration de ce médicament est également expliqué dans la partie réservée aux professionnels de santé (voir ci-après).

Utilisation chez les enfants

Le traitement des enfants doit se faire sous la surveillance générale d'un endocrino-pédiatre, d'un pédiatre ou d’un endocrinologue ayant une expertise dans le traitement de la puberté précoce centrale.

Le schéma posologique doit être adapté individuellement.

La dose initiale recommandée dépend du poids corporel.

Enfants d'un poids supérieur ou égal à 20 kg :

Sauf prescription contraire, 1 mL d'ENANTONE LP 3,75 mg (3,75 mg d’acétate de leuproréline) sont administrés une fois par mois, en une seule injection, sous la peau par exemple dans l’abdomen, la fesse ou la cuisse.

Enfants d'un poids inférieur à 20 kg :

La présentation en seringue pré-remplie ne convient pas aux enfants d’un poids inférieur à 20 kg, pour lesquels l'administration d'une dose inférieure à 1 mL est nécessaire. Pour ces patients, une présentation d'ENANTONE 3,75 mg en flacon/ampoule est disponible.

Votre médecin surveillera la prise de poids de l’enfant.

Selon l’activité clinique de la puberté précoce centrale, votre médecin pourra augmenter la dose en présence d’une suppression insuffisante (par exemple saignements vaginaux). Votre médecin déterminera la dose efficace minimale à l’aide d’un test sanguin.

La durée du traitement dépend des signes cliniques au début du traitement ou pendant le traitement et est décidée en accord avec le médecin et le représentant légal et le cas échéant, l’enfant traité. Votre médecin déterminera l’âge osseux de l’enfant à intervalles réguliers.

Chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12 ans et chez les garçons ayant un âge osseux supérieur à 13 ans, votre médecin envisagera l’arrêt du traitement en prenant en compte les effets cliniques sur votre enfant.

Chez les filles, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. La survenue d’une grossesse pendant le traitement ne peut pas être exclue. Dans ce cas, parlez-en à votre médecin.

Ce traitement est un traitement au long terme, adapté de manière individuelle. Prévoyez avec votre médecin des administrations mensuelles régulières d’ENANTONE LP 3,75 mg. Un retard exceptionnel de quelques jours dans la date de l’injection (30 ± 2 jours) n’influence pas les résultats du traitement.

Durée du traitement :

Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez utiliser ce médicament.

Si vous avez utilisé plus d’ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie que vous n’auriez dû :

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez d’utiliser ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oubliée de prendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Chez l’homme :

Dans certains cas rares, il est possible d’observer en début de traitement, une accentuation des troubles qui l’ont motivé : troubles urinaires, douleurs.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont (peuvent affecter 1 personne sur 100 à plus d’1 personne sur 10) : prise de poids, augmentation de certaines enzymes (notamment du foie), anémie (faible nombre de globules rouges), maux de tête, difficulté respiratoire, nausées, constipation, troubles urinaires, sang dans les urines, infection des voies urinaires, sueurs, démangeaisons, douleur osseuse, faiblesse musculaire, douleur du dos, douleurs articulaires, perte d’appétit, diminution de l’appétit, bouffées de chaleur, fatigue, réaction ou douleur au point d’injection, douleur, gonflement localisé (œdème), fonction hépatique anormale, impuissance, diminution de la taille des testicules, trouble testiculaire, développement des seins, diminution de la libido, dépression, altération de l’humeur, trouble du sommeil.

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100): étourdissement, paresthésie (fourmillement), vomissement, diarrhées, éruption cutanée, douleur musculaire, douleur des extrémités, douleur thoracique, gonflement localisé (œdème) au point d’injection.

Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : diminution ou augmentation du taux de glucose dans le sang, chute des cheveux.

Les effets indésirables suivants sont très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : arrêt de fonctionnement de la glande hypophyse (apoplexie hypophysaire) chez des patients présentant une hypophyse de taille augmentée (si vous avez une lésion hypophysaire préexistante, il peut y avoir une augmentation du risque d’hémorragie dans cette région, pouvant provoquer des maux de tête violents, des troubles visuels et des troubles de la conscience nécessitant une prise en charge en urgence), réactions allergiques incluant urticaire, choc allergique, angiœdème (réaction allergique grave provoquant un gonflement du cou et du visage, et une gêne respiratoire).

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : intolérance au glucose (élévation du taux de glucose dans le sang), modifications de l’ECG (allongement de l’intervalle QT) après une administration prolongée, convulsions, inflammation des poumons, maladie pulmonaire, troubles visuels.

Il est probable qu’un traitement à long terme par leuproréline révèle des signes d’aggravation d’ostéoporose (fragilisation osseuse).

Ces phénomènes peuvent survenir même si l’effet du traitement est favorable. Il faut cependant avertir immédiatement votre médecin traitant.

Chez la femme :

En début de traitement, il est possible d’observer une accentuation des troubles (douleurs pelviennes) mais qui doivent disparaître en 1 à 2 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont (peuvent affecter 1 personne sur 100 à plus d’1 personne sur 10) : bouffées de chaleur, prise de poids, perte de poids, maux de tête, étourdissements, trouble de la sensibilité, hypertonie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements, diarrhées, chute des cheveux, maux de ventre, constipation, sueurs, acné, éruption cutanée, sécheresse cutanée, douleurs articulaires, raideur des épaules, douleur du dos, faiblesse musculaire, fatigue, douleur, gonflement localisé (œdème), douleur ou induration (zone durcie de la peau) au point d’injection, douleur thoracique, inflammation du vagin, hémorragie vaginale, sécheresse vaginale, douleur mammaire, trouble du sommeil, dépression, altération de l’humeur, instabilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité, palpitations cardiaques, troubles visuels.

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : augmentation de certaines enzymes (notamment du foie), augmentation du phosphore dans le sang, augmentation des graisses, diminution de la sensibilité cutanée, flatulence, bouche sèche, difficultés pour uriner, excès de sébum, trouble du cheveu, ecchymose, douleur de la nuque, douleurs musculaires, raideur de la nuque, affections articulaires, excès de cholestérol dans le sang, frissons, fatigue, rougeur au point d’injection, douleur pelvienne, diminution du volume des seins, pertes vaginales, anxiété, confusion.

Les effets indésirables suivants sont très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : arrêt de fonctionnement de la glande hypophyse (apoplexie hypophysaire) chez des patients présentant une hypophyse de taille augmentée (si vous avez une lésion hypophysaire préexistante, il peut y avoir une augmentation du risque d’hémorragie dans cette région, pouvant provoquer des maux de tête violents, des troubles visuels et des troubles de la conscience nécessitant une prise en charge en urgence), réactions allergiques incluant urticaire, choc allergique, angiœdème (réaction allergique grave provoquant un gonflement du cou et du visage, et une gêne respiratoire). .

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : intolérance au glucose (élévation du taux de glucose dans le sang), fonction hépatique anormale, diminution de la masse osseuse avec risque d’ostéoporose (incluant la survenue de fractures), diminution de la quantité de globules rouges (anémie), convulsions, inflammation des poumons, maladie pulmonaire.

Dans le cadre d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE à un traitement hormonal complémentaire, on note également des saignements vaginaux.

Chez l’enfant :

A l’initiation du traitement, une augmentation importante de courte durée du taux d’hormones sexuelles apparaît, suivie d’une diminution jusqu’aux valeurs de la pré-puberté. En raison de ces effets, des effets indésirables peuvent survenir, particulièrement au début du traitement.

Les effets indésirables fréquemment rapportés sont (peuvent affecter 1 personne sur 100 à plus d’1 personne sur 10) : sautes d’humeur, dépression, maux de tête, maux de ventre/crampes abdominales, nausées/vomissements, acné, bouffées de chaleur, réaction au point d’injection, inflammation au point d’injection (si celle-ci persiste, le traitement devra être interrompu), douleur au point d’injection, inflammation du vagin, saignements vaginaux, sécrétions vaginales, instabilité émotionnelle.

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : éruption cutanée, induration (zone durcie de la peau) au point d’injection (si celle-ci persiste, le traitement devra être interrompu), pertes vaginales.

Les effets indésirables suivants sont très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : réactions allergiques générales (fièvre, rash, démangeaisons), réactions allergiques graves pouvant causer des difficultés à respirer ou des vertiges, un gonflement du visage et des lèvres et comme les autres médicaments de cette classe : si vous avez une lésion hypophysaire préexistante, il peut y avoir une augmentation du risque d’hémorragie dans cette région, pouvant provoquer des maux de tête violents, des troubles visuels et des troubles de la conscience nécessitant une prise en charge en urgence.

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : convulsions, inflammation des poumons, douleur musculaire, maladie pulmonaire.

Quelques pertes sanguines peuvent être observées chez la fille lors de la première semaine de traitement. Elles peuvent justifier un traitement complémentaire de courte durée.

Note : en général, si des saignements vaginaux apparaissent avec un traitement continu (après une possible hémorragie de privation dans le premier mois de traitement), cela peut être un signe de potentiel sous-dosage. Prévenez votre médecin si des saignements vaginaux apparaissent.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précaution particulière de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie   

· La substance active est :

leuproréline.................................................................................................................. 3,75 mg

Pour une seringue pré-remplie.

· Les autres composants sont :

Poudre : gélatine, copolymère d’acide DL lactique et d’acide glycolique, mannitol

Solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie.

Chaque boîte contient 1 seringue pré-remplie.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

TAKEDA FRANCE SAS

112 AVENUE KLEBER

75116 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

TAKEDA FRANCE SAS

112 AVENUE KLEBER

75116 PARIS

Fabricant  

DELPHARM NOVARA S.R.L

VIA CROSA, 86

28065 CERANO (NO)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Posologie

Une injection toutes les 4 semaines.

Mode et voie d’administration

Voie sous-cutanée ou voie intramusculaire.

Mode d’utilisation

La seringue pré-remplie est constituée de 2 compartiments. Chaque compartiment est délimité par 2 joints mobiles en matière plastique. La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée à protéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.

La préparation de la suspension s’effectue de la manière suivante :

· Vissez le piston au bout de la seringue pré-remplie (côté opposé à l’aiguille) jusqu’à ce que le joint en plastique commence à tourner dans la seringue.

· Désagglomérez la poudre de microsphères en tapant doucement sur la seringue.

· Poussez le piston jusqu’à ce que les 2 joints mobiles séparant les 2 chambres atteignent la limite bleue gravée sur la seringue.

· Ne dépassez pas cette limite.

· Homogénéisez la suspension en maintenant la seringue verticalement, aiguille vers le haut : tapez légèrement mais fermement la seringue contre la main libre aussi longtemps que nécessaire pour obtenir une suspension homogène et de couleur blanche (lactescente).

· Ne secouez pas afin d’éviter la formation de bulles.

o L’uniformisation de la suspension peut prendre de 30 secondes à quelques minutes en raison de la grande quantité de poudre.

· Si un amas de poudre persiste, tapez légèrement sur une autre face de la seringue (faites tourner la seringue aiguille vers le haut en la maintenant verticalement).

Important : La suspension ainsi obtenue doit être homogène et de couleur blanche (lactescente) avant de procéder à l’injection.

Vérifier avant injection que la marque ronde du système de sécurité de l’aiguille est dirigée vers le haut.

Il est ensuite possible de procéder à l’injection sous la peau d’ENANTONE LP 3,75 mg après avoir ôté le capuchon protecteur de l’aiguille.

Injectez dans les sites habituels de la voie sous-cutanée immédiatement après reconstitution de la suspension.

Après l’injection :

· Retirez l’aiguille de la peau du patient.

· Activez immédiatement le système de sécurité de l’aiguille en poussant le capuchon protecteur avec le pouce ou un doigt jusqu’à ce que le système de sécurité recouvre l’aiguille.

· Assurez-vous au bruit, au toucher et/ou visuellement que le système de sécurité recouvre l’aiguille.

Fréquence d’administration : les injections seront renouvelées toutes les 4 semaines.