Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de maléate d'énalapril (équivalent à 15,29 mg d'énalapril) et 10 mg de chlorhydrate de lercanidipine (équivalent à 9,44 mg de lercanidipine).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 307 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés sont jaunes, ronds, légèrement biconvexes, à bords biseautés. Diamètre du comprimé : 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l'administration d'énalapril 20 mg seul.

L'association fixe ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisée en initiation de traitement de l'hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'énalapril 20 mg seul, la posologie d'énalapril peut être augmentée, en monothérapie ou le traitement peut être remplacé par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg.

L'adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants est recommandée. Le passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé s'il est cliniquement justifié.

La posologie recommandée est d'un comprimé par jour à prendre au moins 15 minutes avant le repas.

Sujets âgés

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir « Utilisation en cas d'insuffisance rénale »).

Population pédiatrique

Dans cette indication, l’utilisation d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA dans la population pédiatrique n’est pas recommandée.

Patients avec une insuffisance rénale

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine : 30-60 ml / min).

Patients avec une insuffisance hépatique

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère. Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant l’administration de ce médicament :

· Le traitement doit être administré de préférence le matin au moins 15 min avant le petit-déjeuner.

· Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou aux autres excipients listés dans la rubrique 6.1.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA ne doit pas être pris en cas de :

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridine ou à l’un des excipients.

· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur par un IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Obstacle à l'éjection du ventricule gauche, y compris sténose aortique.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable.

· Infarctus du myocarde datant de moins d'un mois.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), y compris patients dialysés.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5)

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5)

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5)

· L’association d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypotension symptomatique

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d'hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion hydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des cas d'hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus important chez les patients présentant des degrés plus sévères d'insuffisance cardiaque, se caractérisant par l'utilisation de doses élevées de diurétique de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologie d'énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautions similaires peuvent s'appliquer aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dès l'augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d'insuffisance cardiaque mais présentant une pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique peut survenir avec l'énalapril. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réduction de la posologie et/ou l'interruption du diurétique et/ou de l'énalapril peuvent être nécessaires.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Aldostéronisme primaire :

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation de ce produit n'est pas recommandée.

Maladie sinusale

Des précautions particulières sont recommandées lors de l'utilisation de la lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (non porteurs d'un stimulateur cardiaque).

Dysfonction ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique

Même si des études hémodynamiques contrôlées n'ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prises en cas de traitement par inhibiteurs calciques chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteints de cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certaines dihydropyridines à courte durée d'action. Même si la lercanidipine est une molécule à longue durée d'action, la prudence est recommandée chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant une angine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d'infarctus du myocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec une prudence particulière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie fait partie de la surveillance normale chez ces patients.

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés avec l'énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale associée à un traitement par l'énalapril est habituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans altération rénale pré-existante, l’association d’énalapril avec un diurétique peut entraîner une augmentation de l'urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dose d'énalapril et/ou l'arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cette situation devrait évoquer la possibilité d'une sténose des artères rénales sous-jacente (voir rubrique 4.4 Hypertension rénovasculaire).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale, si les patients, présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l’artère de leur seul rein fonctionnel sont traités avec des IEC. L’insuffisance rénale peut survenir avec des modifications même mineures de la créatinémie. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite, avec de faibles doses puis une adaptation prudente de la posologie et un suivi de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'utilisation de lercanidipine ou d'énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA n'est pas recommandé.

Insuffisance hépatique

L'effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chez les patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite et progressant vers une nécrose hépatique fulminante (parfois fatale) a été observé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndrome n’a pas été clairement élucidé. Les patients qui développent un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC, doivent arrêter la prise de l’IEC et recevoir un traitement approprié.

Neutropénie/agranulocytose

Des cas de neutropénie/d'agranulocytose, de thrombocytopénie ou d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. La neutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénale normale et ne présentant aucun facteur de risque particulier. L'énalapril doit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, de l'allopurinol, de la procaïnamide, particulièrement en cas d'altération préexistante de la fonction rénale ou s’ils présentent plusieurs de ces facteurs de risque. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si l'énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier de la numération leucocytaire est recommandé et les patients doivent signaler tout signe d'infection à leur médecin.

Hypersensibilité / angiœdème

Un angiœdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par IEC, dont l'énalapril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortir de l'hôpital. Même dans les cas où seul un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, est observé, une observation prolongée peut être nécessaire pour ces patients car le traitement, par les antihistaminiques et les corticostéroïdes, peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale fatals ont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié par une solution d’adrénaline sous-cutanée diluée 1:1000 (0,3 ml à 0,5 ml) pouvant aussi inclure des mesures pour assurer la ventilation, doit être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d'angiœdème sous traitement par IEC a été rapportée chez les populations d’origine noire.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'IEC peuvent avoir un risque augmenté d'angiœdème s'ils reçoivent un IEC (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (tels que sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (tels que sirolimus, everolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d’angioœdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir section 4.5).

Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs de l’EPN (par exemple, racecadotril)

L'utilisation concomitante d'autres inhibiteurs de l’EPN (par exemple, le racécadotril) et les IEC peut également augmenter le risque d'œdème de Quincke (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux venins d'insectes

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d'un traitement de désensibilisation aux venins d'insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes au cours d'une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d'une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Hypoglycémie

Une surveillance étroite de l'hypoglycémie doit être effectuée chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou par insuline lorsqu'ils commencent un traitement par IEC, plus particulièrement au cours du premier mois de l'association des traitements (voir rubrique 4.5).

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation d'IEC. De façon caractéristique, cette toux est non productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d'une toux.

Intervention chirurgicale/anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril inhibe la formation d'angiotensine II en réponse à la libération de rénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, elle pourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par IEC, y compris l'énalapril. Les facteurs de risque d'une hyperkaliémie sont : l’insuffisance rénale, l’altération de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents et en particulier une déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique et l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), des suppléments potassiques ou des substituts de sel contenant du potassium, et un traitement concomitant avec d'autres médicaments provoquant une augmentation de la kaliémie (ex. héparine, co-trimoxazole appelé également triméthoprime/sulfaméthoxazole). L’utilisation des suppléments potassiques, des diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie, particulièrement chez les patients ayant une insuffisance rénale. L'hyperkaliémie peut causer de graves arythmies, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de l'énalapril avec l'une des substances mentionnées ci-dessus est jugée nécessaire, elle doit être utilisée avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5).

Lithium

L’association du lithium et de l’énalapril est normalement déconseillée (voir rubrique 4.5).

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4, tels que les anti-convulsivants (ex : phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine, peuvent réduire les concentrations sériques de lercanidipine de sorte que le médicament peut être moins efficace que prévu (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme avec les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentrations plasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noire hypertendue.

Grossesse

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est déconseillé pendant la grossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes souhaitant être enceintes (voir rubrique 4.6).

Allaitement

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est déconseillé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de cette association n'ont pas été démontrées chez les enfants.

Alcool

L'alcool doit être évité car il peut potentialiser l'effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'effet antihypertenseur d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA pourrait être potentialisé par d'autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, les bêta-bloquants, les alpha-bloquants et d'autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l'un ou l'autre des constituants de cette association fixe.

Maléate d'énalapril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l'hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs potassiques ou suppléments de potassium

Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs potassiques (ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les sels de remplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Si leur utilisation concomitante est indiquée en raison d'une hypokaliémie avérée, ils devront être administrés avec prudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (voir rubrique 4.4).

Lithium

Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors de l’administration simultanée de lithium et d’IEC : augmentation des concentrations sériques de lithium et effets toxiques. L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître le risque de toxicité avec les IEC. De ce fait, l’administration d'énalapril et de lithium est déconseillée. Cependant, si cette association est nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en place (voir rubrique 4.4).

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risque d'hypoglycémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans les premières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Diurétiques thiazidiques et diurétiques de l'anse

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion de la volémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration d'un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, en corrigeant la volémie, par l'apport de sel ou en instaurant un traitement avec une dose faible d'énalapril.

Autres antihypertenseurs

L’administration concomitante d’énalapril et d'autres antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l'énalapril. L'administration concomitante de trinitrine et d'autres nitrates ou d'autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Un traitement par AINS notamment les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peut réduire l’effet des diurétiques et des autres médicaments antihypertenseurs. Ainsi, les effets antihypertenseurs des ARA II ou des IEC peuvent être diminués par les AINS notamment les inhibiteurs sélectifs COX-2.

La co-administration d’un AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARA II ou d’un IEC a un effet cumulatif sur l'augmentation de la kaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Cet effet est généralement réversible. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, particulièrement chez les patients ayant une fonction rénale altérée, tels que les patients âgés ou déshydratés (notamment ceux sous traitement diurétique). Ainsi, l’association doit être administrée avec prudence chez les patients ayant une fonction rénale altérée. Les patients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénale surveillée, après l’initiation du traitement concomitant, et de façon régulière ensuite.

Alcool

L'alcool augmente l'effet hypotenseur des IEC.

Antidépresseurs tricycliques / neuroleptiques / anesthésiques / narcotiques

L'administration concomitante de certains anesthésiques, d'antidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d'IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et bêta-bloquants

L'administration concomitante d'énalapril et d'acide acétylsalicylique (à des doses appropriées pour une prophylaxie cardiovasculaire), de thrombolytiques ou de bêta-bloquants ne pose pas de difficulté.

Inhibiteurs de mTOR (tels que sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’angioœdème (voir section 4.4).

Racecadotril

Les IEC (par exemple, le périndopril) sont connus pour provoquer un angio-œdème. Ce risque peut être élevé s'il est associé au racécadotril (médicament utilisé contre la diarrhée aiguë).

Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (caractérisées par des symptômes à type de bouffées vasomotrices du visage, de nausées, de vomissements et d'hypotension) ont été notifiées dans quelques rares cas de patients recevant un traitement par des sels d'or injectables (aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par un IEC, notamment l'énalapril.

Lercanidipine

Inducteurs du CYP3A4

La lercanidipine étant métabolisée par l'enzyme CYP3A4, l'administration simultanée d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4 peut interagir avec le métabolisme et l'excrétion de la lercanidipine.

L'association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d'interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation d'un facteur 15 de l'aire sous la courbe (ASC) et une augmentation d'un facteur 8 de la Cmax de l'énantiomère S-lercanidipine).

Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deux médicaments. Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l'ASC de la ciclosporine augmente de 27 %. L'administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d'un facteur 3 et une augmentation de 21 % de l'ASC de la ciclosporine.

Jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine peut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de l'effet hypotenseur de la lercanidipine.

Alcool

L'alcool doit être évité car il peut potentialiser l'effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Substrats du CYP3A4

Une attention particulière est nécessaire en cas d'association de lercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l'astémizole, les antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, quinidine).

Inducteurs du CYP3A4

En cas d'administration concomitante de lercanidipine et d'inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise car l'effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment.

Digoxine

L'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la bêta-méthyldigoxine n'a mis en évidence aucun signe d'interaction pharmacocinétique. Lors d'un traitement par digoxine chez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33 % de la Cmax de la digoxine a été mise en évidence, alors que ni l'ASC ni la clairance rénale n'ont été significativement modifiées. Les signes cliniques d'une intoxication à la digoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients sous traitement concomitant par digoxine.

Midazolam

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine augmente (d'environ 40 %) et son pic d'absorption diminue (tmax passant de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.

Métoprolol

Lors de l'administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, un bêta-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine a été réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par la diminution du flux sanguin hépatique par les bêta-bloquants et pourrait donc également se produire avec d'autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins, l'administration concomitante de lercanidipine et de bêta-bloquants est sans danger.

Cimétidine

L'administration concomitante d'une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n'entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. A doses plus élevées, la prudence est de rigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent son effet hypotenseur, peuvent être augmentés.

Fluoxétine

Une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± écart-type), n'a pas montré de modification clinique significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine.

Simvastatine

L'administration répétée d'une dose de 20 mg de lercanidipine conjointement avec 40 mg de simvastatine, n'a entraîné aucune modification significative de l'ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentation de 56 % de l'ASC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l'ASC de son principal métabolite actif, le bêta-hydroxyacide. Il est peu probable que de telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interaction n'est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir, tel qu'il est indiqué pour ce type de médicaments.

Warfarine

L'administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontaires sains à jeun n'a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Population pédiatrique

Les études d’interactions ont été uniquement réalisées chez des adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Enalapril

L'utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC (énalapril) est contre-indiquée aux 2^ème et 3^èmetrimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse le traitement par IEC doit être immédiatement arrêté et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^èmetrimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligohydramnios maternel, signe probable d’une fonction rénale diminuée, a été signalé et peut entraîner des contractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasie pulmonaire.

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lercanidipine

Les études effectuées chez l'animal avec la lercanidipine n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avec d'autres composés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipine n'est disponible. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée au cours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, sauf si une contraception efficace est en place.

Enalapril et lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléate d’énalapril/lercanidipine chez la femme enceinte. Les études de toxicité effectuées chez l’animal sur la reproduction sont insuffisantes (voir rubrique 5.3.).

Par conséquent, l’utilisation d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est contre-indiquée durant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse et elle est déconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, en l'absence d'une méthode contraceptive efficace.

Allaitement

Enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est déconseillée chez les femmes qui allaitent des enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal chez l'enfant et de l'expérience clinique insuffisante. Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Lercanidipine

L'excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

Enalapril et lercanidipine

En conséquence, l'utilisation d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est déconseillée pendant l'allaitement.

Fertilité

Les inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut nuire à la fertilité. En cas d'échecs répétés de fécondations in vitro, et en l'absence d'une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soient à l'origine de ces échecs doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’influence d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines est faible. Cependant, la prudence est recommandée en raison de la survenue possible d'étourdissements, d'asthénie, de fatigue et dans de rares cas, de somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité de la lercanidipine avait été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées, en double aveugle et dans deux phases ouvertes d'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçu énalapril et lercanidipine. Les effets indésirables de cette association fixe sont comparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou de l’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement avec la lercanidipine sont la toux (4,03%), les étourdissements (1,67%) et les maux de tête (1,67%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec énalapril et lercanidipine et pour lequel il existe un lien de causalité, sont décrits dans le tableau suivant, selon le système de classe organes MedDRA et par fréquence : très fréquent (³ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence

Classe de système d'organes

Fréquent

(≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare

(≥ 1/10000 à < 1/1 000)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Diminution de l’hémoglobine

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie

Affections psychiatriques

Anxiété

Affections du système nerveux

Etourdissement, céphalée

Etourdissement postural

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges

Acouphènes

Affections cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices

Hypotension

Défaillance circulatoire

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Sécheresse de la gorge

Douleur oro-pharyngée

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale

Constipation

Nausées

Dyspepsie

Œdème des lèvres

Atteinte linguale

Diarrhée

Sécheresse buccale

Gingivite

Affections hépato-biliaires

Augmentation ALAT et ASAT

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythème

Angiœdème

Gonflement du visage

Dermatite

Eruption cutanée

Urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Pollakiurie

Nycturie

Polyurie

Affections du système de reproduction et du sein

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue

Sensation de chaleur

Œdème périphérique

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés dans la rubrique "rare".

Autres informations sur les différents composants

Enalapril seul

Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril sont notamment :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).

Rare : neutropénie, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du taux d'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4)

Affections et psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité, vertiges.

Rare : cauchemars, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : étourdissements.

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : paresthésies.

Affections oculaires :

Très fréquent : vision floue.

Affections cardiaques :

Fréquent : arythmie, angor, tachycardie, douleur thoracique.

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires :

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope, accident vasculaire cérébral* probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique

Rare : syndrome de Raynaud

* L’incidence est comparable dans les groupes placebo et groupe contrôle actif dans les essais cliniques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, maux de gorge et enrouements, bronchospasme / asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique / pneumonie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales, dysgueusie.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite, stomatite aphteuse, glossite.

Très rare : angiœdème intestinal.

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, hépatite soit hépatocellulaire ou cholestatique, hépatite y compris nécrose hépatique, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique : angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4)

Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l'ensemble des symptômes suivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie / myosite, arthralgie / arthrite, anticorps antinucléaires (ANA) positifs, élévation de la vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : altération rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : crampes musculaires, bouffées vasomotrices, acouphènes, malaise, fièvre.

Examens biologiques :

Fréquent : augmentation de la kaliémie, augmentation de la créatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubinémie.

Lercanidipine seule

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d'essais cliniques contrôlés ont été céphalées, vertiges, œdèmes périphériques, tachycardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun de ces effets survenant chez moins de 1 % des patients.

Affections du système immunitaire :

Très rare : hypersensibilité.

Affections psychiatriques :

Rare : somnolence.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : céphalées, étourdissements.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires :

Peu fréquent : bouffées vasomotrices.

Très rare : syncope.

Affections gastro-intestinales :

Rare : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Rare : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Peu fréquent : œdème périphérique.

Rare : asthénie, fatigue.

Sur la base des signalements spontanés dans le cadre de la pharmacovigilance, les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10000) : hypertrophie gingivale, augmentations réversibles des concentrations sériques de transaminases hépatiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angor pré-existant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.

La lercanidipine ne parait pas modifier le bilan glycémique ou lipidique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage volontaire, avec les doses comprises entre 100 mg à 1000 mg en une prise d’énalapril/lercanidipine ont nécessité une hospitalisation. Les symptômes rapportés (diminution de la pression artérielle systolique, bradycardie, agitation, somnolence, douleur latérale) peuvent être également dus à l’administration concomitante de doses élevées d’autres médicaments (ex : β-bloquants).

Symptômes du surdosage avec l’énalapril ou la lercanidipine seuls

Les caractéristiques les plus importantes d'un surdosage rapportées à ce jour avec l’énalapril ont été une hypotension sévère (débutant environ 6 heures après l'ingestion des comprimés) associée à un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur.

D'autres symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comporter : choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Des concentrations sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées après l'administration de doses thérapeutiques, ont été rapportées après l'ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d'énalapril.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage avec la lercanidipine pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe.

Traitement des cas de surdosages avec l’énalapril ou la lercanidipine seuls

Le traitement recommandé du surdosage pour l’énalapril est une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. En cas d'hypotension, le patient doit être allongé les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec une perfusion d'angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Si l'ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer le maléate d'énalapril doivent être prises (ex. vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants ou de sulfate de sodium). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés en continu.

Pour la lercanidipine, en cas d'hypotension sévère, de bradycardie et de perte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avec administration intraveineuse d'atropine pour compenser la bradycardie.

Compte tenu de l'action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l'état cardiovasculaire des patients ayant subi un surdosage doit être surveillé pendant au moins 24 heures. Il n'existe aucune information sur l'utilité d'une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il est très peu probable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner sur la durée de la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et inhibiteurs calciques : énalapril et lercanidipine, code ATC : C09BB02.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est une association fixe d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (énalapril) et d'un inhibiteur calcique (lercanidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanisme d’action complémentaire permettant le contrôle de la pression artérielle chez les patients atteints d’une hypertension essentielle.

Enalapril

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive. Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peut également inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pression artérielle soit principalement attribué à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertenseur même chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne une diminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sans augmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’après plusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement par énalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalement entre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose unique d’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralement observé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielle est observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée de l’effet est dose-dépendante, cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertension artérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pression artérielle était associée à une diminution de la résistance artérielle périphérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administration d’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe de rétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des taux faibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ont généralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutions de l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale après l’administration d’énalapril.

Deux grandes études contrôlées randomisées (ON TARGET (ONG oing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ont analysé l'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans affection cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Lercanidipine

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines qui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et les muscles lisses. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur est basé sur un effet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi la résistance périphérique totale. Grâce à son coefficient de partage membranaire élevé, la lercanidipine possède un effet antihypertenseur prolongé et est dépourvue d'effet inotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par la lercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n'a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d'autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'effet antihypertenseur de la lercanidipine résulte principalement de son énantiomère S.

Enalapril/Lercanidipine

L'association de ces 2 molécules a un effet additif antihypertenseur, baissant la pression artérielle en add-on d’association thérapeutique.

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-on d’association thérapeutique réalisée chez 342 patients non répondeurs à la lercanidipine 10 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique comprise entre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a été supérieure de 5,4 mmHg avec l’association énalapril 10 mg / lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous lercanidipine 10 mg seule (- 7,7 mmHg versus - 2,3 mmHg, p<0,001), après 12 semaines de traitement ; la réduction de la pression artérielle diastolique a été supérieure de 2,8 mmHg pour le groupe sous association fixe (- 7,1 mmHg versus - 4,3 mmHg, p<0,001) pour le groupe sous monothérapie. Le taux de répondeurs a été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie : 41% contre 24% (p<0,001) pour la pression artérielle systolique et 35% contre 24%, (p=0,032) pour la pression artérielle diastolique. Un pourcentage supérieur significatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation de la pression artérielle systolique (39% versus 22%, p<0,001) et de la pression artérielle diastolique (29% versus 19%, p=0,023) par rapport aux patients sous monothérapie. Pendant la phase de suivi à long terme de cette étude, réalisée en ouvert, une titration avec l’association fixe énalapril 20 mg / lercanidipine 10 mg était possible si la pression artérielle restait supérieure à 140/90 mmHg ; 133 patients sur 221 ont eu cette titration et la pression artérielle diastolique a été normalisée pour un tiers des cas.

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-on d’association thérapeutique, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique comprise entre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a été de - 9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg / lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous monothérapie (- 6,7 mmHg, p=0,013) ; la réduction de la pression artérielle diastolique a été de - 9,2 mmHg pour le groupe sous association fixe contre - 7,5 mmHg (p=0,015) pour le groupe sous monothérapie. Le taux de répondeurs n’a pas été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie : 53% contre 43% (p=0,076) pour la pression artérielle diastolique et 41% contre 33% (p=0,116) pour la pression artérielle systolique. Un pourcentage supérieur, mais non significatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation de la pression artérielle diastolique (48% versus 37% (p=0,055) et de la pression artérielle systolique (33% versus 28%, p=0,325) par rapport aux patients sous monothérapie.

Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo et comparateur actif, avec un plan factoriel, menée sur 1 039 patients atteints d’hypertension artérielle modérée (définie par une pression artérielle diastolique (PAD) entre 100 et 109 mmHg et confirmée par une PAD ≥ 85 mmHg au domicile, et une pression artérielle systolique (PAS) < 180 mmHg en consultation), les patients sous énalapril 20 mg/lercanidipine 20 mg ont eu une diminution significative des pressions artérielles diastolique et systolique comparée au placebo (p<0,001) en consultation et à domicile. En consultation, des différences ont été observées dans la variation de la PAD par rapport à l’inclusion avec l’association 20 mg/ 20 mg (-15,2 mmHg, n=113) comparativement à l’énalapril 20 mg seul (-11,3 mmHg, p=0,004, n=113) ou à la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,092, n=113). De même, en consultation, des différences ont été observées dans la variation de la PAS par rapport à l’inclusion entre l’association 20 mg/ 20 mg (-19,2 mmHg) et la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,002) ou l’énalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p=0,055). Des différences ont aussi été observées pour les pressions artérielles diastoliques et systoliques à domicile. Le taux de patients répondeurs a été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport au placebo (p<0,001) et aux 2 monothérapies (p<0,01) pour la PAD (75%) et la PAS (71%). La normalisation de la pression artérielle a été atteinte par un pourcentage plus élevé de patients traités par l’association 20 mg/ 20 mg (42%) que par le placebo (22%).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration concomitante d'énalapril et de lercanidipine.

Pharmacocinétique de l'énalapril

Absorption

L'énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics de concentration sérique atteints en une heure. En se basant sur l'élimination urinaire, la quantité de maléate d'énalapril absorbée après administration orale est d'environ 60 %. L'absorption d'énalapril par voie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption par voie orale, l'énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des pics de concentrations sériques d'énalaprilate sont atteints environ 3 à 4 heures après la prise d'un comprimé de maléate d'énalapril par voie orale. La demi-vie efficace d'accumulation de l'énalaprilate après administration de doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez des sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques d'énalaprilate à l'état d'équilibre ont été atteintes après 4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l'énalaprilate chez l'homme ne dépasse pas 60 %.

Biotransformation

Hormis la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l'énalapril.

Élimination

L'élimination de l'énalaprilate est essentiellement rénale. Les principaux composés retrouvés dans l'urine sont l'énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, et de l'énalapril sous forme inchangée (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L'exposition à l'énalapril et l'énalaprilate est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jour chez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min), l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l'ASC a été augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après administration de doses multiples d'énalapril est prolongée à ce degré d'insuffisance rénale et le délai pour atteindre l'état d'équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse, à une clairance de 62 ml/min.

Allaitement

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µg/L à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate étaient de 1,7 µg/L (1,2 µg/L à 2,3 µg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 h. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate dans le lait de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 µg/L et de 0,63 µg/L, la concentration d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (< 0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères ; les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.

Pharmacocinétique de la lercanidipine

Absorption

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et les pics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heures environ.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinétique similaire : le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le pic plasmatique et l'ASC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pour l'énantiomère S. La demi-vie d'élimination des deux énantiomères est pratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n'a été observée in vivo.

En raison de l'effet de premier passage important, la biodisponibilité absolue de lercanidipine après administration orale et après prise de nourriture est d'environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité après administration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsqu'elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche en graisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

Distribution

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide et importante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à 98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

Biotransformation

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouve aucune substance mère dans l'urine ou les selles. La lercanidipine est principalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de la dose est éliminée dans l'urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 et CYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics de concentration plasmatique obtenus après l'administration d'une dose de 20 mg.

De plus, des études d'interaction chez l'homme ont montré que la lercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, un substrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Par conséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine de la biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6, n'est pas attendue.

Élimination

L'élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et du fait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l'effet thérapeutique dure 24 heures. Aucune accumulation n'a été mise en évidence après administration répétée.

Linéarité/non-linéarité

L'administration orale de la lercanidipine entraîne des concentrations plasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire). Après l'administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans les proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l'effet de premier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avec l'accroissement de la dose.

Autres informations sur des populations particulières

Il a été démontré que le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée est similaire à celui observé dans la population générale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ont été mises en évidence chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou dialysés. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine est probablement augmentée car le médicament est largement métabolisé par le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Association énalapril et lercanidipine

La toxicité potentielle de l'association fixe d'énalapril et de lercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et ce jusqu'à 3 mois, lors de 2 études génotoxiques. L'association n'a pas modifié le profil toxicologique de chacun des 2 composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant : énalapril et lercanidipine.

Enalapril

Les données non-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après les études conventionnelles de pharmacologie sur la sécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez le rat, et qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rates ont été traitées avant la période allant de l'accouplement à la gestation, une augmentation de l'incidence de la mortalité de la descendance est survenue au cours de l'allaitement. Il a été montré que ce composé traversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel. Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, en particulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissance intra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés. Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie à l'action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et pour partie à l'ischémie provenant de l'hypotension maternelle et à la diminution de l'irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réduction de l'apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Lercanidipine

Les données non-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après les études conventionnelles de pharmacologie sur la sécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité de la reproduction.

Des effets significatifs observés au cours d'études à long terme chez le rat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effets connus de doses élevées d'inhibiteurs calciques, reflétant principalement une activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses, il induit des pertes survenant avant et après l'implantation et des retards du développement fœtal. Il n'existe aucun élément attestant d'un effet tératogène chez le rat et le lapin, mais d'autres dihydropyridines ont provoqué des effets tératogènes chez l'animal. La lercanidipine a induit une dystocie lorsqu'elle a été administrée à doses élevées (12 mg/kg/jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez les femelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Povidone K30, acide maléique, carboxyméthylamidon sodique (type A), lactose monohydraté, stéaryle (fumarate de) sodique.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172), jaune de quinoléine (E104).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le conditionnement d'origine, à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte de 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (OPA/alu/PVC-aluminium).

Boîte de 14, 28, 56, ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/alu/PVC-aluminium), sous forme de semainier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 241 0 9 : 10 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 241 1 6 : 14 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 241 2 3 : 15 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 241 3 0 : 28 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 241 4 7 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 241 5 4 : 50 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 241 6 1 : 56 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 241 8 5 : 60 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 241 9 2 : 84 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 242 0 8 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 456 0 1 : 98 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 456 1 8 : 100 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/12/2018

Dénomination du médicament

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

Maléate d'énalapril/chlorhydrate de lercanidipine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est une association fixe d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) (énalapril) et d’un inhibiteur calcique (lercanidipine), deux médicaments qui diminuent la pression artérielle.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est utilisé pour traiter la pression artérielle élevée (hypertension) chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’énalapril 20 mg seul. ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA n’est pas adapté pour l’initiation d’un traitement de l'hypertension.

Ne prenez jamais ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique aux substances actives, l'énalapril ou la lercanidipine, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous avez déjà eu une réaction allergique à des médicaments similaires à ceux contenus dans ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA : un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un inhibiteur calcique ;

· si vous avez déjà eu un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, qui a provoqué des difficultés pour avaler ou respirer (angiœdème) après avoir pris un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou un inhibiteur calcique, ou lorsque cette réaction est d’origine héréditaire ou d’origine inconnue ;

· si vous avez un diabète ou si vous avez des problèmes rénaux et que vous prenez un médicament contenant de l'aliskiren pour diminuer la pression sanguine ;

· si vous êtes enceinte de plus de 3 mois. (Il est également préférable d'éviter de prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA en début de grossesse - voir la rubrique Grossesse) ;

· si vous souffrez de certaines maladies cardiaques :

o insuffisance cardiaque non traitée ;

o obstacle à l’éjection du sang hors du cœur, même avec un rétrécissement de la valve aortique du cœur -(sténose aortique) ;

o angine de poitrine au repos ou s’aggravant progressivement à l’effort ou survenant plus souvent (angine de poitrine instable) ;

o accident cardiaque datant de moins d’un mois (infarctus du myocarde).

· si vous souffrez d’une maladie grave du foie ou des reins, ou si vous êtes dialysé ;

· si vous prenez des médicaments tels que :

o antifongiques (ex. kétoconazole, itraconazole) ;

o antibiotiques macrolides (ex. érythromycine, troléandomycine) ;

o antiviraux (ex. ritonavir) ;

si vous prenez de la ciclosporine (utilisé après la transplantation pour prévenir le rejet d’organe) ;

· si vous prenez du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA.

· si vous avez une pression sanguine basse (vous pouvez ressentir un malaise, une sensation d'évanouissement, en particulier en position debout);

· si vous avez été très malade avec des vomissements importants ou des diarrhées récemment, ou déshydratés;

· si vous avez un régime sans sel;

· si vous avez un problème cardiaque;

· si vous souffrez d’un problème vasculaire cérébral;

· si vous avez des problèmes rénaux (y compris une transplantation rénale) ;

· si vous avez des taux anormalement élevés d'une hormone appelée aldostérone dans votre sang (aldostéronisme primaire);

· si vous avez un problème hépatique ;

· si vous avez un problème sanguin, comme un nombre de globules blancs bas ou même un manque de globules blancs (leucopénie, agranulocytose), un nombre faible de plaquette (thrombopénie) ou une diminution des globules rouges (anémie) ;

· si vous avez une maladie vasculaire du collagène (lupus érythémateux, arthrite rhumatoïde ou sclérodermie) ;

· si vous êtes un patient de race noire, vous devez être informé(e) que ces patients ont un risque plus important de réactions allergiques avec gonflement du visage, des lèvres, de la langue, ou de la gorge avec des difficultés à avaler ou à respirer lors de la prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion ;

· si vous souffrez de diabète ;

· si vous avez une toux sèche persistante ;

· si vous prenez des suppléments potassiques, agents épargneurs de potassium ou des sels de potassium :

· si vous êtes intolérant à certains sucres (lactose) ;

· si vous prenez l'un des médicaments suivants utilisés pour traiter une hypertension :

o un « antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II » (ARA-II) (aussi connu sous le nom de sartans – par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète ;

o aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux d’électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé ».

· si vous prenez l’un des médicaments suivants, le risque d’angiodème (gonflement rapide sous la peau dans des zones telles que la gorge) est plus élevé :

o sirolimus, évérolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisés pour éviter le rejet des organes greffés).

o racecadotril (utilisé pour traiter la diarrhée).

Si vous allez subir les interventions suivantes :

Informez votre médecin que vous prenez ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA si vous allez subir prochainement les interventions suivantes :

· une opération ou une anesthésie (y compris une anesthésie dentaire) ;

· lors d’un traitement pour retirer le cholestérol de votre sang appelé « LDL-aphérèse » ;

· si vous avez besoin d’un traitement de désensibilisation à un venin d’insecte (ex. abeille ou guêpe).

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être enceinte (êtes susceptible de le devenir) ou si vous allaitez (voir rubrique Grossesse, allaitement et fertilité).

Enfants et adolescents

Ne donnez pas ce médicament aux enfants ou adolescents âgés de moins de 18 ans car il n'y a pas d'information sur son activité et sa sécurité.

Autres médicaments et ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA ne doit pas être pris avec certains autres médicaments.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments vendus sans ordonnance.

Lorsqu’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est pris en même temps que certains autres médicaments, l’effet d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA ou de l’autre médicament peut être plus intense ou diminué, ou certains effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment.

En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :

· médicaments épargnant le potassium (par exemple triamtérène, amiloride), suppléments de potassium ou médicaments contenant du potassium (y compris les substituts de sel de régime), d'autres médicaments qui peuvent augmenter le potassium dans votre corps (comme l'héparine et le co-trimoxazole également appelé triméthoprime/sulfaméthoxazole) ;

· autres médicaments diminuant la pression sanguine comme les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, les diurétiques, ou un médicament appelé aliskiren ;

· lithium (médicament utilisé pour traiter certaines dépressions) ;

· médicaments de la dépression appelés « antidépresseurs tricycliques » ;

· médicaments appelés « antipsychotiques », utilisés pour certains problèmes psychiatriques ;

· médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens y compris les inhibiteurs Cox-2 (médicaments qui diminuent l'inflammation et qui soulagent la douleur) ;

· certains anti-douleurs et médicaments de l'arthrite, y compris les sels d'or (en particulier avec l'administration intraveineuse) ;

· certains médicaments du rhume et de la toux, médicaments qui réduisent le poids, qui contiennent une substance appelée « sympathomimétique » ;

· médicaments du diabète (y compris les médicaments antidiabétiques oraux et l'insuline),

· l'astémizole et la terfénadine (médicaments de l'allergie) ;

· amiodarone ou quinidine (médicaments pour traiter un rythme cardiaque accéléré)

· phénytoïne ou carbamazépine (médicaments de l'épilepsie) ;

· rifampicine (médicament contre la tuberculose) ;

· digoxine (médicament de certains problèmes cardiaques) ;

· midazolam (médicament qui permet de dormir) ;

· bêta-bloquants (médicaments qui diminuent la pression sanguine ou qui traitent certains problèmes cardiaques) ;

· cimétidine aux doses supérieures à 800 mg par jour (un anti-ulcéreux, qui agit contre les brûlures d’estomac) ;

· médicaments qui sont souvent utilisés pour traiter la diarrhée (racécadotril) ou éviter un rejet des organes greffés (sirolimus, évérolimus et autres médicaments appartement à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir rubrique « Avertissements et précautions ».

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

· si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou de l'aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé » et « Avertissements et précautions »).

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l'alcool

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA doit être pris au moins 15 minutes avant un repas.

L'alcool peut augmenter l'effet d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA. Il est donc recommandé de ne pas boire d'alcool ou de limiter votre consommation d'alcool.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA. ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre bébé.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de commencer l’allaitement. L’allaitement de nouveau-nés (premières semaines après la naissance) et en particulier l’allaitement de prématurés est déconseillé lors d’un traitement par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA. En cas d’allaitement d’un bébé plus âgé, votre médecin devra vous informer sur les bénéfices et les risques de la poursuite de la prise d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA pendant l’allaitement en comparaison avec d’autres traitements.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre un médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des étourdissements, de la faiblesse, de la fatigue ou une somnolence, vous ne devez pas conduire de véhicules automobiles ni utiliser de machines.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Adultes

Sauf prescription contraire de votre médecin, la dose recommandée est d'un comprimé à prendre une fois par jour au même moment de la journée. Le comprimé doit être pris de préférence le matin, au moins 15 minutes avant le petit-déjeuner et être avalé entier avec de l'eau.

Patients ayant des problèmes rénaux et patients âgés

La posologie du médicament sera décidée par votre médecin et sera déterminée par votre fonction rénale.

Si vous avez l'impression que l'effet d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez pris plus d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris plus que la dose prescrite ou en cas de surdosage, consultez un médecin immédiatement et apportez, si possible, les comprimés et/ou l'emballage.

La prise d'une dose supérieure peut entraîner une chute trop importante de votre pression artérielle et des battements cardiaques irréguliers ou plus rapides.

Si vous oubliez de prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre votre comprimé, prenez-le dès que possible sauf si l'heure de la prochaine prise est proche, puis continuez ensuite la prise du traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé :

Si vous arrêtez de prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA, votre pression artérielle peut de nouveau augmenter. Veuillez consulter votre médecin avant d'arrêter de prendre ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves.

Si un des effets suivants apparaît, parlez-en immédiatement à votre médecin :

· Réaction allergique avec gonflement du visage, des lèvres, de de la langue ou de la gorge qui peut provoquer des difficultés pour avaler ou respirer.

Lorsque que vous commencez votre traitement par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA, vous pouvez vous sentir faible, avoir des étourdissements ou avoir la vision floue ; cela est provoqué par une chute brusque de la pression sanguine et si cela se produit, il est préférable de vous allonger. Si vous êtes inquiet, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables observés avec ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA :

Fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 10)

Toux, sensations de vertige, céphalées.

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 100)

Modifications de la formule sanguine : diminution des plaquettes sanguines, augmentation du taux de potassium dans le sang, nervosité (anxiété), sensations de vertige si vous êtes debout, vertiges, augmentation du rythme cardiaque, palpitations, rougeur soudaine du visage, bouffées de chaleur du cou ou de la poitrine, baisse de la pression sanguine, douleur abdominale, constipation, sensation nauséeuse, valeur élevée des enzymes hépatiques, rougeur de la peau, douleurs articulaires, augmentation du nombre de mictions, sensation de faiblesse, fatigue, sensation de chaleur, gonflement des chevilles.

Rare (peut affecter jusqu’à un patient sur 1 000)

Anémie, réactions allergiques, tintements dans les oreilles, évanouissements, gorge sèche, mal de gorge, indigestion, sensation salée sur la langue, diarrhées, bouche sèche, gonflement des gencives, réaction allergique avec gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou difficulté à avaler ou à respirer, éruption cutanée, urticaire, levers nocturnes pour uriner, importante quantité d'urine, impuissance.

Autres effets observés avec l'énalapril ou la lercanidipine seuls

Enalapril

Très fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 10)

Vision trouble.

Fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 10)

Dépression, douleur thoracique, modification du rythme cardiaque, angine de poitrine, essoufflement, modification du goût, augmentation du taux de créatine dans le sang (détecté par dosage).

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à un patient sur 100)

Anémie (y compris aplasique et hémolytique), chute soudaine de la pression sanguine, confusion, insomnie ou somnolence, sensation de picotements de la peau ou engourdissement, crise cardiaque (le plus souvent due à une pression sanguine très basse, chez certains patients à risques, y compris ceux qui ont des problèmes circulatoires dans le cœur et le cerveau), accident vasculaire cérébral (le plus souvent due à une pression sanguine très basse, chez certains patients à risques), nez qui coule, mal de gorge et enrouement, asthme, ralentissement de la nourriture dans l'intestin, inflammation du pancréas, estomac irrité (irritations gastriques), ulcère, anorexie, augmentation de la transpiration, démangeaisons ou urticaire, perte de cheveux, altération de la fonction rénale, insuffisance rénale, taux de protéines élevé dans les urines (par dosage), crampes musculaires, sensation générale de mal être (malaise), température élevée (fièvre), taux du sucre ou de sodium diminué dans le sang, taux élevé d'urée dans le sang (tous déterminés par dosage).

Rare (observé chez moins d'un patient sur 1 000)

Modifications des valeurs sanguines comme diminution des globules blancs, diminution de l'activité de la moelle osseuse, maladies auto-immunes, cauchemars ou problèmes pour dormir, syndrome de Raynaud (quand les mains et les pieds deviennent très froids et blancs à cause d'une circulation sanguine très basse), infiltrats pulmonaires, inflammation du nez, pneumonie, problèmes de foie comme une diminution de la fonction hépatique, inflammation du foie, jaunisse (peau et blanc des yeux qui jaunissent), taux augmenté de bilirubine (dosée dans le sang), érythème multiforme (tâches rouges de différentes formes sur la peau), syndrome de Stevens-Johnson (une affection cutanée grave avec des rougeurs de la peau et des desquamations, des cloques, décollement de la surface et des couches profondes de la peau), diminution de la quantité d'urine, augmentation du volume des seins chez les hommes.

Très rare (observé chez moins d’un patient sur 10 000)

Gonflement dans l'intestin (angiœdème intestinal).

Lercanidipine

Rare (observé chez moins d'un patient sur 1 000)

Angine de poitrine (douleur dans la poitrine provoquée par un manque de sang dans le cœur), vomissements, brûlures d'estomac, douleur musculaire.

Très rare (observé chez moins d'un patient sur 10 000)

Douleur thoracique.

Les patients qui souffrent déjà d'une angine de poitrine peuvent avoir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la sévérité des crises avec la famille de molécules à laquelle la lercanidipine appartient. Des cas isolés de crises cardiaques peuvent être observés.

Si un effet indésirable s'aggrave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, informez en votre médecin ou votre pharmacien. Vous pouvez demander plus d'informations sur les effets indésirables à votre médecin ou à votre pharmacien. Ils ont une liste plus complète.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans le conditionnement d'origine à l’abri de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont le maléate d'énalapril et le chlorhydrate de lercanidipine.

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de maléate d'énalapril (équivalent à 15,29 mg d'énalapril) et 10 mg de chlorhydrate de lercanidipine (équivalent à 9,44 mg de lercanidipine).

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé :

Povidone K30, acide maléique, carboxyméthylamidon sodique (type A), lactose monohydraté et Stéaryle (fumarate de) sodique.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172) et jaune de quinoléine (E104).

Qu’est-ce que ENALAPRIL/LERCANIDIPINE KRKA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous la forme de comprimés pelliculés sont jaunes, ronds, légèrement biconvexes, à bords biseautés. Diamètre du comprimé : 10 mm.

Il est disponible en boîte de 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (OPA/alu/PVC-aluminium) et en boîte de 14, 28, 56, ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA/alu/PVC-aluminium), sous forme de semainier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA FRANCE

12-14 RUE DE L'EGLISE

75015 PARIS

FRANCE

Fabricant  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

OU

TAD PHARMA GMBH

HEINZ-LOHMANN STRASSE 5

27472 CUXHAVEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).