Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 07/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Maléate d'énalapril............................................................................................................... 20,0 mg

Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 140 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimés blancs, ronds, légèrement bombés, marqués « EL », « 20 », avec une barre de sécabilité sur une face, l'autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'énalapril seul.

Cette association fixe peut également remplacer l'association de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés par une dose identique de chacune des substances actives administrées séparément.

Cette association fixe ne convient pas pour une initiation du traitement.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut être administré en une dose unique/jour pendant ou en dehors des repas.

L’adaptation individuelle de la posologie des deux substances actives peut être recommandée.Le passage direct d'un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion seul à cette association fixe peut être envisagé, en fonction de la situation clinique.

Posologie chez les patients présentant une fonction rénale normale

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Patients présentant une insuffisance rénale

· Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min : chez les patients insuffisant rénaux avec une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, la posologie de l'énalapril doit être adaptée progressivement avant de passer à l'association fixe. Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. La dose de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide doit être aussi faible que possible (voir rubrique 4.4). Chez ces patients, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est nécessaire, par exemple tous les deux mois lorsque le traitement a été stabilisé (voir rubrique 4.4).

· Clairance de la créatinine < 30 mL/min : voir rubrique 4.3.

Populations particulières

Chez les patients souffrant d'une déplétion hydrosodée, la dose initiale est de 5 mg d'énalapril voire plus faible. Une adaptation individuelle et progressive de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide est recommandée.

Sujets âgés

L'utilisation chez les sujets âgés s'est avérée aussi bonne que chez les patients hypertendus plus jeunes. En cas d'insuffisance rénale physiologique, il est recommandé d’adapter le traitement progressivement avec l'énalapril seul avant d'utiliser l'association fixe.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies.

4.3. Contre-indications  

Liées à l'énalapril

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant :

· une hypersensibilité à la substance active, aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou au maléate, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· des antécédents d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à un traitement antérieur par un IEC et/ou d'angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· l’association d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Liées à l'hydrochlorothiazide

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant :

· une hypersensibilité à la substance active ou aux autres médicaments dérivés des sulfamides ;

· une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ;

· une anurie ;

· une insuffisance hépatique sévère/encéphalopathie hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

LIEES AUX EXCIPIENTS

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

LIEES A l’ASSOCIATION DE L'ENALAPRIL ET DE l’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complications. Chez les patients hypertendus traités par énalapril/hydrochlorothiazide, une hypotension symptomatique est plus susceptible de se produire si le patient présente une déplétion volumique, ce qui peut se produire à la suite d’un traitement diurétique, d’une restriction sodée alimentaire, d’une diarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8). La détermination régulière des électrolytes sériques doit être effectuée à intervalles réguliers chez ces patients. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Chez les patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé dans la position couchée et, si nécessaire, il doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à l’administration de doses ultérieures, qui peuvent être utilisées de manière appropriée sans difficultés dès que la pression artérielle a augmenté après expansion volumique.

Insuffisance rénale

L’énalapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min et > 30 mL/min) jusqu'à ce que le titrage de l'énalapril ait montré la nécessité de la dose présente dans cette formule (voir rubrique 4.2).

Certains patients hypertendus sans maladie apparente rénale préexistante ont développé des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine lorsque l'énalapril a été donné simultanément avec un diurétique (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Altération de la fonction rénale ; Hydrochlorothiazide–Altération de la fonction rénale). Si cela se produit, le traitement par l'énalapril/hydrochlorothiazide doit être interrompu. Cette situation doit évoquer la possibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Hypertension rénovasculaire).

L'utilisation de l’énalapril/hydrochlorothiazide en combinaison avec de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.1).

Hyperkaliémie

La combinaison de l'énalapril et d’un diurétique à faible dose ne peut pas exclure la possibilité de survenue d'une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Hyperkaliémie).

Lithium

L'association du lithium avec des agents de l'énalapril et un diurétique n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontrées dans des études contrôlées chez des enfants.

LIEES A L'ENALAPRIL

Sténose aortique ou mitrale/cardiomyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire ou aortique du ventricule gauche et une obstruction à l'éjection et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril, en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale, lorsqu'elle est associée à un traitement par énalapril, est habituellement réversible (voir rubriques 4.2 et 4.4 – Enalapril/hydrochlorothiazide–Insuffisance rénale et Hydrochlorothiazide–Insuffisance rénale).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnel unique, et qui sont traités par des IEC. On peut observer alors, chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec une modification modérée de la créatinine plasmatique. Chez ces patients, l'instauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale, à doses faibles, avec une augmentation progressive de la posologie et une surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, le traitement par énalapril n'est pas recommandé chez ces patients.

Patients hémodialysés

L'utilisation de l'énalapril n'est pas indiquée chez les patients nécessitant une dialyse pour insuffisance rénale.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite, pouvant évoluer vers une nécrose fulminante hépatique et (quelquefois) conduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l'enzyme de conversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative des enzymes hépatiques, l'arrêt du traitement s'impose et un suivi médical doit être instauré (voir rubrique 4.4 – Hydrochlorothiazide–Insuffisance hépatique).

Neutropénie/agranulocytose

Neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropénie survient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une collagénose vasculaire, en cas d'association avec un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou en cas d'association de ces facteurs de complication, particulièrement en cas d'une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. En cas de traitement par énalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de la formule leucocytaire sont recommandés et les patients doivent être sensibilisés à signaler tout signe d'infection.

Hyperkaliémie

Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelques patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une aggravation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète, des événements intercurrents en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et utilisation concomitante de diurétiques d'épargne potassique (par exemple, la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l'amiloride), de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium ; ou des patients prenant d'autres médicaments associés à une augmentation du potassium sérique (par exemple, héparine, cotrimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole). L'utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques d'épargne potassique, de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale, peut conduire à une augmentation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois mortelles. Si l'utilisation concomitante de l’énalapril et de l’un des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec un suivi fréquent de la kaliémie (voir rubriques 4.4 – Enalapril/hydrochlorothiazide–Hyperkaliémie ; Hydrochlorothiazide–Effets métaboliques et endocriniens et 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubriques 4.4 – Hydrochlorothiazide–Effets métaboliques et endocriniens et 4.5).

Hypersensibilité/Angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris l'énalapril. Il peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade. Lorsque l'œdème se limite à la face et aux lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes. Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant.

Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injection d'une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1 000 (0,3 mL à 0,5 mL), et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes, doivent être mis en œuvre.

On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patients de race noire traités par IEC par rapport aux autres races. Toutefois, en général, il semble que les patients de race noire ont un risque accru d'œdème de Quincke.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous traitement par IEC (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple

sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d’angioedème (par

exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance

respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors d’une désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères

Rarement, des patients recevant des IEC lors d’une désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL

Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a pour caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.

Intervention chirurgicale/anesthésie

Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril bloque la formation de l'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par un rétablissement de la volémie (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue de race noire.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement anti-hypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Insuffisance rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés pour l'utilisation des diurétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est de 30 mL/min ou inférieure (c'est-à-dire pour une insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir rubriques 4.2 et 4.4 – Enalapril/Hydrochlorothiazide–Insuffisance rénale ; Enalapril–Insuffisance rénale).

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'une altération de la fonction hépatique ou d'une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire un coma hépatique (voir rubrique 4.4 – Enalapril–Insuffisance hépatique).

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris l'insuline, peut être nécessaire (voir rubrique 4.4 – Enalapril–patients diabétiques).

Un traitement par diurétiques thiazidiques peut s’accompagner d’une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, un effet minimal ou pas d’effet a été signalé. En outre, dans les études cliniques avec 6 mg d'hydrochlorothiazide, aucun effet cliniquement significatif sur la glycémie, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n’a été signalé.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter l’apparition d’une hyperuricémie et/ou l’apparition de goutte chez certains patients. Cet effet sur l'hyperuricémie semble être lié à la dose, et n'est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans ce produit. En outre, l'énalapril peut augmenter l’excrétion urinaire d'acide urique et donc atténuer l'effet hyperuricémique de l’hydrochlorothiazide.

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à des intervalles réguliers.

Les diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou des vomissements.

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peut réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, dont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et, ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence de troubles du métabolisme du calcium connus. Une hypercalcémie franche peut être le signe d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des diurétiques thiazidiques doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé.

Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dans les heures ou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte de la vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter aussi rapidement que possible la prise du médicament. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut être nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Test anti-dopage

L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament est susceptible d’induire une réaction positive dans les tests anti-dopage.

Hypersensibilité

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients sous diurétiques thiazidiques, avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une exacerbation ou d'une aggravation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée en cas d’utilisation de diurétiques thiazidiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LIEES A L'ENALAPRIL ET A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante de ces médicaments (p.ex. bêta-bloquants, méthyldopa, inhibiteurs calciques) peut augmenter les effets hypotenseurs de l'énalapril et de l’hydrochlorothiazide. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres nitrates ou autres vasodilatateurs peut diminuer davantage la pression artérielle.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et une toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante du lithium et des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter davantage les taux de lithium et accroître la toxicité du lithium avec les IEC.

L'utilisation de l'énalapril/hydrochlorothiazide avec du lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC ou diminuer les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques.

Les AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation de la kaliémie et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, surtout chez les patients présentant une fonction rénale altérée (tels que les patients âgés ou qui ont une hypovolémie, y compris ceux sous traitement diurétique).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

LIEES A L'ENALAPRIL

Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

Les IEC atténuent la perte de potassium induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. Si une utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et la kaliémie fréquemment contrôlée (voir rubrique 4.4).

Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement antérieur par des diurétiques à haute dose peut entraîner une déplétion volumique et donc un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par l’énalapril (voir rubrique 4.4). L’effet hypotenseur peut être réduit par l’arrêt du diurétique ou par l’augmentation de volume ou l’ingestion de sel.

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation incluant bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont rarement été rapportées chez des patients traités après injection d’or (par exemple, aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par IEC, y compris l’énalapril.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont indiqué que l'administration concomitante d'IEC et de médicaments antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant, avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène a semblé plus susceptible d’avoir lieu au cours des premières semaines de traitement combiné, et chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).

Alcool

L’alcool accentue l'effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants

L’énalapril peut être utilisé en toute sécurité en même temps que l’acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), des thrombolytiques et des bêta-bloquants.

Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

Cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Myorelaxants non dépolarisants

Les diurétiques thiazidiques peuvent accroitre la réactivité à la tubocurarine.

Alcool, barbituriques ou analgésiques opioïdes

Un renforcement de l’hypotension orthostatique peut survenir.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Il peut parfois être nécessaire d’adapter la dose d’antidiabétique (voir rubrique 4.8).

Cholestyramine et résines de colestipol

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est perturbée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de résines de colestipol lient l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption digestive de jusqu’à 85 % et 43 %, respectivement.

Augmentation de l’intervalle QT (quinidine, procaïnamide, amiodarone, sotalol)

Augmentation du risque de torsades de pointes.

Corticostéroïdes, ACTH

Intensification de la déplétion électrolytique, en particulier hypokaliémie.

Diurétiques kaliurétiques (par exemple, furosémide), carbénoxolone ou surutilisation de laxatifs

L’hydrochlorothiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou de magnésium.

Amines pressives (par exemple, noradrénaline)

L’effet des amines pressives peut être diminué.

Cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et renforcer leurs effets myélosuppresseurs.

Glycosides digitaliques

L’hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques de la digitaline (par exemple, augmentation de l’irritabilité ventriculaire).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

L'expérience est limitée avec l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, surtout au cours du premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Etant donné le mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut perturber la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, des troubles de l'équilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d'œdème gestationnel, d’hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie, en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d’une hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d’hypertension essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Allaitement

Enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent pas être cliniquement pertinentes, l'administration d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets indésirables au niveau cardiovasculaire et rénal, et de l’expérience clinique insuffisante. Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l'administration d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut être envisagée chez une femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est surveillé dans le but de détecter d’éventuels effets indésirables.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités.

Les diurétiques thiazidiques à hautes doses provoquant une diurèse intense peut inhiber la production de lait. L'utilisation d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA pendant l'allaitement n'est pas recommandée. Si l’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être maintenues aussi basses que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut prendre en compte le fait que des sensations de vertiges ou de fatigue peuvent survenir (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril/hydrochlorothiazide, l'énalapril seul ou l'hydrochlorothiazide seul pendant les études cliniques ou après la mise sur le marché du médicament comprennent :

Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes).

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique) ;

Rare : neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombopénie, agranulocytose, dépression médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétions inappropriées d’hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol, augmentation des triglycérides, hyperuricémie ;

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), hypomagnésémie, goutte* ;

Rare : augmentation de la glycémie ;

Très rare : hypercalcémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques

Fréquent : dépression ;

Peu fréquent : confusion, insomnie, nervosité, diminution de la libido* ;

Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût ;

Peu fréquent : somnolence, paresthésie, vertiges ;

Rare : parésie (due à une hypokaliémie).

Affections oculaires

Très fréquent : vision trouble.

Fréquence indéterminée : glaucome aigu secondaire à angle fermé, myopie aiguë et épanchement choroïdien.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : acouphènes.

Affections cardiaques

Très fréquent : étourdissements ;

Fréquent : troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie ;

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, peut être secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique ;

Peu fréquent : bouffées vasomotrices ;

Rare : syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent : toux ;

Fréquent : dyspnée ;

Peu fréquent : rhinorrhée, maux de gorge, enrouement, bronchospasme/asthme ;

Rare : infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées ;

Fréquent : diarrhée, douleurs abdominales ;

Peu fréquent : occlusion intestinale, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse buccale, ulcère gastro-duodénal, flatulence* ;

Rare : stomatite/ulcérations aphteuses, glossite ;

Très rare : angio-œdème intestinal.

Affections hépatobiliaires

Rare : insuffisance hépatique, hépatite - cytolytique ou cholestatique, hépatite avec nécrose (peut être fatale), ictère, cholestase (en particulier chez les patients ayant une lithiase biliaire pré-existante).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash (exanthème), hypersensibilité/œdème de Quincke, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4) ;

Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie ;

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateux cutané, pemphigus, érythrodermie.

Un complexe de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou la totalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, AAN positifs, VS élevée, éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilisation ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : crampes musculaires** ;

Peu fréquent : arthralgie*.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie ;

Rare : oligurie, néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : impuissance ;

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : asthénie ;

Fréquent : douleurs thoraciques, fatigue ;

Peu fréquent : malaise, fièvre.

Investigations

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique ;

Peu fréquent : augmentations de la teneur en urée sanguine, hyponatrémie ;

Rare : élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique.

* Ces effets indésirables ne sont pertinents que pour des doses d’hydrochlorothiazide 12,5 mg et 25 mg.

** La fréquence déterminée comme fréquente pour les crampes musculaires se rapporte à des doses de 12,5 mg et de 25 mg d'hydrochlorothiazide, alors que la fréquence de l'effet indésirable est peu fréquente lorsque celle-ci se rapporte à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe aucune information spécifique concernant le traitement d'un surdosage par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg. Le traitement sera symptomatique et de soutien. Le traitement par énalapril/hydrochlorothiazide sera arrêté et le patient sera soigneusement observé. Les mesures conseillées comprennent l'induction de vomissements, l’administration de charbon activé et l’administration d’un laxatif en cas d’ingestion récente, et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique et de l'hypotension.

LIE A L'ENALAPRIL

Les événements les plus importants d'un surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension marquée débutant environ six heures après l'ingestion des comprimés, concomitante d'un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur. Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comprendre un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des étourdissements, une anxiété et une toux. Des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs à ceux habituellement observés après des doses thérapeutiques ont été rapportés après l'ingestion, respectivement, de 300 mg et 440 mg d'énalapril.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse d'une solution saline normale. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus. Si disponible, un traitement avec une perfusion d'angiotensine II et/ou des catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Si l'ingestion est récente, il est nécessaire de prendre des mesures visant à éliminer l'énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants et sulfate de sodium). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les taux de créatinine doivent être continuellement contrôlés.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les symptômes les plus fréquents sont ceux provoqués par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation qui résulte d'une diurèse excessive. En cas d'administration concomitante de digitaline, l'hypokaliémie peut aggraver les arythmies cardiaques.

ASSOCIATION

Le traitement est symptomatique et de soutien. Le traitement par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg doit être interrompu et le patient doit être surveillé avec précaution. Les mesures recommandées consistent à induire les vomissements, administrer du charbon activé et administrer un laxatif et/ou réaliser un lavage gastrique si les comprimés ont été absorbés récemment. La déshydratation, tout déséquilibre électrolytique et l'hypotension doivent être traités de façon appropriée. L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n'a pas été établie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et diurétiques, code ATC : C09BA02.

Mécanisme d’action

LIE A L'ENALAPRIL

Le maléate d'énalapril est le sel de maléate de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance hypertensive. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'enzyme de conversion. L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne une diminution de l'angiotensine II plasmatique, ce qui conduit à une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de la rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

L'enzyme de conversion est identique à la kininase II. Ainsi, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide vasodilatateur puissant. Cependant, le rôle joué dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à élucider.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit comme agent expulseur de fluide et antihypertenseur par inhibition des substances qui augmentent la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Enalapril

Alors que le mécanisme par lequel l'énalapril abaisse la pression artérielle serait principalement une suppression de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone, l'énalapril est un antihypertenseur même chez les patients souffrant d'une hypertension due à des concentrations de rénine basses.

L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle, en décubitus ou en orthostatisme, sans augmentation significative du rythme cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certains patients, le développement d'une réduction optimale de la pression artérielle peut demander plusieurs semaines de traitement. Un arrêt brutal de l'énalapril n'a pas été associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l'activité de l'enzyme de conversion se produit généralement 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'installation de l'activité antihypertensive a été généralement observée après une heure, avec un pic de réduction de la pression artérielle atteint environ 4 à 6 heures après l'administration. La durée de l'effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs et hémodynamiques sont maintenus pendant au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques chez des patients souffrant d'hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s'est accompagnée d'une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de variation du rythme cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté, le taux de filtration glomérulaire est demeuré inchangé. Il n'y a eu aucune preuve de rétention sodique ou hydrique. Cependant, chez les patients souffrant d'un taux de filtration glomérulaire bas avant le traitement, le taux a généralement augmenté.

Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques souffrant d'une maladie rénale, on a observé des diminutions de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire des IgG et des protéines urinaires totales après l'administration d'énalapril.

Lorsqu'il est administré conjointement avec des diurétiques thiazidiques, les effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou prévenir le développement d'une hypokaliémie induite par les thiazidiques.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. De même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE.

Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE.

Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition

à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide

d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été

démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR

de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose

cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

LIÉES À L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacune des substances administrées seuls.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique produit un effet synergique et amoindrit également le risque d'hypokaliémie provoquée par le diurétique seul.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'administration simultanée d'énalapril et d'hydrochlorothiazide à diverses doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.

LIEES A L'ENALAPRIL

Absorption

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec un pic des concentrations sériques d'énalapril atteint au cours de la première heure. Si l'on se base sur la récupération urinaire, le degré d'absorption de l'énalapril à partir de maléate d'énalapril est d'environ 60 %. L'absorption de l'énalapril oral n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Distribution

Après l'absorption, l'énalapril oral est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques d'énalaprilate est atteint 3 à 4 heures après une dose orale de maléate d'énalapril. La demi-vie effective de l'accumulation d'énalapril après administration de doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets à fonction rénale normale, les concentrations sériques à l'équilibre de l'énalaprilate ont été atteintes après quatre jours de traitement.

Dans la plage des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, le pourcentage de liaisons de l'énalapril aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60 %.

Lactation

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalapril par voie orale chez 5 femmes, les concentrations maximales moyennes d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (intervalle : 0,54 à 5,9 µg/L) 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (intervalle : 1,2 à 2,3 µg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 heures. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu’un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d’énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d’énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d’énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. La concentration totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 µg/l et de 0,63 µg/L. La concentration d’énalaprilate n’était plus détectable dans le lait (< 0,2 µg/L) 4 heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mg d’énalapril chez 2 mères. Les concentrations d’énalapril n’ont pas été dosées.

Biotransformation

Sauf pour la conversion en énalaprilate, il n'existe aucune preuve de métabolisme significatif de l'énalapril.

Elimination

L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale. Les composants principaux dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant environ 40 % de la dose et l'énalapril intact (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L'exposition de l'énalapril et de l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Lorsque l'insuffisance rénale est légère à modérée (clairance de la créatinine de 40 à 60 mL/min), l'ASC à l'état d’équilibre de l'énalaprilate est environ deux fois supérieure comparé aux patients présentant une fonction rénale normale après l'administration de 5 mg une fois par jour. Lorsque l'insuffisance rénale est sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC est augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate après des doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce niveau d'insuffisance rénale et le temps pour atteindre l'équilibre est retardé (voir rubrique 4.2, posologie dans l'insuffisance rénale).

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance par dialyse est de 62 mL/min.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration plasmatique (T_max) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines est d'environ 40 %.

La demi-vie plasmatique moyenne chez les individus à jeun a été rapportée de 5 à 15 heures.

Elimination

L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par le rein et est excrété sous forme inchangée (> 95 %) dans les urines. Au moins 61 % de la dose orale est éliminée sous forme inchangée en 24 heures.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, comme chez le sujet âgé, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Chez les sujets âgés, une augmentation de la concentration plasmatique maximale est également notée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez les rats et qu'il n'est pas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femelles qui ont reçu des doses avant la reproduction jusqu'à la gestation, une augmentation de la fréquence de morts chez les petits rats a été observée au cours de la lactation.

Il a été montré que le composé traverse le placenta et est sécrété dans le lait.

Il a été montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en tant que classe, sont toxiques pour le fœtus (provoquant des lésions et/ou la mort du fœtus) lorsqu'ils sont administrés au cours des deuxième et troisième trimestres.

L'hydrochlorothiazide traverse le placenta mais pas la barrière hémato-encéphalique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, bicarbonate de sodium, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14, 20, 28, 28 (4 × 7), 30, 49, (49 × 1), 50, 56, 60, 90, 98, 98 (14 × 7) ou, 100 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Conditionnements hospitaliers de 50 ou 300 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 381 681 9 8 : 7 comprimés sous 4 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 381 682 5 9 : 7 comprimés sous 7 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 571 386 8 4 : 7 comprimés sous 14 plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 370 392 0 8 : 14 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 370 396 6 6 : 20 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 370 390 8 6 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 370 394 3 7 : 30 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 567 543 5 9 : 49 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 567 544 1 0 : 50 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 567 545 8 8 : 56 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 567 546 4 9 : 60 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 388 285 1 1 : 90 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 567 547 0 0 : 98 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 567 548 7 8 : 100 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 567 549 3 9 : 300 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Alu/PVC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 07/06/2021

Dénomination du médicament

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Maléate d’énalapril/Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : C09BA02

· L'énalapril appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et il abaisse la pression artérielle en élargissant les vaisseaux sanguins.

· L'hydrochlorothiazide appartient à un groupe de médicaments appelés diurétiques et il abaisse la pression artérielle en augmentant l'excrétion urinaire.

· Les comprimés d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA contiennent une association d'énalapril et d'hydrochlorothiazide et sont utilisés pour le traitement de l'hypertension en cas de contrôle insuffisant par traitement par énalapril seul.

Votre médecin peut également vous prescrire ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA à la place de comprimés individuels d'énalapril et d'hydrochlorothiazide au même dosage.

Cette association fixe n'est pas adaptée pour un premier traitement de l'hypertension.

Ne prenez jamais ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable :

· si vous êtes allergique à l'énalapril, à l'hydrochlorothiazide ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous êtes allergique à d'autres IEC, par exemple, le ramipril ou des médicaments dérivés des sulfamides (le plus souvent des antibiotiques, par exemple, le sulfaméthoxazole) ;

· si vous avez des antécédents d'œdème des extrémités, du visage, des lèvres, de la gorge, de la bouche ou de la langue (angio-œdème) après un traitement par un autre médicament appartenant au groupe des IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion) comme le ramipril ;

· si vous avez des antécédents d'œdème des extrémités, du visage, des lèvres, de la gorge, de la bouche ou de la langue (angio-œdème) quelle qu'en soit la raison ;

· si quelqu'un de votre famille a des antécédents d'œdème des extrémités, du visage, des lèvres, de la gorge, de la bouche ou de la langue (angio-œdème) ;

· si vous souffrez de problèmes rénaux sévères ;

· si vous n'arrivez pas à uriner ;

· si vous souffrez de troubles hépatiques graves ou d'une affection neurologique consécutive à des problèmes hépatiques graves (encéphalopathie hépatique) ;

· si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est aussi préférable d’éviter ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA en début de grossesse – voir rubrique 2 « Grossesse, allaitement et fertilité ») ;

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA :

· si vous souffrez de rétrécissement des artères (athérosclérose), de problèmes vasculaires cérébraux comme une attaque cérébrale ou un accident ischémique transitoire (AIT, une « mini attaque cérébrale ») ;

· si vous souffrez d'insuffisance cardiaque ;

· si vous avez une hypotension, si vous suivez un régime restreint en sel ou si vous prenez des diurétiques ;

· si vous avez des taux anormaux d'eau et de sels minéraux (déséquilibre hydro-électrolytique) ;

· si vous souffrez d'une maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique), d'un rétrécissement de l'aorte (sténose aortique) ou d'autres formes de problème cardiaque appelées obstruction de la voie d'éjection ;

· si vous êtes soumis(e) à une aphérèse des LDL (élimination du cholestérol du sang par une machine) ;

· si vous subissez une désensibilisation à certains venins d'insectes, comme les piqûres d'abeille ou de guêpe ;

· si vous souffrez de diabète ;

· si vous souffrez de goutte, avez des taux élevés d'acide urique dans le sang ou êtes traité(e) par allopurinol ;

· si vous devez subir une anesthésie ;

· si vous avez souffert récemment de vomissements prolongés violents et/ou d'une diarrhée sévère ;

· si vous devez faire des analyses pour contrôler votre fonction parathyroïdienne ;

· si vous avez ou avez eu des problèmes hépatiques ou rénaux ou si vous avez un rétrécissement des artères rénales (sténose) ou un seul rein fonctionnel, ou si vous êtes hémodialysé(e) ;

· si vous souffrez d'une collagénose vasculaire comme le lupus érythémateux disséminé (LED) ou de sclérodermie, pouvant être associées à des rashs cutanés, douleurs des articulations, fièvre ;

· si vous avez des problèmes allergiques ou de l'asthme ;

· si vous prenez du lithium, utilisé dans le traitement de certaines maladies psychiatriques ;

· si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un « antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II » (ARA II) (aussi connu sous le nom de sartans – par exemple, valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète ;

o Aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple, du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable ».

· si vous prenez l’un des médicaments suivants, le risque d’angiœdème (gonflement rapide sous la peau dans des zones telles que la gorge) est augmenté :

o sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisés pour éviter le rejet d’organes greffés).

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long

terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des

lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et

UV lorsque vous prenez ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA ;

· si vous présentez une diminution de la vision ou une douleur oculaire. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil et pourraient se produire dans les heures ou les semaines après la prise de ENALAPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA. En l’absence de traitement, cela peut provoquer une perte de la vision permanente. Si vous avez déjà souffert d’une allergie à la pénicilline ou aux sulfamides, vous risquez davantage de développer ces symptômes.

·

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre bébé en cas d’utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique « Grossesse, allaitement et fertilité »).

La prise d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA n'est généralement pas conseillée dans les cas suivants, c'est pourquoi vous devez informer votre médecin avant de prendre ce médicament :

· si vous avez eu récemment une transplantation de rein ;

· si vous avez des taux élevés de potassium dans le sang.

Référez-vous également à la rubrique « Autres médicaments et ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable » ci-dessous.

Prévenez votre médecin si vous êtes un athlète susceptible d’être soumis à un contrôle anti-dopage, car ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA contient un principe actif pouvant donner des résultats positifs lors des contrôles anti-dopage.

Les personnes âgées ou dénutries doivent être particulièrement vigilantes lors de l'utilisation d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA.

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut présenter une efficacité réduite dans les populations noires.

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant.

Lors de la prise d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA :

Si vous présentez l'un des symptômes suivants, informez en votre médecin immédiatement :

· une sensation de vertiges après votre première prise. Quelques personnes ont réagi à leur première dose ou lors de l'augmentation de leur dose par une sensation de vertiges, de faiblesse, de défaillance, et de malaise ;

· un gonflement soudain des lèvres, du visage et du cou, éventuellement des mains et des pieds, une respiration sifflante ou un enrouement. Cet état est appelé angio-œdème. Il peut survenir à tout moment pendant le traitement. Les IEC sont à l'origine d'un nombre d'angio-œdème plus important chez les patients noirs que chez les autres patients ;

· une température élevée, une douleur de la gorge ou des ulcérations buccales (il peut s'agir de symptômes d'une infection due à la diminution du nombre des globules blancs) ;

· un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), qui peut être le signe d'une maladie du foie ;

· une toux sèche qui persiste longtemps. La toux a été rapportée lors de l'utilisation d'IEC mais peut également être un symptôme d'une autre maladie du système respiratoire haut.

Autres médicaments et ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, un produit à base de plantes ou un produit naturel.

· Suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium.

· Diurétiques utilisés pour traiter l’hypertension, notamment diurétiques d’épargne potassique tels que le spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride.

· Autres médicaments pouvant augmenter le taux de potassium dans votre organisme (tels que l’héparine et le cotrimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole).

· Autres médicaments utilisés pour traiter l’hypertension.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

Si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable » et « Avertissements et précautions ») :

· Anesthésiques et médicaments pour le traitement de troubles mentaux ou de la dépression, médicaments pour traiter les maladies psychotiques, antidépresseurs tricycliques ou sédatifs.

· Lithium (médicament pour le traitement de certains troubles mentaux).

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) car ils peuvent empêcher votre tension artérielle d’être bien contrôlée et peut augmenter votre niveau de potassium dans le sang.

· Injections d’or (aurothiomalate de sodium), médicament contre la polyarthrite rhumatoïde.

· Médicaments comme l’éphédrine, utilisés en cas de toux et de refroidissement, ou comme la noradrénaline et l’adrénaline, utilisés en cas d’hypotension, de choc, d’insuffisance cardiaque, d’asthme ou d’allergies.

· Médicaments hypoglycémiants comme l’insuline ou les médicaments pris par voie orale.

· Résine de cholestyramine et colestipol, substances actives pour abaisser le taux de lipides dans le sang.

· Corticostéroïdes, substances hormonales antiinflammatoires.

· Corticotropine (ACTH), utilisée principalement pour vérifier le bon fonctionnement des glandes surrénales.

· Relaxants musculaires (par exemple, chlorure de tubocurarine, médicaments pour relaxer les muscles utilisés pendant les opérations).

· Médicaments contre le cancer, comme le cyclophosphamide ou le méthotrexate.

· Glycosides cardiaques (par exemple, digoxine, médicament pour renforcer le cœur).

· Médicaments qui ont pour effet secondaire de provoquer des anomalies dans la transmission du stimulus au cœur, comme les médicaments contre les troubles du rythme cardiaque (par exemple, quinidine, procaïnamide, amiodarone, sotalol).

· Médicaments qui sont le plus souvent utilisés pour éviter les rejets d’organes transplantés (sirolimus, évérolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir rubrique « Avertissements et précautions ».

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et de l’alcool

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut être utilisé au cours ou en dehors des repas.

Boire de l'alcool avec ce médicament peut augmenter l'effet antihypertenseur (et peut alors provoquer, entre autres, des vertiges).

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez que vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA avant de tomber enceinte ou dès que vous savez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament au lieu d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA. ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA est déconseillé durant la grossesse, et ne doit pas être pris lors de plus de 3 mois de grossesse, car il peut causer des dommages graves à votre bébé s'il est utilisé après le troisième mois de grossesse.

Allaitement

Dites à votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA n'est pas recommandé pour les mères qui allaitent.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des personnes traitées par ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA ont rapporté des vertiges et une fatigue. Si vous ressentez l'un de ces effets, ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable contient du lactose

Les patients présentant une intolérance au lactose doivent être informés du fait qu’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA contient du lactose, en faible quantité. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Adultes

La dose recommandée est d'un comprimé par jour.

Sujets âgés

Votre médecin adaptera la dose d'énalapril et d'hydrochlorothiazide soigneusement.

Problèmes rénaux

Votre médecin adaptera la dose d'énalapril et d'hydrochlorothiazide soigneusement.

Mode d'administration

Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau. ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut être utilisé au cours ou en dehors des repas.

Si vous avez pris plus d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû

Si vous (ou quelqu'un d'autre) avalez un grand nombre de comprimés en même temps, ou si vous pensez qu'un enfant a avalé un comprimé, demandez immédiatement conseil à un médecin. Les événements les plus probables en cas de surdosage sont des battements cardiaques excessivement rapides ou lents, des palpitations (un sentiment de battements cardiaques anormalement rapides ou irréguliers), un choc, une respiration rapide, de la toux, des nausées et des vomissements, des crampes, des vertiges, une somnolence et une confusion ou une anxiété, une miction excessive ou une incapacité à uriner.

Veuillez emporter cette notice, les comprimés restants et la boîte à l'hôpital ou chez votre médecin de manière à ce qu'ils sachent quels comprimés ont été consommés.

Si vous oubliez de prendre ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle.

Si vous arrêtez de prendre ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

Le traitement de l'hypertension est un traitement à long terme et vous devez consulter votre médecin avant d'interrompre le traitement. Une interruption ou l'arrêt du traitement pourrait entraîner l'augmentation de votre pression artérielle.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez l'un des symptômes suivants, arrêtez de prendre ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA et parlez-en immédiatement à votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l'hôpital le plus proche :

· Une réaction allergique sévère appelée angio-œdème (rash, démangeaisons, œdème des extrémités, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge qui peuvent provoquer des difficultés pour avaler ou respirer).
Ceci est un effet indésirable grave et fréquent. Vous pouvez avoir besoin de soins médicaux urgents ou d'une hospitalisation.

· Une jaunisse (coloration jaune de la peau et du blanc des yeux).
Ceci est un effet indésirable potentiellement grave, mais rare, qui indique une inflammation au niveau de votre foie. Vous pouvez avoir besoin de soins médicaux urgents ou d'une hospitalisation.

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut entraîner fréquemment une hypotension qui peut être associée à une sensation de tête légère et de faiblesse. Chez certains patients, cela peut survenir après la première prise ou quand la posologie est augmentée. Si vous ressentez ces symptômes, vous devez contacter immédiatement votre médecin.

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA peut entraîner une réduction du nombre de globules blancs et votre résistance aux infections peut être diminuée. Si vous êtes atteint d'une infection avec des symptômes tels que de la fièvre et une altération importante de l'état général ou de la fièvre avec des symptômes d'infection locale tels qu'un mal de gorge, une angine ou une inflammation de la cavité buccale, ou des problèmes urinaires, vous devez immédiatement consulter votre médecin. Une analyse de sang sera réalisée pour vérifier une éventuelle réduction des globules blancs (agranulocytose). Il est important d'informer votre médecin de votre traitement.

Une toux sèche pouvant persister longtemps a été fréquemment rapportée lors de l'utilisation d’ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA ou d'autres IEC. Il peut toutefois s'agir des symptômes d'une autre maladie de l'appareil respiratoire haut. Si vous présentez ce symptôme, vous devez contacter votre médecin.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

· Vision trouble.

· Vertiges.

· Toux.

· Nausées.

· Léthargie.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

· Maux de tête, dépression, pression artérielle basse.

· Evanouissement, douleurs thoraciques, troubles du rythme cardiaque, angine de poitrine, battements cardiaques excessivement rapides (tachycardie).

· Attaque cardiaque ou accident vasculaire cérébral (« mini-attaque ») (principalement chez les patients souffrant d’hypotension).

· Souffle court.

· Diarrhée, douleurs abdominales, altération du goût, rétention d’eau (œdème).

· Rash, hypersensibilité/œdème angioneurotique : œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés.

· Fatigue.

· Crampes musculaires.

· Taux élevés de potassium dans le sang qui peuvent provoquer des troubles du rythme cardiaque, une augmentation de la quantité de créatinine dans le sang, de faibles niveaux de potassium dans le sang, un taux élevé de cholestérol, une augmentation du taux de triglycérides et une augmentation des taux d'acide urique dans le sang.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· Réduction du nombre des globules rouges, ce qui peut entraîner une pâleur de la peau et une faiblesse ou un essoufflement (anémie).

· Hypoglycémie (taux faibles de sucre dans le sang) (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »).

· Confusion, somnolence, insomnie, nervosité, sensation de picotements ou d’engourdissement, vertige.

· Hypotension associée à des changements de posture (comme une sensation de tête légère ou de faiblesse lorsque vous passez de la position couchée à la position debout), des palpitations (une sensation de battements cardiaques rapides ou particulièrement forts ou irréguliers), une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral (chez les patients à haut risque).

· Ecoulement nasal, mal de gorge, enrouement, difficulté à respirer, respiration sifflante.

· Occlusion intestinale, inflammation du pancréas, qui provoque des douleurs sévères dans l'abdomen et le dos (pancréatite), vomissements, indigestion, constipation, perte d'appétit, irritation de l'estomac, sécheresse buccale, ulcère gastro-duodénal, flatulence, goutte.

· Sueurs, démangeaisons, urticaire, perte des cheveux.

· Problèmes rénaux, protéines dans les urines.

· Douleurs dans les articulations.

· Impuissance, diminution de la libido.

· Crampes musculaires, bouffées de chaleur, tintement d'oreilles, malaise, fièvre.

· Faible taux de magnésium dans le sang (hypomagnésémie).

· Taux faibles de sodium dans le sang, qui peuvent provoquer une fatigue et une confusion, des contractions musculaires, des crises ou un coma ; conduisant également à une déshydratation et à une hypotension qui provoque des vertiges lorsque vous vous levez.

· Augmentation de la quantité d'urée dans le sang.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)

· Réduction du nombre de globules blancs, ce qui favorise les infections, diminution du nombre des autres cellules sanguine, variations de la composition du sang, faible production de moelle osseuse, maladie des ganglions lymphatiques, maladie auto-immune, dans laquelle le corps s'attaque lui-même.

· Rêves étranges, troubles du sommeil.

· Syndrome de Raynaud, trouble des vaisseaux sanguins qui peut entraîner des picotements ou un palissement puis un bleuissement et ensuite un rougissement des doigts et des orteils.

· Troubles pulmonaires y compris une pneumonie, une inflammation de la muqueuse nasale entraînant un écoulement nasal (rhinite).

· Ulcères de la bouche, inflammation de la langue.

· Troubles hépatiques.

· Rash cutané, cloques importantes, rougeur de la peau, syndrome de Stevens-Johnson (formation de cloques sur la peau, la bouche, les yeux et les organes génitaux), syndrome de Lyell (peau paraissant avoir été brûlée et pelant), pemphigus (affection provoquant des cloques et des lésions débutant normalement dans la bouche, urticaire, perte des cheveux et démangeaisons), sensibilité de la peau à la lumière, peau écailleuse avec taches rouges sur le nez et les joues (lupus érythémateux) – ce symptôme peut être aggravé chez les patients qui ont déjà de graves réactions allergiques. Les problèmes cutanés s'accompagnent parfois de fièvre, d'une inflammation importante, d'une inflammation des vaisseaux sanguins, de douleurs musculaires et/ou de douleurs articulaires, de variations de la composition du sang et d'une augmentation de la vitesse de sédimentation (analyse sanguine utilisée pour détecter une inflammation).

· Réduction de la production d'urine, inflammation des reins (néphrite interstitielle).

· Hypertrophie mammaire, y compris chez les hommes.

· Augmentation de la quantité d'enzymes et des déchets produits par le foie, augmentation de la glycémie.

· Faiblesse musculaire, parfois due à une faible teneur en potassium.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· Gonflement au niveau des intestins.

· Taux élevé de calcium dans le sang.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), augmentation du sucre dans le sang, des taux de graisse et d'acide urique, du glucose dans les urines ; taux faibles de potassium dans le sang, qui peuvent provoquer une faiblesse musculaire, des contractions musculaires ou des troubles du rythme cardiaque ; taux élevés de calcium dans le sang provoquant des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements, une constipation, une perte d'appétit, une soif excessive, une miction excessive, une fatigue, une faiblesse et une perte de poids.

· Cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome).

· Diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil [épanchement choroïdien] ou d’un glaucome aigu à angle fermé).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site Internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable  

· Les substances actives sont :

Maléate d'énalapril............................................................................................................... 20,0 mg

Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

· Les autres composants sont : le lactose monohydraté, l’amidon de maïs, l’amidon de maïs prégélatinisé, le bicarbonate de sodium et le stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable se présente sous la forme d’un comprimé blanc, rond, légèrement bombé, marqué « EL », « 20 », avec une barre de sécabilité sur une face, l’autre face étant lisse. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable est disponible en boîte de 14, 20, 28, 28 (4 × 7), 30, 49, 49 (49 × 1), 50, 56, 60, 90, 98, 98 (14 × 7) ou 100 comprimés. Conditionnements hospitaliers de 50 ou 300 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

PHARMACHEMIE B.V.

SWENSWEG 5, POSTBUS 552

2003 RN HAARLEM

PAYS-BAS

OU

TEVA SANTE

RUE BELLOCIER

89100 SENS

OU

TEVA PHARMACEUTICAL WORKS PRIVATE LIMITED COMPANY

PALLAGI UT 13

4042 DEBRECEN

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).