Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Valérate d’estradiol ……………………………………………………………………………………. 1,00 mg

Acétate de médroxyprogestérone ………………………………………………………….………… 5,00 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté 76,5 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc, rond à bords chanfreinés, diamètre 7 mm, plat avec le code 1+5 sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes non hystérectomisées ménopausées depuis plus de trois ans.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l’ostéoporose (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

DUOVA est un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu au cours duquel sont administrés quotidiennement sans interruption un estrogène et un progestatif.

Posologie

Un comprimé par jour, par voie orale, sans intervalle libre. Le comprimé doit être pris à peu près au même moment de la journée.

Il est recommandé de débuter le traitement par un comprimé de DUOVA 1 mg/2,5 mg. La posologie peut ensuite être ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique.

La dose de 2,5 mg d’acétate de médroxyprogestérone est habituellement suffisante pour prévenir les saignements intercurrents. En cas de survenue et de persistance de ces saignements et après élimination d’une anomalie de l’endomètre, la dose peut être augmentée à 5 mg (DUOVA 1mg/5 mg).

Si la dose de 1 mg de valérate d’estradiol n’est pas suffisante pour corriger les symptômes de carence estrogénique, la dose peut être augmentée à 2 mg (DUOVA 2 mg/5 mg).

Chez les femmes ménopausées en aménorrhée qui ne prennent pas de THS ainsi qu’en relais d’un THS combiné continu, le traitement par DUOVA peut être débuté n’importe quel jour. En relais d’un THS cyclique, le traitement par DUOVA doit être débuté une semaine après la fin du cycle.

L’effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. Par conséquent, l’effet de 1 mg de valérate d’estradiol peut être moins important que celui de 2 mg (voir rubrique 5.1).

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé oublié doit être jeté. L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue de saignements intercurrents et de « spottings ».

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de DUOVA dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par DUOVA, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1^er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose ;

· angioedème (héréditaire et acquis).

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d’estrogènes, selon la durée du traitement et de la dose d’estrogènes utilisée (voir rubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d’un traitement estroprogestatif combiné continu empêche l’augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d’ estrogènes seuls, cette augmentation du risque étant dépendante de la durée du traitement.

Traitement par estroprogestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placeboWomen’s Health Initiative Study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives , montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué ce risque étant plus faible que chez utilisatrices d’ association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus. Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement. D’autres études y compris l’étude WHI (Women’s Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant des antécédents de thromboembolie veineuse ou une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d’estroprogestatifs ou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estroprogestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d’un traitement par une association estroprogestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l’âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par une association d’estroprogestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d’accident vasculaire est fortement dépendant de l’âge, le risque global de survenue d’un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

· D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une tendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

· L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

Excipent(s)

Lles patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations à prendre en compte

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Un certain nombre d’associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase, y compris des associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques en estrogènes lorsqu’elles sont administrées de façon concomitante avec des hormones sexuelles. L’effet de ces changements peut être cliniquement significatif dans certains cas.

C’est pourquoi, il est recommandé de consulter les informations de prescription lors de traitements concomitants, y compris les antiviraux anti-VIH ou anti-VHC, pour identifier de possibles interactions et toute autre recommandation.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

Cliniquement, l’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

DUOVA n’a pas d’indication au cours de la grossesse. La découverte d’une grossesse au cours du traitement par DUOVA impose l’arrêt immédiat du traitement.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées à l’acétate de médroxyprogestérone ont montré des effets indésirables pour le fœtus. Des études conduites chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

DUOVA n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DUOVA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

L’effet indésirable le plus souvent rapporté au cours des essais cliniques avec DUOVA a été une tension mammaire, survenant chez 10,6 % des femmes traitées.

Les effets indésirables rapportés lors d’un traitement hormono-substitutif sont présentés par systèmes organes dans le tableau ci-dessous :

Classe de systèmes d’organes

Effets indésirables fréquents (³1/100, <1/10)

Effets indésirables peu fréquents

(³ 1/1 000, <1/100)

Effets indésirables rares (³1/10 000,

< 1/1 000)

Effets indésirables rapportés après commercialisation avec une fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incluant kystes et polypes)

Néoplasmes bénins du sein et de l’endomètre

Fibrome utérin

Affections du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Exacerbation de l’angioedème (héréditaire et acquis)

Affections du métabolisme et de la nutrition

Œdèmes, prise/perte de poids

Augmentation de la sensation de faim, hypercholestérolémie¹

Affections psychiatriques

Dépression, nervosité, léthargie

Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, modification de l’humeur et de la libido, euphorie¹, agitation¹

Affections du système nerveux

Céphalées, vertiges

Migraines, paresthésie, tremblements¹

Affections oculaires

Vision anormale, sécheresse oculaire¹

Intolérance aux lentilles de contact

Affections cardiaques

Palpitations

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension¹, phlébite superficielle¹, purpura¹

Accidents thrombo-emboliques veineux (exemple : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)²

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Affections respiratoires thoraciques et médiastinales

Dyspnée¹, rhinite¹

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, crampes d’estomac, flatulence

Constipation, dyspepsie¹, diarrhées¹, troubles au niveau du rectum¹

Douleurs abdominales, ballonnements (distension abdominale)

Affections hépatobiliaires

Altération de la fonction hépatique et des sécrétions biliaires

Ictère cholestatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné, alopécie, sécheresse de la peau, troubles au niveau des ongles¹, nodule cutané¹, hirsutisme¹, érythème noueux, urticaire

Rash

Eczéma

Affections des tissus musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Troubles au niveau des articulations, crampes musculaires

Affections des reins et du système urinaire

Troubles de la miction (fréquence ou urgence accrue), incontinence urinaire¹, cystite¹, décoloration de l’urine¹, hématurie¹

Affections des organes de reproduction et des seins

Tensions/douleur mammaire, saignements irréguliers ou spotting, pertes vaginales, troubles au niveau de la vulve ou du vagin, troubles menstruels

Gonflement des seins, sensibilité au niveau des seins, hyperplasie endométriale, troubles au niveau de l’utérus

Dysménorrhée, syndrome prémenstruel

Affections générales et anomalies au site d’administration

Transpiration excessive

Fatigue, tests de laboratoire anormaux¹, asthénie¹, fièvre¹, syndrome grippal¹, malaise¹

¹ Il s’agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etant donné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611), il n’est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquents ou rares.

² Voir rubriques 4.3 et 4.4

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’administration d’un traitement estroprogestatif :

· infarctus du myocarde,

· affections biliaires,

· affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème multiforme,

· démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4),

· pancréatite (voir rubrique 4.4).

Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

· Les estimations de risque absolu basées sur les résultats du plus important essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus importante méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives – Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur 5 ans (50-54 ans)*

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans

THS par estrogènes seuls

50

13,3

1,2

2,7

Association estroprogestative

50

13,3

1,6

8,0

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

.

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimations du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de d’utilisation chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)*

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans

THS par estrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association estroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque Relatif

(IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 ( -6 -0)*

Association estroprogestative (CEE + MPA)#

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

# Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l’endomètre

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènes seuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l’augmentation du risque. Dans l’étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR = 1 ,0 (0,8 – 1,2)).

Risque de cancer ovarien

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque d’accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif

(IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS

Estrogènes seuls par voie orale*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Association estroprogestative orale

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1-13)

*Etude chez des femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC* sur 5 ans de traitement

Âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif

(IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1-5)

*Il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des céphalées et des saignements vaginaux. De nombreux cas d’ingestion par de jeunes enfants de contraceptifs oraux contenant de fortes doses d’estrogènes n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs graves. Le traitement du surdosage en estrogènes est symptomatique. Les fortes doses d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) utilisées dans le traitement de cancers n’ont pas entraîné d’effets indésirables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association fixe, code ATC : G03FA12.

Mécanisme d’action

Le principe actif, 17b-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain.

Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

L’acétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestérone naturelle, la 17-a-hydroxy-6-méthylprogestérone. L’acétate de médroxyprogestérone se lie à des récepteurs spécifiques de la progestérone et agit sur l’endomètre pour le faire passer de l’état prolifératif à l’état sécrétoire.

Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association avec l’acétate de médroxyprogestérone chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et saignements

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Une aménorrhée a été observée chez 91 % des femmes recevant 1 mg de valérate d’estradiol et chez 80 % des femmes recevant 2 mg de valérate d’estradiol après 10 à 12 mois de traitement.

Des saignements et/ou des « spottings » sont survenus chez 41 % des femmes recevant 1 mg de valérate d’estradiol et chez 51 % des femmes recevant 2 mg de valérate d’estradiol pendant les trois premiers mois du traitement et chez 9 % des femmes recevant 1 mg de valérate d’estradiol et chez 20 % des femmes recevant 2 mg de valérate d’estradiol après 10 à 12 mois de traitement.

Prévention de l’ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L’effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l’arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et d’une méta-analyse de plusieurs études montrent que l’utilisation d’un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif – principalement chez des femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Après 4 ans de traitement par les associations de DUOVA contenant la dose de 1 mg, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire était de 6,2 ±0,5 % (moyenne ± écart type). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau lombaire s’est maintenue ou a augmenté durant le traitement était de 86,6 %.

Les associations de DUOVA contenant la dose de 1 mg ont également eu un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L’augmentation après 4 ans était de 2,9 ± 0,4 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche a augmenté durant le traitement était de 80,4 %.

Après 4 ans de traitement par les associations de DUOVA contenant la dose de 2 mg, l’augmentation de la DMO au niveau du rachis lombaire était de 7,4 ± 0,4 % (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau lombaire a augmenté durant le traitement était de 95,8 %. Les associations de DUOVA contenant la dose de 2 mg ont également eu un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L’augmentation après 4 ans était de 2,9 ± 0,4 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche a augmenté durant le traitement était de 72,3 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration orale, le valérate d’estradiol est absorbé au niveau gastro-intestinal et est rapidement hydrolysé en estradiol par des estérases. Chez les femmes ménopausées âgées de 50 à 65 ans, la concentration maximale d’estradiol dans le sérum (C_max) est atteinte en 4 à 6 heures après administration réitérée d’une dose de 1 ou 2 mg de valérate d’estradiol. A la dose de 1 mg, la C_max est d’environ 166 pmol/l, la concentration minimale (C_min) d’environ 101 pmol/l et la concentration moyenne (C_moyenne) d’environ 123 pmol/l. Pour la dose de 2 mg, la C_max est de 308 pmol/l, la C_min de 171 pmol/l et la C_moyenne de 228 pmol/l. Des concentrations comparables d’estradiol ont été observées chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

L’estradiol circulant est lié aux protéines plasmatiques, principalement à la SHBG (sex hormon binding globulin) et à l’albumine. L’estradiol subit un métabolisme important. Ses métabolites sont excrétés dans l’urine sous forme de glucurono- et sulfo-conjugués avec une faible proportion d’estradiol inchangé. De plus, les métabolites des estrogènes effectuent un cycle entérohépatique. Seule une petite fraction de la dose est excrétée dans les selles.

Après administration orale, l’absorption de l’acétate de médroxyprogestérone est faible en raison d’une solubilité peu importante ; les variations interindividuelles sont importantes. L’acétate de médroxyprogestérone ne subit pratiquement pas d’effet de premier passage hépatique. Après administration réitérée de 2,5 mg ou 5 mg d’acétate de médroxyprogestérone chez les femmes âgées de 50 à 65 ans, la concentration maximale dans le sérum est atteinte en moins de 2 heures. Après la dose de 2,5 mg, la C_max est d’environ 0,37 ng/ml, la C_min d’environ 0,05 ng/ml et la C_moyenne d’environ 0,11 ng/ml. A la dose de 5 mg, la C_max est d’environ 0,64 ng/ml, la C_min d’environ 0,12 ng/ml et la C_moyenne d’environ 0,21 ng/ml. Des concentrations comparables d’acétate de médroxyprogestérone ont été observées chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

L’acétate de médroxyprogestérone est lié à plus de 90 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. La demi-vie d’élimination de l’acétate de médroxyprogestérone après administration orale est d’environ 24 heures. L’acétate de médroxyprogestérone est métabolisé de manière importante par hydroxylation et conjugaison hépatique et est excrété dans les urines et la bile. Il existe peu de données concernant le métabolisme et l’activité pharmacologique des métabolites n’est pas connue.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études chez l’animal menées avec l’estradiol et l’acétate de médroxyprogestérone ont montré des effets attendus de type estrogénique et progestatif. Les deux composés ont induit des effets indésirables au cours des études de toxicité des fonctions de reproduction.

L’estradiol a notamment montré des effets embryotoxiques et induit une féminisation des fœtus mâles.

La médroxyprogestérone a montré des effets embryotoxiques et a induit des effets anti-androgéniques sur les fœtus mâles et une masculinisation des fœtus femelles.

La pertinence de ces données au cours d’une exposition humaine est inconnue (voir rubrique 4.6).

Concernant les autres effets précliniques, les profils de toxicité du valérate d’estradiol et de l’acétate de médroxyprogestérone sont bien connus. Ils ne révèlent pas d’autres risques particuliers que ceux décrits dans les autres rubriques du RCP et qui s’appliquent généralement au traitement hormonal substitutif.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) ; boîte de 1 ou 3 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

PO BOX 65

02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 357 851 5 2 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) ; boîte de 1

· 34009 357 852 1 3 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) ; boîte de 3

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/01/2021

Dénomination du médicament

DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé

Valérate d’estradiol/Acétate de médroxyprogestérone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que Duova 1 mg/5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Duova 1 mg/5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre Duova 1 mg/5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Duova 1 mg/5 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association fixe - code ATC : G03FA12.

DUOVA est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient deux types d’hormones féminines, un estrogène et un progestatif. DUOVA est utilisé chez les femmes ménopausées qui n’ont plus leurs règles depuis plus de 3 ans.

DUOVA est utilisé :

Pour soulager les symptômes apparaissant après la ménopause

Pendant la ménopause, la quantité d’estrogènes produits par le corps de la femme diminue et peut entraîner des symptômes tels qu’une chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (bouffées de chaleur). DUOVA soulage ces symptômes après la ménopause. Votre médecin vous prescrira DUOVA uniquement si ces symptômes affectent de façon importante votre qualité de vie.

Dans la prévention de l’ostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes peuvent avoir des os qui deviennent fragiles (ostéoporose). Les différents choix de traitement doivent être discutés avec votre médecin. Si vous avez un risque accru de fractures dues à l’ostéoporose et si d’autres médicaments ne vous conviennent pas, votre médecin pourra vous prescrire DUOVA pour prévenir l’ostéoporose après la ménopause.

Antécédents médicaux et examens réguliers

L’utilisation d’un THS entraîne des risques qui doivent être pris en compte au moment de décider s’il convient de prendre, ou de poursuivre votre traitement.

L’expérience chez la femme ayant une ménopause précoce (due à une insuffisance ovarienne ou à une opération chirurgicale) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques liés à l’utilisation d’un THS sont différents. Veuillez en parler avec votre médecin.

Avant de débuter (ou de recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera à propos de vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Un examen clinique sera également effectué pouvant inclure un examen de vos seins et un examen pelvien, si nécessaire.

Après avoir débuté le traitement par DUOVA, vous devrez consulter régulièrement votre médecin pour faire des examens (au moins une fois par an). Lors de ces examens, votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques si vous continuez le traitement par DUOVA.

Faites des examens réguliers de vos seins, comme recommandé par votre médecin.

Ne prenez jamais DUOVA si l’une des conditions suivantes s’applique à vous. Si vous avez des doutes sur un des points ci-dessous, parlez-en à votre médecin avant de prendre DUOVA.

Ne prenez jamais DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique aux substances actives ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez ou avez eu un cancer du sein ou en cas de suspicion,

· si vous avez un cancer sensible aux estrogènes, tel qu’un cancer de la muqueuse utérine (endomètre) ou en cas de suspicion,

· si vous avez des saignements vaginaux de cause inconnue,

· si vous avez un développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) non traité,

· si vous avez ou avez eu des caillots de sang dans les veines (thromboses), dans les jambes (thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire),

· si vous avez des troubles de la coagulation (tels qu’un déficit en protéine C, protéine S ou en antithrombine),

· si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par des caillots sanguins dans les artères, par exemple crise cardiaque, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine,

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que les tests hépatiques ne sont pas retournés à la normale,

· si vous avez un trouble rare du sang appelé « porphyrie » qui est transmis par votre famille (maladie héréditaire).

Si l’une de ces affections apparaît pour la première fois lors de l’utilisation de DUOVA, arrêtez le traitement immédiatement et consultez votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre DUOVA.

Si vous avez eu l’une des affections suivantes, vous devez consulter votre médecin pour faire des examens plus réguliers, car elles pourraient réapparaître ou s’aggraver pendant le traitement par DUOVA :

· fibromes dans l’utérus,

· croissance de la muqueuse utérine en dehors de l’utérus (endométriose) ou antécédent de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale),

· risque accru de développer des caillots sanguins (voir « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) »),

· risque accru de développer un cancer sensible aux estrogènes (par exemple si vous avez une mère, une sœur ou une grand-mère ayant eu un cancer du sein),

· pression artérielle élevée,

· troubles du foie, tels qu’une tumeur bénigne du foie,

· diabète,

· lithiase biliaire,

· migraine ou maux de tête sévères,

· maladie du système immunitaire qui affecte plusieurs organes du corps (lupus érythémateux disséminé, LED),

· épilepsie,

· asthme,

· maladie affectant le tympan et l’audition (otospongiose),

· taux très élevé de graisses dans votre sang (triglycérides),

· rétention liquidienne due à des troubles du cœur ou des reins,

· angioedème (héréditaire et acquis).

Arrêtez de prendre DUOVA et consultez immédiatement votre médecin

Si vous notez l’une des affections suivantes lors du traitement par THS :

· l’une des affections mentionnées dans la rubrique « Ne prenez jamais »,

· un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), qui peut être le signe d’une maladie du foie,

· votre pression artérielle augmente considérablement (les symptômes peuvent être maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses),

· des maux de tête de type migraine qui apparaissent pour la première fois,

· si vous débutez une grossesse,

· si vous notez des signes de caillots sanguins tels que :

o gonflement douloureux et rougeur des jambes,

o douleur soudaine dans la poitrine,

o difficulté à respirer.

Pour plus d’information, voir « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ».

Remarque : DUOVA n’est pas un contraceptif. Si vous avez eu vos dernières règles depuis moins de 12 mois ou si vous avez moins de 50 ans, vous pourriez toujours avoir besoin d’un contraceptif en plus pour prévenir une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre)

La prise d’estrogènes seuls augmentera le risque de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

Le progestatif dans DUOVA vous protège de ce sur-risque.

Saignements inattendus

Vous allez avoir des saignements une fois par mois (appelés saignements de privation) pendant le traitement par DUOVA. Cependant, si vous avez des saignements irréguliers ou des gouttes de sang (spotting) en dehors de vos saignements mensuels qui :

· continuent après les 6 premiers mois de traitement,

· commencent après avoir pris DUOVA pendant plus de 6 mois,

· continuent après l’arrêt de DUOVA,

consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données montrent que la prise d’un THS estroprogestatif combiné ou d’un traitement hormonal de substitution (THS) à base d’estrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de suivi du THS. Le risque additionnel devient évident au bout de 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Pour comparaison :

Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 13 à 17 femmes sur 1 000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d’estrogènes seuls pendant 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pour 5 ans, on dénombrera 21 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de 10 ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui prennent un THS par estrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

Contrôlez régulièrement vos seins et informer votre médecin si vous notez des changements, tels que :

· capitons de la peau,

· modifications du mamelon,

· tout gonflement que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, il vous est recommandé de participer aux programmes de dépistage organisés du cancer du sein qui proposent aux femmes de 50 à 74 ans d’effectuer une mammographie. Il est important d’informer le professionnel de santé effectuant la mammographie (rayon-x) que vous êtes sous thérapie hormono-substitutive, celle-ci pouvant augmenter la densité mammaire et ainsi influer sur les résultats de l’examen.

En cas de densité mammaire augmentée, il se peut que la mammographie ne permette pas de détecter toutes les masses.

Cancer ovarien

Le cancer de l’ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l’âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effets du THS sur votre cœur ou votre circulation

Caillots sanguins dans une veine (thrombose)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est environ 1,3 à 3 fois plus élevé chez les utilisatrices de THS que chez les non utilisatrices, en particulier pendant la première année d’utilisation.

Les caillots sanguins peuvent être graves, et si un caillot va jusqu’aux poumons, il peut causer une douleur dans la poitrine, un essoufflement, un évanouissement ou même la mort.

Vous avez plus de risques d’avoir un caillot sanguin dans vos veines en vieillissant et si l’une de ces conditions s’applique à vous :

· vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période suite à une intervention chirurgicale importante, une blessure ou une maladie (voir aussi rubrique 3 « Si vous devez subir une intervention chirurgicale »),

· vous êtes obèse (IMC > 30 kg/m²),

· vous avez des problèmes de coagulation qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins,

· si vous avez un parent proche qui a eu des caillots sanguins dans la jambe, les poumons ou un autre organe,

· vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED),

· vous avez un cancer.

Pour les signes de caillots sanguins, voir « Arrêtez de prendre DUOVA et consultez immédiatement votre médecin ».

Comparaison :

Si l’on considère les femmes d’une cinquantaine d’années qui ne prennent pas de THS, en moyenne 4 à 7 femmes sur 1000 ont un risque d’avoir un caillot sanguin, au cours d’une période de 5 ans. Pour les femmes d’une cinquantaine d’années qui prennent un THS estroprogestatif pendant une période de 5 ans, le nombre de cas sera de 9 à 12 sur 1000 utilisatrices (soit 5 cas supplémentaires).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Il n’y a pas de preuves que le THS participe à la prévention d’une crise cardiaque. Les femmes de plus de 60 ans, prenant un THS estroprogestatif, ont légèrement plus de risques d’avoir une maladie cardiaque que celles qui n’en prennent pas.

Accident vasculaire cérébral

Le risque d’accident vasculaire cérébral est multiplié par environ 1,5 chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires d’accident vasculaire cérébral dû à l’utilisation de THS augmente avec l’âge.

Comparaison :

Si l’on considère les femmes d’une cinquantaine d’années qui ne prennent pas de THS, en moyenne 8 femmes sur 1000 ont un risque d’avoir un accident vasculaire cérébral, au cours d’une période de 5 ans. Pour les femmes d’une cinquantaine d’années qui prennent un THS pendant une période de 5 ans, le nombre de cas sera de 11 sur 1000 utilisatrices (soit 3 cas supplémentaires).

Autres conditions

Le THS ne prévient pas la perte de mémoire. Il y a des signes de risque accru de perte de mémoire chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Si vous prenez un traitement substitutif par lévothyroxine, votre médecin pourrait être amené à contrôler le fonctionnement de votre thyroïde plus souvent.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé

Certains médicaments peuvent empêcher DUOVA d’agir correctement, ce qui peut entraîner des saignements irréguliers. Cela concerne les médicaments suivants :

· médicaments pour l’épilepsie (tels que phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne),

· médicaments pour la tuberculose (tels que rifampicine, rifabutine),

· médicaments contre le VIH (virus du SIDA) et contre le VHC (virus de l’hépatite C) aussi appelés inhibiteurs de la protéase et inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase comme la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir,

· préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. y compris des médicaments sans prescription, des traitements à base de plantes ou d’autres produits dits « naturels ».

Tests de laboratoire

Si vous avez besoin d’un bilan sanguin, informez votre médecin ou les employés du laboratoire que vous prenez DUOVA car ce médicament peut affecter les résultats de certains tests.

Grossesse, allaitement et fertilité

DUOVA est indiqué uniquement chez la femme ménopausée.

Si vous devenez enceinte, arrêtez de prendre DUOVA et contactez votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

DUOVA n’a pas d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé contient du lactose.

Ce médicament contient 76,5 mg de lactose monohydraté Si votre médecin vous a informé que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin s’efforcera de vous prescrire la dose la plus faible possible sur la période la plus courte possible. Si vous trouvez que la dose prescrite est trop forte ou trop faible, parlez-en avec votre médecin.

Prenez un comprimé par jour, sans interruption, de préférence à la même heure de la journée. Les jours calendaires sont imprimés sur le blister afin de vous aider dans la prise de DUOVA. Avalez le comprimé avec une boisson. Vous commencerez normalement avec le dosage le plus faible, qui sera augmenté si nécessaire. Votre médecin vous prescrira toujours le plus petit dosage efficace pour soulager vos symptômes, et ce pendant la durée la plus courte. Si vous ne constatez pas d’amélioration de vos symptômes après 3 mois de traitement par DUOVA, parlez-en à votre médecin. Si vous avez l’impression que l’effet de DUOVA est trop fort ou trop faible, ne modifiez pas la posologie vous-même et consultez votre médecin.

Si vous ne preniez pas de traitement hormonal substitutif de la ménopause ou si vous preniez un autre traitement combiné continu, vous pouvez débuter votre traitement avec DUOVA n’importe quel jour de la semaine à votre convenance. Cependant, si vous passez d’un traitement hormonal substitutif séquentiel à DUOVA, il est recommandé de commencer le traitement une semaine après la prise du dernier comprimé de THS séquentiel. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Pendant les premiers mois de traitement, des saignements irréguliers plus ou moins abondants peuvent survenir (référez-vous également à la section ci-dessus concernant le cancer de l’endomètre). Si ces saignements persistent après plusieurs mois ou s’ils deviennent abondants, consultez votre médecin.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre chirurgien que vous prenez DUOVA. Il sera peut-être nécessaire d’arrêter le traitement environ 4 à 6 semaines avant l’opération afin de réduire le risque de caillots sanguins (voir rubrique 2 « Caillots sanguins dans une veine »). Demandez à votre médecin quand vous pourrez reprendre DUOVA.

Si vous avez pris plus de DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Une dose trop élevée de DUOVA pourrait vous donner des nausées ou des maux de tête ou provoquer des saignements utérins.

Si vous oubliez de prendre DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé

Il est préférable de prendre le comprimé tous les jours à la même heure. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Vous continuerez en prenant le comprimé suivant à l’heure habituelle. L’oubli d’un comprimé ou l’utilisation irrégulière des comprimés de DUOVA peut provoquer des saignements utérins ou des « spottings » (gouttes ou taches de sang).

Si vous arrêtez de prendre DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé

Si vous souhaitez arrêter de prendre DUOVA, parlez-en d’abord à votre médecin. Il vous informera des conséquences de l’arrêt du traitement ainsi que des alternatives thérapeutiques.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde, notamment lors des premiers mois de traitement, par exemple des saignements irréguliers peuvent survenir. Ceux-ci disparaissent souvent lors de la poursuite du traitement.

Il existe une série de situations qui pourraient vous obliger à arrêter de prendre DUOVA. Informez immédiatement votre médecin si vous développez un des troubles ci-après :

· votre peau ou le blanc de vos yeux devient jaune (jaunisse),

· vous avez des maux de tête type migraine qui apparaissent pour la première fois,

· vous êtes enceinte,

· votre pression artérielle augmente.

Les pathologies suivantes sont rapportées plus fréquemment chez les femmes prenant un THS que chez les femmes qui n’en prennent pas :

· cancer du sein,

· grosseur anormale ou cancer de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale ou cancer de l’endomètre),

· cancer des ovaires,

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thrombo-embolisme veineux),

· maladie cardiaque,

· accident vasculaire cérébral,

· probable perte de la mémoire si le THS est débuté après 65 ans.

Pour plus d’informations concernant ces effets indésirables, voir rubrique 2.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation d’un THS :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

· prise ou perte de poids, œdème causé par la rétention hydrique,

· dépression, nervosité, manque d’énergie,

· maux de tête, vertiges,

· bouffées de chaleur, transpiration accrue,

· nausées, vomissements, crampes d’estomac, flatulence,

· tension ou douleur des seins, pertes vaginales, saignements irréguliers ou spotting, troubles au niveau de la vulve ou du vagin, troubles menstruels.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· tumeur bénigne des seins ou de l’endomètre,

· réaction allergique (hypersensibilité),

· augmentation de la sensation de faim, augmentation du taux de cholestérol dans le sang,

· anxiété, insomnie, apathie, instabilité émotionnelle, difficultés de concentration, changements de libido ou d’humeur, euphorie, agitation,

· migraine, tremblement, sensation de fourmillements, picotements, engourdissements,

· vision anormale, sécheresse oculaire,

· augmentation du rythme cardiaque

· augmentation de la tension artérielle, phlébite, taches violacées semblables à des ecchymoses sous la peau,

· essoufflement, rhinite,

· constipation, indigestion/aigreurs, diarrhée, troubles au niveau du rectum,

· acné, chute de cheveux, sécheresse cutanée, troubles au niveau des ongles, nodule cutané, croissance excessive des poils et cheveux (hirsutisme), nodules rouges sensibles (érythème noueux), éruption cutanée généralisée,

· troubles au niveau des articulations, crampes musculaires,

· besoin d’uriner plus urgent ou plus fréquent, incontinence urinaire, infection urinaire, décoloration des urines, présence de sang dans les urines,

· tension ou gonflement des seins, épaississement anormal de la muqueuse utérine, troubles au niveau de l’utérus,

· fatigue, tests de laboratoire anormaux, faiblesse, fièvre, syndrome grippal, malaise.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)

· intolérance aux lentilles de contact,

· modification du fonctionnement hépatique ou de la sécrétion biliaire,

· éruptions cutanées,

· caillot sanguin, généralement au niveau d’une jambe ou d’un poumon, pouvant entrainer douleur, rougeur, chaleur,

· douleurs menstruelles, syndrome prémenstruel.

Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· tumeurs de l’utérus,

· aggravation des symptômes de l’angioedème (héréditaire et acquis),

· troubles de la circulation sanguine dans le cerveau,

· douleurs abdominales, ballonnements, jaunisse,

· eczéma.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d’autres THS

· affections cardiaques (crise cardiaque),

· affections biliaires,

· inflammation du pancréas (pancréatite),

· troubles cutanés :

o taches de pigmentation jaunâtre à brune sur la peau, principalement sur le visage (chloasma),

o éruption avec des lésions rouges en forme de cibles ou des douleurs (érythème polymorphe)

· probable perte de mémoire après 65 ans.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25ºC.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

N’utilisez pas DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé  

· Les substances actives sont :

Valérate d’estradiol......... …………………………………………………………………………………1,00 mg

Acétate de médroxyprogestérone ……………………………………………………………… 5,00 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont : lactose monohydraté, amidon de maïs, gélatine, stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que DUOVA 1 mg/5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimés.

Boîte de 1 ou 3 plaquettes de 28 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

PO BOX 65

02200 ESPOO

FINLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

76-78 AVENUE DU MIDI

63800 COURNON D’AUVERGNE

FRANCE

Fabricant  

ORION CORPORATION ORION PHARMA

ORIONINTIE 1

02200 ESPOO

FINLANDE

ou

DELPHARM LILLE SAS LYS LEZ LANNOY

Parc d’activités Roubaix-Est

22 rue de Toufflers

CS 50070

59452 Lys LeZ Lannoy

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

[dans le cas des MRP et DCP]

<Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur. >

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).