Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 22/05/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de doxorubicine................................................................................................. 10 mg

Pour 5 mL de solution injectable.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Carcinomes du sein ;

· Sarcomes des os et des parties molles ;

· Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens ;

· Tumeurs solides de l'enfant ;

· Cancers du poumon ;

· Leucémies aiguës et chroniques ;

· Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La doxorubicine est généralement administrée par voie intraveineuse. La voie intravésicale peut être envisagée dans le cancer de la vessie.

Posologie

Administration intraveineuse :

La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et de l’indication thérapeutique.

Dose initiale recommandée :

En monothérapie, la dose initiale recommandée par cycle chez l’adulte est de 60 à 90 mg/m² de surface corporelle.

La dose totale par cycle peut être administrée en dose unique ou sur 3 jours successifs ou enfin à J1 et J8. Dans les conditions où le patient récupère normalement de la toxicité induite par le traitement (notamment dépression médullaire et stomatite), chaque cycle peut être répété toutes les 3 à 4 semaines.

L’administration de la doxorubicine en cycle hebdomadaire de 10 à 20 mg/m² a aussi montré son efficacité. Si la doxorubicine est utilisée en association avec d’autres cytotoxiques dont la toxicité peut se surajouter, la dose recommandée par cycle est alors de 30 à 60 mg/m².

Adaptation posologique :

· Atteinte de la fonction hépatique :

Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d’atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de doses sont recommandées selon :

Paramètres de biochimie sérique

Dose à administrer

(en pourcentage de la dose théorique)

Bilirubine : 20-51 μmol/l

Ou

ASAT : 2 à 4 fois la limite supérieure de la normale

50

Bilirubine > 51 μmol/l

Ou

ASAT > 4 fois la limite supérieure de la normale

25

La doxorubicine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières : des doses initiales plus faibles ou un espacement plus important des cycles de traitement doivent être envisagés chez les patients lourdement prétraités, les enfants, les personnes âgées, les patients obèses ou les patients avec un envahissement médullaire tumoral (voir rubrique 4.4).

Administration intravésicale :

La doxorubicine administrée par voie intravésicale peut être utilisée pour le traitement des tumeurs superficielles de la vessie ou en prophylaxie pour réduire la résurgence après une résection trans-urétrale. L’administration intravésicale n’est pas appropriée pour le traitement des tumeurs invasives qui ont envahi la couche musculeuse de la paroi de la vessie.

Mode d’administration

Administration intraveineuse

La dose de doxorubicine doit être injectée en 3 à 5 minutes minimum et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque de thrombose ou d’extravasation) dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %:

Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguin adéquate à l’aspiration.

ATTENTION

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse.

Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

Administration intravésicale

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 mL de solution saline sont recommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit être instillée dans 50 à 100 mL de solution alcaline. Le patient doit continuer à recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voir rubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à l’aide d’un cathéter maintenu en intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l’instillation, le patient doit se retourner afin de s’assurer que la muqueuse vésicale ait le plus de contact possible avec la solution administrée. Afin d’éviter une dilution du produit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucune boisson dans les 12 heures précédant l’instillation. Le patient doit uriner à la fin de l’instillation.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la doxorubicine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres anthracyclines ou anthracèdiones ;

· grossesse ;

· allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie ;

Administration intraveineuse :

· myélosuppression persistante ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· insuffisance myocardique sévère ;

· infarctus du myocarde récent ;

· arythmie sévère ;

· traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative (voir rubrique 4.4).

Administration intravésicale :

· infections urinaires ;

· inflammation de la vessie ;

· hématurie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant l’expérience de l’usage des traitements cytotoxiques.

Avant d’initier un traitement par la doxorubicine, le patient devra s’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.

La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patients obèses (> 130 % par rapport à une personne de poids normal) (voir rubrique 4.2).

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T. Des tachyarythmies incluant des complexes ventriculaires prématurés, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardites/myocardites ont aussi été reportés. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose de ce médicament.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat de la doxorubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive, estimée à environ 1 à 2 % pour une dose cumulée de 300 mg/m², augmente lentement jusqu’à des doses cumulatives de doxorubicine de 450-550 mg/m². Au-delà, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulative maximale de 550 mg/m².

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardio-vasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par ex, trastuzumab). Les anthracyclines, dont la doxorubicine, ne doivent être administrés en association à d’autres médicaments cardiotoxiques que sous l’étroite surveillance de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique 4.5). Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt d’un traitement par d’autres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceux présentant une longue demi-vie, tel que le trastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab est approximativement de 28 à 38 jours ; ce médicament peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines après l’arrêt du traitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 27 semaines suivant l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracyclines avant la fin de cette période, une surveillance étroite de la fonction cardiaque est alors recommandée.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à la doxorubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite de l’administration de doxorubicine est plus important chez l’enfant et l’adolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chez l’homme. Il convient donc d’effectuer un suivi cardiaque régulier.

Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale anomalie hématologique de la doxorubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aiguë dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralement le nadir entre le 10^ème et le 14^ème jour de traitement ; les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant dans la plupart des cas vers le 21^ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont la doxorubicine.

La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

· en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur l’ADN ;

· en association avec une radiothérapie ;

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

· ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.

Toxicité gastro-intestinale

La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparait généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3^ème semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de la doxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, un ajustement posologique est recommandé (voir rubrique 4.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

Réaction au point d’injection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalités d’administration (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au site d’injection.

Extravasation

L’extravasation de la doxorubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d’extravasation apparaissent pendant l’administration intraveineuse de la doxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

Autres

La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d’autres traitements anticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorrhagique induite par le cyclophosphamide et une augmentation de l’hépatotoxicité induite par le 6-mercaptopurine ont été rapportés. Des toxicités radio-induites (sur le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie) ont aussi été rapportés.

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine.

Syndrome de lyse tumorale

La doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison d’un catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation du traitement.

L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administration prophylactique d’allopurinol dans le but de prévenir l’hyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs- sensibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant la doxorubicine, peut entrainer des infections sévères ou fatales.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant la doxorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Mises en garde et précautions d’emploi liées à d’autres voies d’administration :

Administration intravésicale :

L’administration de la doxorubicine par voie intravésicale peut entrainer des symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie, hématurie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constriction vésicale. Une attention spéciale est requise en cas de cathétérisation (obstruction de l’urètre due à une tumeur intravésicale massive).

Ce médicament contient 17,70 mg de sodium par flacon de 5 mL, ce qui équivaut à 0,88 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

INTERACTIONS LIEES A LA DOXORUBICINE

La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d’autres cytotoxiques.

Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effets médullaires/hématologiques et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). L’utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associant d’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par exemple : cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par exemple, inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité et/ou la toxicité de la doxorubicine.

Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenter les taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand l’anthracycline est administrée avant le paclitaxel.

Associations à prendre en compte

+ Sorafénib

En cas d’association au sorafénib, risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la doxorubicine.

Lors de la prise concomitante de sorafenib à la posologie de 400 mg, deux fois par jour, l'aire sous la courbe de doxorubicine a été dans certains cas augmentée (21 % - 47 %) et dans d'autres cas inchangée. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

+ Vérapamil

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques.

Autres interactions :

La doxorubicine est le substrat majeur des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives induisant l’augmentation de la concentration ainsi que de l’effet thérapeutique de la doxorubicine ont été rapportées avec les inhibiteurs des CYP3A4, CYP2D6 et /ou glycoprotéine P (par exemple : vérapamil). Les inducteurs de la CYP3A4 (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la glycoprotéine P peuvent diminuer la concentration de doxorubicine.

L’ajout de la ciclosporine à la doxorubicine peut conduire à une augmentation de l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de la doxorubicine et du doxorubicinol. Cette augmentation est probablement due à la diminution de la clairance de la molécule mère et une diminution du métabolisme du doxorubicinol. Des publications suggèrent que l’ajout de ciclosporine à la doxorubicine, entraine une toxicité hématologique plus importante et plus longue qu’avec la doxorubicine seule. Des cas de coma et de convulsions ont également été décrits suite à l’administration concomitante de ces deux molécules.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse et/ou pendant l’allaitement.

Grossesse

L’embryotoxicité de la doxorubicine a été confirmée in vitro et in vivo. L’administration de la doxorubicine à des rats femelles avant et pendant la fécondation, la grossesse et l’allaitement, a été toxique pour la femelle et le fœtus.

La toxicité fœtale de la doxorubicine administrée à la femme enceinte a été démontrée. Si une femme reçoit de la doxorubicine durant sa grossesse ou qu’elle devient enceinte alors qu’elle est traitée par la doxorubicine, elle doit être informée des risques encourus par le fœtus.

Allaitement

La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par doxorubicine.

Fertilité

Chez la femme, le traitement par doxorubicine peut causer une stérilité. La doxorubicine peut entraîner une aménorrhée. L’ovulation et les menstruations réapparaissent généralement après l’arrêt du traitement, bien qu’une ménopause précoce puisse apparaître.

Chez l’homme, la doxorubicine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes. Une oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître et être permanentes. Cependant, un retour à la normal du taux de spermatozoïdes a été plusieurs fois rapporté. Cela peut se produire plusieurs années après la fin du traitement. Les hommes traités par doxorubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés (dont nausées, vomissements, modifications de l’ECG, troubles électrolytiques), les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans l’avis préalable d’un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés suite au traitement par doxorubicine sont présentés ci-dessous par classes de système d’organe MedDRA et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % à < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % à < 1 %), rare (≥ 0,01 % à < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

Infection

Fréquent

Sepsis

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquence indéterminée

Leucémie lymphoïde aiguë, leucémie myéloïde aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Fréquence indéterminée

Déshydratation, hyperuricémie

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Fréquence indéterminée

Kératite, augmentation du larmoiement

Affections cardiaques

Fréquent

Insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale et ventriculaire

Fréquence indéterminée

Bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche, tachyarythmie

Affections vasculaires

Peu fréquent

Embolie

Fréquence indéterminée

Choc, hémorragie, thrombophlébite, phlébite, bouffées de chaleur

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Inflammation des muqueuses/stomatite, diarrhée, vomissements, nausées

Fréquent

Œsophagite, douleurs abdominales

Fréquence indéterminée

Hémorragie gastro-intestinale, gastrite érosive, colite, décoloration des muqueuses

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Erythrodysesthésie palmoplantaire, alopécie

Fréquent

Urticaire, rash, hyperpigmentation cutanée, hyperpigmentation unguéale

Fréquence indéterminée

Réaction de photosensibilité, réaction de rappel, prurit, trouble cutané

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée

Chromaturie ^a

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Aménorrhée, azoospermie, oligospermie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Pyrexie, asthénie, frissons

Fréquent

Réaction au point de perfusion

Fréquence indéterminée

Malaise

Investigations

Très fréquent

Diminution de la fraction d’éjection, anomalies de l’électrocardiogramme, anomalies des transaminases, prise de poids ^b

^a Pendant un à deux jours après l’administration

^b observé chez des patients présentant un cancer du sein précoce et recevant une thérapie adjuvante à base de doxorubicine (étude NSABP B-15)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale.

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient exagérés.

Sont observés notamment : une myélosuppression sévère (principalement leucopénie et thrombocytopénie), une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite) ainsi qu’une toxicité cardiaque aiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, code ATC : L01DB01.

Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille des anthracyclines.

Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N. et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.

La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours).

L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).

Compte-tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Carcinogénèse et mutagénèse

La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in-vitro ou in-vivo. Une augmentation de l’incidence des tumeurs mammaires chez le rat a été rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voire à l’arrêt de la maturation folliculaire chez le chien femelle.

Altération de la fertilité

Dans les études chez l’animal, la doxorubicine a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction males, se traduisant par une atrophie testiculaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et une hypospermie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (notamment l’héparine ou les solutions alcalines) à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site d’injection en Y d’une tubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de rincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 % pour des solutions de concentration comprises entre 0,05 et 5 mg/mL, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 7 jours à une température comprise entre 15°C et 25°C et à l'abri de la lumière. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 mL de solution en flacon (verre de type I) avec bouchon en butylélastomère ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La solution peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 % à des concentrations comprises entre 0,05 et 5 mg/mL.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être laissée en contact avec l’hypochlorite de sodium dilué (1% de chlore libre) puis rincée avec de l’eau.

En cas de contact accidentel de la solution avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau savonneuse ou avec une solution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin.

Cependant, il convient de ne pas abimer la peau en frottant avec une brosse.

En cas de contact avec le ou les yeux, retenir la paupière en arrière, rincer abondamment à l’eau pendant au moins 15 minutes, puis consulter un médecin.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100- 110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 559 486 6 7 : 5 mL en flacon (verre); boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 22/05/2018

Dénomination du médicament

DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable

Chlorhydrate de doxorubicine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable ?

3. Comment utiliser DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES (L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs), code ATC : L01DB01.

Ce médicament est un cytostatique : il empêche la croissance de certaines cellules.

Il est préconisé notamment dans certaines maladies du sein, des os, du poumon, de la vessie, de l’ovaire, de l’estomac, des ganglions et du sang.

N’utilisez jamais DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable :

· si vous êtes allergique à la doxorubicine, à un autre médicament de la même classe (anthracyclines, anthracèdiones) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· grossesse ;

· allaitement ;

· en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir « Autres médicaments et DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable »).

Si ce médicament vous est injecté dans une veine, n’utilisez jamais DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL dans les cas suivants :

· atteinte des cellules de la moelle osseuse ;

· maladie grave du foie ;

· insuffisance du muscle cardiaque sévère ;

· infarctus du myocarde récent ;

· trouble grave du rythme cardiaque ;

· traitement antérieur par un produit de la même classe à dose maximale.

Si ce médicament vous est injecté dans la vessie, n’utilisez jamais DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL dans les cas suivants :

· infections urinaires ;

· inflammation de la vessie ;

· hématurie (présence de sang dans les urines).

En cas de doute, il est indispensable de demander l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable.

Ce traitement ne peut être administré que sous SURVEILLANCE MEDICALE RIGOUREUSE.

Avant de commencer le traitement, votre médecin s’assurera que vous ne souffrez pas d’éventuels effets indésirables issus d’une chimiothérapie antérieure.

La vitesse d’élimination de ce médicament dans le sang est réduite chez les patients obèses.

Avant et pendant le traitement, la surveillance médicale comporte habituellement :

· un examen médical ;

· des examens biologiques précisant : l'état du sang (numération et formule sanguine), de la fonction hépatique ;

· une surveillance cardiaque.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne).

Cette surveillance médicale est particulièrement étroite en cas d'insuffisance hépatique, d'anomalies de la numération sanguine, d'antécédents de maladie cardiaque et si vous avez déjà eu un traitement avec un médicament appelé Herceptin^® car ce médicament peut endommager le muscle cardiaque. De même, vous serez particulièrement suivi si vous prenez de fortes doses de DOXORUBICINE TEVA compte-tenu des éventuels effets de ce médicament sur la moelle osseuse.

La destruction des cellules de la tumeur peut entrainer une augmentation de l’acide urique dans votre sang. Une analyse détaillée du sang après l’initiation du traitement permettra de suivre l’évolution de son taux.

Si vous avez reçu un traitement radiothérapeutique, n’omettez pas de le signaler à votre médecin.

L’injection de ce médicament peut entraîner une inflammation de la veine. En cas de douleur, signalez-le à votre médecin.

DOXORUBICINE TEVA peut potentialiser la toxicité d’autres traitements anticancéreux (notamment au niveau du cœur, de la moelle osseuse, du sang, et au niveau gastro-intestinal).

L’utilisation d’un vaccin vivant ou vivant atténués (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle) peut entrainer, chez les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies par la chimiothérapie comportant DOXORUBICINE TEVA, des infections sévères voire fatales.

Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Si DOXORUBICINE TEVA est administré dans la vessie, ce médicament peut entrainer une inflammation et une constriction de celle-ci.

Une surveillance hématologique régulière est nécessaire.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable

Incompatibilités

Ne pas mélanger DOXORUBICINE TEVA avec un autre produit, notamment l’héparine (risque de précipité), ou des solutions alcalines (entraînant l’hydrolyse de la doxorubicine).

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site d’injection en Y d’une tubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de rincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.

Utilisation d'autres médicaments

Ce médicament est contre-indiqué en association avec :

· Les vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Ce médicament est déconseillée en association avec :

· La phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie).

Autres interactions :

Des précautions particulières doivent être prises lorsque le paclitaxel est associé à la doxorubicine.

Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments de la classe des antivitamines K ou des immunosuppresseurs.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

La doxorubicine pouvant provoquer des malformations fœtales, il est important de prévenir votre médecin si vous pensez être enceinte. Evitez d’être enceinte pendant que vous ou votre partenaire prenez ce médicament ainsi que dans les six mois qui suivent l’arrêt du traitement.

La doxorubicine pouvant être nocif pour l’enfant allaité, les femmes doivent interrompre l’allaitement avant de commencer le traitement.

Chez la femme, le traitement par DOXORUBICINE TEVA peut causer une stérilité. DOXORUBICINE TEVA peut entraîner une absence de règles. L’ovulation et les règles réapparaissent généralement après l’arrêt du traitement, bien qu’une ménopause précoce puisse apparaître.

Chez l’homme, DOXORUBICINE TEVA peut atteindre les spermatozoïdes.

Les hommes et les femmes traités par DOXORUBICINE TEVA doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez très prudent. Ne pas conduire sans l’avis d’un professionnel de santé.

DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable contient du sodium.

Ce médicament contient 17,7 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon de 5 mL, cela équivaut à 0,88 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Posologie

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose administrée doit être évaluée en tenant compte de l'état clinique du patient (hématologique, cardiaque, hépatique et rénal), des doses des autres cytotoxiques associés et de l’indication.

Mode et voie d’administration

Ce médicament vous sera administré par un professionnel de santé.

Incompatibilités

Un contact prolongé avec une solution de pH alcalin doit être évité car il entraine une dégradation du médicament.

DOXORUBICINE TEVA ne doit pas être mélangé avec de l’héparine ou avec le 5-fluorouracile car un précipité pourrait se former.

Administration

Voie intraveineuse

La solution doit être injectée, en 3 à 5 minutes et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque d’extravasation et de thrombose) dans la tubulure d'une perfusion veineuse de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 %.

Une injection directe en bolus n’est pas recommandée.

ATTENTION

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse.

Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

Voie intravésicale

Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 mL de solution saline sont recommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit être instillée dans 50 à100 mL de solution alcaline. Le patient doit continuer à recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voir rubrique 4.4).

La doxorubicine doit être instillée à l’aide d’un cathéter maintenu en intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l’instillation, le patient doit se retourner afin de s’assurer que la muqueuse vésicale ait le plus de contact possible avec la solution administrée. Afin d’éviter une dilution du produit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucune boisson dans les 12 heures précédant l’instillation. Le patient doit uriner à la fin de l’instillation.

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

· mettre des gants à usage unique après lavage aseptique des mains,

· préparer la solution sur un champ de travail,

· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

· détruire les déchets toxiques,

· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être traitée puis laissée en contact avec l’hypochlorite de sodium dilué (1 % de chlore libre) puis rincée avec de l’eau.

En cas de contact accidentel de la solution avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau savonneuse ou avec une solution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin.

Cependant, il convient de ne pas abimer la peau en frottant avec une brosse.

En cas de contact avec le ou les yeux, retenir la paupière en arrière, rincer abondamment à l’eau pendant au moins 15 minutes, puis consulter un médecin.

Fréquence d'administration

Voie intraveineuse :

Chaque traitement est séparé d'un intervalle de 3 à 4 semaines.

Voie intravésicale :

Le patient reçoit des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels.

Durée du traitement

La durée du traitement est définie par votre médecin.

Si vous avez utilisé plus de DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable que vous n’auriez dû :

Transfert du patient en unités de soins spécialisées où des mesures appropriées seront prises.

L’hémodialyse est inutile.

En cas de surdosage, sont notamment observés : une atteinte sévère de la moelle osseuse, une toxicité gastro-intestinale et une toxicité cardiaque aiguë.

Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines.

Si vous oubliez d’utiliser DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Au cours du traitement, il est possible que surviennent :

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :

· infection ;

· une chute des globules blancs (leucopénie, neutropénie), des plaquettes sanguines (éléments du sang qui jouent un rôle important dans la coagulation sanguine) et des globules rouges (anémie).

Cette chute des globules blancs peut s’accompagner de frissons, de fièvre et de signes d’infections qui nécessitent immédiatement un avis médical ;

· diminution de l’appétit ;

· des troubles digestifs : nausées, vomissements. Ces troubles peuvent être supprimés voire prévenus par un traitement anti-nauséeux approprié ;

· diarrhée, une inflammation de la muqueuse buccale (stomatite) ;

· une chute des cheveux (alopécie). Celle-ci s’observe dans 90 % des cas, mais elle est réversible à l’arrêt du traitement ; ampoules et/ou éruptions pouvant être douloureuses sur les pieds et les mains (syndrome main-pied) ;

· fatigue, fièvre, frissons ;

· diminution de la fraction d’éjection, anomalies de l’électrocardiogramme (ECG), anomalies du taux d’enzymes hépatiques (transaminases), prise de poids.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 à 10 patients sur 100) :

· infection généralisée (sepsis) ;

· conjonctivite ;

· des troubles cardiaques : insuffisance cardiaque, accélération du rythme cardiaque (tachycardie) ;

· des douleurs abdominales, inflammation de l’œsophage (œsophagite) ;

· éruption cutanée (rash), urticaire, modification de la couleur de la peau et des ongles (hyperpigmentation cutanée et ungéale) ;

· des réactions localisées au site d'injection.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 à 10 patients sur 1 000) :

· des troubles vasculaires : embolie.

Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue :

· des leucémies ont été rapportées (leucémie lymphoïde aiguë, leucémie myéloïde aiguë). Elles sont accessibles à un traitement curateur ;

· allergie généralisée (réaction anaphylactique) ;

· déshydratation, augmentation de l’acide urique dans le sang (hyperuricémie) ;

· inflammation de la cornée, larmoiements ;

· des troubles cardiaques : battements accélérés et irréguliers du cœur (tachyarythmie), troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche) ;

· hémorragie, bouffées de chaleur, phlébite (obstruction d’une veine due à un caillot) ; thrombophlébite, choc (malaise brutal avec chute de la tension artérielle) ;

· lésions de l’estomac, saignement au niveau de l’estomac ou des intestins, changement de la couleur de l’intérieur de la bouche, inflammation de l’intestin (colite) ;

· démangeaison, réaction cutanée lors de l’exposition au soleil et aux UV (photosensibilité), réaction cutanée récurrente lors de l’administration du médicament (réaction de rappel), rougeur des mains, des pieds, des coudes, des genoux et de la tête ;

· coloration excessive des urines (chromaturie) ;

· arrêt des règles (aménorrhée), réduction (oligospermie) voire la disparition (azoospermie) des spermatozoïdes dans le sperme ;

· malaise ;

· ces troubles peuvent survenir même si le traitement a un effet favorable. Il faut les signaler au médecin qui a en charge votre traitement ;

· d’une manière générale, les troubles cardiaques peuvent être prévenus grâce à une surveillance régulière, notamment par une échographie cardiaque ou électrocardiogramme (ECG) ;

· le passage du médicament en dehors de la veine risque d’entraîner une destruction des tissus avoisinants; il convient d’avertir immédiatement le personnel soignant en cas de sensation anormale sur le trajet de la veine perfusée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Après dilution dans du chlorure de sodium à 0,9 % ou du glucose à 5 % pour des solutions de concentration comprises entre 0,05 et 5 mg/mL, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 7 jours à une température comprise entre 15°C et 25°C et à l'abri de la lumière. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable  

· La substance active est :

Chlorhydrate de doxorubicine........................................................................................... 10 mg

Pour 5 mL de solution injectable.

· Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 mL, solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable. Boîte de 1 flacon de 5 mL.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100- 110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100- 110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

Fabricant  

PHARMACHEMIE BV

Swensweg 5

P.O.Box 552

2003 RN, HAARLEM

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).