Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 01/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DIVINA, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Comprimé blanc :

Valérate d’estradiol ........................................................................................................... 2,000 mg

Pour un comprimé.

Comprimé bleu :

Valérate d’estradiol .......................................................................................................... 2,000 mg

Acétate de médroxyprogestérone .................................................................................... 10,000 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire :

Comprimé blanc : 82 mg de lactose (monohydraté).

Comprimé bleu : 68 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis au moins 6 mois suivant leurs dernières règles.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l’ostéoporose (voir rubrique 4.4).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Il s’agit d’un traitement cyclique.

Le schéma thérapeutique est le suivant : prendre un comprimé par jour pendant 21 jours consécutifs dans l’ordre suivant :

· du 1^er au 11^ème jour, 1 comprimé blanc (estradiol),

· du 12^ème au 21^ème jour, 1 comprimé bleu (estradiol et acétate de médroxyprogestérone)

Après un arrêt thérapeutique de 7 jours, la séquence suivante sera prise dans les mêmes conditions.

Des hémorragies de privation peuvent survenir durant l’intervalle libre de traitement.

S’il s’agit d’une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d’un relais d’un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n’importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par DIVINA, comprimé.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant l’heure habituelle de la prise. L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre) ;

Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

Hyperplasie endométriale non traitée ;

Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

Maladies thrombophiliques connues (exemples : carences en protéine C, protéine S, ou déficience antithrombinique, voir rubrique 4.4) ;

Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques ;

Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés à l’utilisation de THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du niveau faible du risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalés au médecin traitant (voir rubrique « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d’imagerie médicale comme la mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par DIVINA, comprimé, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risques de tumeurs estrogéno-dépendantes, exemple : 1^er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose ;

· angioedème (héréditaire et acquis).

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre parmi les femmes prenant des estrogènes seuls est de 2 à 12 fois plus important comparé aux non-utilisatrices et dépend de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes administrée (voir rubrique 4.8). Le risque reste élevé au moins 10 ans après l’arrêt du traitement. L’association d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement combiné estrogène/progestatif continu, chez les femmes non hystérectomisées, prévient l’augmentation du risque associé au THS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné :

· L’essai randomisée versus placeboWomen’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné apparaissant au bout d’environd’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls :

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogène seul. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’associations estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus. Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement. D’autres études, y compris l’essai WHI (Women’s Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-embolique veineux

· Le THS est associé à un risque relatif accru (de 1,3 à 3 fois) d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant des antécédents de thromboembolie veineuse ou une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risques reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : l’utilisation d’estrogènes, l’âge avancé, une intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/période post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale.

En cas d’immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale non urgente, une interruption provisoire du THS est recommandée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédent personnel d’accidents thrombotiques mais ayant un lien de parenté du premier degré avec une personne ayant antécédents de thrombose dans sa jeunesse, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (une partie des facteurs thrombophiliques sont identifiés par ces méthodes).

Si une thrombophilie est identifiée séparément des antécédents familiaux de thrombose ou si la thrombophilie est sévère (exemples : carence en antithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou combinaison de ces facteurs), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque devra être évalué avec précaution.

· Si un accident thrombo-embolique veineux se développe après l’initiation du traitement, le THS doit être arrêté. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant un évènement thromboembolique (tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée).

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique contre l’infarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou non d’une maladie coronarienne, ayant reçu un traitement hormonal substitutif combiné estroprogestatif ou un traitement par estrogène seul.

o Traitement combiné estrogène-progestatif :

Au cours du traitement hormonal substitutif combiné, le risque relatif de maladie coronarienne augmente légèrement.

Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombre de nouveaux cas de maladies coronariennes, dû à l’utilisation combinée d’estrogène et d‘un progestatif, est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ce chiffre augmente avec l’âge.

o Traitement par estrogènes seuls :

Chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement par estrogènes seuls, les données des études randomisées contrôlées ne montrent pas d’augmentation du risque d’apparition de maladie coronarienne.

Accidents vasculaires cérébraux

Les traitements combinés estroprogestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque de 1,5 de développer un accident vasculaire cérébral.

Le risque relatif n’est pas modifié en fonction de l’âge ou du temps écoulé depuis la ménopause.

Cependant, étant donné que le risque de base de développer un AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un traitement hormonal substitutif augmente alors avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, par conséquent, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement par THS depuis que de rares cas d’augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

· Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

· D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une tendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets

· La prise d’un THS n’entraîne pas d’amélioration des fonctions cognitives. Il a été mis en évidence une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après l’âge de 65 ans.

Excipient(s)

En raison de la présence de lactose, les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxycarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Un certain nombre d’associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase, y compris des associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques en estrogènes lorsqu’elles sont administrées de façon concomitante avec des hormones sexuelles. L’effet de ces changements peut être cliniquement significatif dans certains cas.

C’est pourquoi, il est recommandé de consulter les informations de prescription lors de traitements concomitants, y compris les antiviraux anti-VIH ou anti-VHC, pour identifier de possibles interactions et toute autre recommandation.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatiques et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par DIVINA, comprimé impose l’arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique de grossesse exposée à DIVINA, comprimé n’est disponible. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause (études cliniques) :

Classe de systèmes d’organes

Effets indésirables fréquents

(≥1/100, <1/10)

Effets indésirables peu fréquents

(≥1/1 000, <1/100)

Effets indésirables rares

(≥1/10 000, <1/1 000)

Effets indésirables rapportés après commercialisation avec une fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incluant kystes et polypes)

Néoplasmes bénins du sein et de l’endomètre

Fibrome utérin

Affections du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Exacerbation de l’angioedème héréditaire et acquis

Affections du métabolisme et de la nutrition

Œdème, prise / perte de poids

Augmentation de la sensation de faim, hypercholestérolémie¹

Affections psychiatriques

Dépression, nervosité, léthargie

Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, modification de l’humeur et de la libido, euphorie¹, agitation¹

Affections du système nerveux

Céphalées, vertiges

Migraine, paresthésie, tremblement¹

Affections oculaires

Vision anormale, sécheresse oculaire¹

Intolérance aux lentilles de contact

Affections cardiaques

Palpitations

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension¹, phlébite superficielle¹, purpura¹

Accidents thrombo-emboliques veineux (exemple : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)²

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée¹, rhinite¹

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, crampes d’estomac, flatulence

Constipation, dyspepsie¹, diarrhées¹, troubles au niveau du rectum¹

Douleurs abdominales, ballonnements (distension abdominale)

Affections hépatobiliaires

Altération de la fonction hépatique et des sécrétions biliaires

Ictère cholestatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Acné, alopécie, sécheresse de la peau, troubles au niveau des ongles¹, nodule cutané¹, hirsutisme¹, érythème noueux, urticaire

Rash

Eczéma

Affections des tissus musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Troubles au niveau des articulations, crampes musculaires

Affections des reins et du système urinaire

Troubles de la miction (fréquence ou urgence accrue), incontinence urinaire¹, cystite¹, décoloration de l’urine¹, hématurie¹

Affections des organes de reproduction et du sein

Tension /douleur mammaire, saignements irréguliers ou spottings, pertes vaginales, trouble au niveau de la vulve ou du vagin, troubles menstruels

Gonflement des seins, sensibilité au niveau des seins, hyperplasie endométriale, troubles au niveau de l’utérus

Dysménorrhée, syndrome prémenstruel

Affections générales et anomalies au site d’administration

Transpiration excessive

Fatigue, tests de laboratoire anormaux¹, asthénie¹, fièvre¹, syndrome grippal¹, malaise¹

¹ Il s’agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etant donné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611), il n’est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquents ou rares.

² voir rubriques 4.3 et 4.4

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’administration d’un traitement estroprogestatif :

· infarctus du myocarde,

· affections biliaires,

· affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème multiforme,

· démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4),

· pancréatite (voir rubrique 4.4).

Risque de cancer du sein

Chez les femmes prenant un traitement combiné estroprogestatif depuis plus de 5 ans, une augmentation du risque, jusqu’à deux fois, de diagnostic d’un cancer du sein a été rapportée.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives.

· Le niveau du risque dépend de la durée d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4).

· Les estimations de risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus-placebo (étude WHI) e de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées dans les tableaux ci-après :

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives –

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS

(ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans* (50-54 ans)

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans

THS par estrogènes seuls

50

13,3

1,2

2,7

THS combiné estroprogestatif

50

13,3

1,6

8,0

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimations du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)*

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour

1 000 utilisatrices de THS après 10 ans

THS par estrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association estroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes américaines WHI - Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de prise

Tranche d’âge

(ans)

Incidence pour 1 000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Risk ratio et

IC 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 femmes ayant pris un THS depuis plus de 5 ans (IC 95 %)

THS par estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins ECE)

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

- 4 (-6 – 0)*

THS combiné estroprogestatif (ECE + acétate de médroxyprogestérone) ‡

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+ 4 (0 – 9)

*étude WHI chez les femmes hystérectomisées et n’ayant pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

‡Quand l’analyse était restreinte aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque apparent durant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était augmenté par rapport aux non utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’un THS par estrogènes seuls n’est pas recommandée car il augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, selon la durée et la dose du traitement par estrogènes seuls, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes, âgées de 50 à 65 ans.

L’association d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l’étude Million Women Study (MWS), l’utilisation d’un THS combiné (séquentiel ou continu) pendant 5 ans n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

Cancer ovarien

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque d’accident thrombo-embolique veineux

Un THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 du risque relatif de développer un accident thrombo-embolique veineux, par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

La survenue d’un tel évènement est plus probable au cours de la première année de traitement hormonal (voir rubrique 4.4).

Les résultats des études WHI sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thrombo-embolique veineux après une utilisation de plus de 5 ans

Tranche d’âge

(ans)

Incidence pour 1 000 femmes sous placebo depuis 5 ans

Risk ratio et IC 95 %

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices d’un THS

THS oral par estrogène*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

THS oral combiné estroprogestatif

50-59

4

2,3 (1,2- 4,3)

5 (1-13)

* étude chez la femme hystérectomisée.

Risque de maladie coronarienne

· Le risque de maladie coronarienne augmente légèrement chez les utilisatrices d’un THS combiné estroprogestatif, ayant plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral

· L’utilisation d’un traitement par estrogène seul et combiné (estroprogestatif) est associée à une augmentation de 1,5 du risque relatif d’accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique n’est pas augmenté durant l’utilisation d’un THS.

· Le risque relatif ne dépend pas de l’âge et de la durée de l’utilisation, mais comme le risque absolu (de référence) est fortement âge-dépendant, le risque global d’accident chez la femme qui utilise un THS augmentera avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’accidents vasculaires cérébraux* après plus de 5 ans de prise

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Pourcentage de risque avec un indice de confiance de 95%

Cas additionnels pour 1 000 utilisatrices d’un THS sur plus de 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3(1 – 5)

* aucune différence n’a été établie entre l’accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des céphalées et des saignements vaginaux. De nombreux cas d’ingestion par de jeunes enfants de contraceptifs oraux contenant de fortes doses d’estrogènes n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs graves. Le traitement du surdosage en estrogènes est symptomatique. Les fortes doses d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) utilisées dans le traitement de cancers n’ont pas entraîné d’effets indésirables graves.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes pour administration séquentielle, code ATC : G03FB06 (G : système génito-urinaire et hormones sexuelles).

Valérate d’estradiol :

Le principe actif, 17b-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Acétate de médroxyprogestérone :

L’acétate de médroxyprogestérone est un dérivé de la progestérone naturelle, la 17-a-hydroxy-6-méthylprogestérone. L’acétate de médroxyprogestérone se lie à des récepteurs spécifiques de la progestérone et agit sur l’endomètre pour le faire passer de l’état prolifératif à l’état sécrétoire.

Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

· Prévention de l’ostéoporose :

o Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L’effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l’arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

o Les résultats de l’étude WHI et d’une méta-analyse de plusieurs études montrent que l’utilisation d’un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif – principalement chez des femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

o Après deux ans de traitement par DIVINA, comprimé, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire était respectivement de 4,5 ± 2,9 % (moyenne ± écart type) et de 6,5 ± 3,1 % (moyenne ± écart type). Le pourcentage de femmes dont la DMO lombaire s’est maintenue ou a augmenté pendant le traitement était de 95,8 % à un an et de 95,7 % à deux ans.

o DIVINA, comprimé avait également sur la DMO de la hanche. L’augmentation après un et deux ans était respectivement de 1,0 ± 3,2 % (moyenne ± écart type) et de 1,8 ± 3,9 % (moyenne ± écart type) au niveau du col du fémur. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau du col du fémur s’est maintenue ou a augmenté après un et deux ans était respectivement 58,3 % et de 60,9 %.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L’association de valérate d’estradiol micronisé et d’acétate de médroxyprogestérone, également micronisé, ne modifie pas la biodisponibilité de l’un ou l’autre des principes actifs pris isolément.

Grâce à la micronisation et à l’estérification, l’absorption du valérate d’estradiol est satisfaite (60 % après une heure). Après administration orale, le valérate d’estradiol est rapidement hydrolysé, en 17 b-estradiol d’une part et en acide valérianique d’autre part.

L’acide valérianique suit le catabolisme classique des acides gras. Le 17 b-estradiol subit un effet de premier passage hépatique important. La concentration sérique maximale atteinte après environ 2 heures diminue ensuite rapidement. Ainsi plus de 60 % de la dose administrée, est éliminée en moins de 24 heures. Cette élimination essentiellement urinaire (90 %) et fécale (10 %) se fait sous forme de dérivés hydrosolubles, sulfo et glucuroconjugués. La demi-vie est comprise entre 20 et 24 heures.

Lors du traitement, les taux d’estrogènes sériques (estrone et estradiol) s’élèvent nettement : l’estronémie augmentant plus que l’estradiolémie. Cette dernière atteint alors des valeurs de l’ordre de grandeur des concentrations reconnues efficaces (60 pg/ml).

L’acétate de médroxyprogestérone micronisé, actif par voie orale, est catabolisé par le foie. Ses métabolites, différents du pregnandiol et du préganétriol, sont éliminés par l’urine.

Après administration orale de 10 mg, la concentration sérique maximale (1 à 5 ng/ml) est obtenue après 1 à 4 heures, puis le taux sérique diminue assez rapidement (demi-vie d’élimination d’environ 24 heures). Le métabolisme hépatique de l’acétate de médroxyprogestérone n’est pas totalement élucidé, mais comparé à la progestérone, l’acétate de médroxyprogestérone présente une activité plus durable qui semble être due à sa capacité à résister à une inactivation hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études chez l’animal menées avec l’estradiol et l’acétate de médroxyprogestérone ont montré des effets attendus de type estrogénique et progestatif.

Toutes les données utiles pour le prescripteur sont incluses dans les autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Comprimé blanc :

Lactose, amidon de maïs, gélatine, talc, stéarate de magnésium.

Comprimé bleu :

Lactose, amidon de maïs, indigotine, gélatine, polyvidone K 25, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Boîtes de 1 ou 3 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

PO BOX 65

02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 334 435 5 9 : 11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous 1 plaquette (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 334 436 1 0 : 11 comprimés blancs + 10 comprimés bleus sous 3 plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 01/10/2021

Dénomination du médicament

DIVINA, comprimé

valérate d’estradiol/acétate de médroxyprogestérone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DIVINA, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DIVINA, comprimé ?

3. Comment prendre DIVINA, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DIVINA, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes pour administration séquentielle - code ATC : G03FB06.

Ce médicament contient une association d’hormones, un estrogène (le valérate d’estradiol) et un progestatif (l’acétate de médroxyprogestérone).

DIVINA est un traitement hormonal substitutif ou THS. Il est utilisé chez les femmes ménopausées depuis au moins 6 mois suivant leurs dernières règles.

Ce médicament est préconisé :

Dans le traitement des troubles dus à un déficit en estrogènes lié à la ménopause.

La ménopause entraîne une diminution de la production d’estrogènes. Ceci peut causer une sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (bouffées de chaleur).

DIVINA soulage les symptômes de la ménopause.

DIVINA ne vous sera prescrit que si vos symptômes affectent sérieusement votre qualité de vie.

Dans la prévention de l’ostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes peuvent développer une fragilité (ostéoporose). Vous devez discuter avec votre médecin des autres traitements possibles.

Si vous présentez un risque accru de fractures dû à l’ostéoporose et si d’autres médicaments ne peuvent pas vous être prescrits, vous pouvez prendre DIVINA, comprimé pour prévenir l’ostéoporose après la ménopause.

Antécédents et suivi médical

L’utilisation d’un THS présente des risques dont il faut tenir compte lorsque vous décidez de commencer ce traitement ou de continuer à le suivre.

L’expérience de ce traitement chez les femmes présentant une ménopause précoce (suite à une maladie ovarienne ou à une opération chirurgicale) est limitée. Si vous présentez une ménopause précoce, les risques induits par la prise d’un THS peuvent être différents. Parlez-en avec votre médecin.

Avant que vous ne commenciez ou que vous ne continuiez à prendre DIVINA, votre médecin vous demandera vos antécédents médicaux et ceux de votre famille. Il peut décider de réaliser un examen physique. Cela peut inclure un examen de vos seins et/ou un examen gynécologique, si nécessaire.

Un examen médical régulier (au moins une fois par an) est nécessaire en cours de traitement. Votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques associés à la poursuite du traitement par THS. Faites régulièrement des mammographies, selon les recommandations de votre médecin.

Ne prenez jamais DIVINA, comprimé :

· si vous êtes allergique au valérate d’estradiol ou à l’acétate de médroxyprogestérone ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez ou avez eu un cancer du sein ou si il y a une suspicion que vous en ayez un.

· si vous avez un cancer estro-dépendant comme le cancer de l’endomètre ou si il y a une suspicion que vous en ayez un.

· si vous avez des saignements vaginaux non diagnostiqués.

· si vous avez un développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) non traité.

· si vous avez ou avez eu un caillot de sang dans une veine (thrombose) au niveau des jambes (thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire).

· si vous souffrez d’une maladie thrombo-embolique connue (exemple : carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine).

· si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par un caillot sanguin dans une artère, tels que attaque cardiaque, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine.

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que votre bilan hépatique ne présente pas un retour à la normale.

· si vous avez une porphyrie (maladie héréditaire).

Si un de ces signes apparaît pour la première fois pendant votre traitement, arrêtez de prendre DIVINA, comprimé et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre DIVINA, comprimé.

Faites attention avec DIVINA, comprimé

Avant de commencer votre traitement, dites à votre médecin si vous avez souffert d’un des problèmes ci-après. Un THS peut provoquer la résurgence ou l’aggravation de ces problèmes. Si cela arrive, vous devrez être examinée plus souvent par votre médecin :

· fibrome utérin ;

· croissance de la muqueuse en dehors de l’utérus (endométriose) ou antécédent de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) ;

· risque accru de développer des caillots sanguins (voir « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ») ;

· risque accru de développer un cancer estrogène-dépendant (tel qu’un antécédent de cancer du sein, chez la mère, la sœur ou la grand-mère) ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques, tel qu’une tumeur bénigne du foie ;

· diabète ;

· calcul biliaire ;

· migraines ou maux de tête sévères ;

· maladie auto-immune atteignant plusieurs organes (lupus érythémateux disséminé) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· maladie affectant le tympan et l’audition (otosclérose) ;

· taux sanguins de lipides très élevés (triglycérides) ;

· rétention hydrique due à des problèmes cardiaques ou rénaux ;

· angioedème (héréditaire et acquis).

Arrêtez de prendre DIVINA, comprimé et consultez immédiatement votre médecin dans les cas suivants :

· si vous vous trouvez dans une des situations listées dans la section « Ne prenez jamais DIVINA, comprimé » ;

· coloration jaune de la peau et du blanc des yeux (jaunisse) pouvant être le signe d’une maladie du foie ;

· augmentation significative de la pression artérielle (dont les symptômes peuvent être maux de tête, fatigue, vertiges) ;

· maux de tête de type migraine inhabituels ;

· si vous êtes enceinte ;

· si vous remarquez des symptômes pouvant être indicateurs de caillots sanguins tels que gonflement douloureux et rougeur des jambes, douleur soudaine dans la poitrine, difficulté à respirer. Pour plus d’informations, voir la section « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ».

Remarque : DIVINA, comprimé n’est pas un contraceptif. Si vos dernières règles remontent à moins de 12 mois ou si vous avez moins de 50 ans, il se peut que vous deviez prendre un contraceptif pour prévenir toute grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Epaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre)

La prise d’un THS de type estrogène seul augmente le risque d’épaississement de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

Le progestatif contenu dans DIVINA, comprimé vous protège de ce risque.

Chez les femmes non hystérectomisées et ne prenant pas de THS, en moyenne 5 sur 1 000 auront un cancer de l’endomètre entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées âgées de 50 à 65 ans et qui prennent un THS avec estrogène seul, entre 10 et 60 sur 1 000 auront un cancer de l’endomètre (entre 5 à 55 cas supplémentaires), selon la dose et la durée du traitement.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent que la prise d’un THS estroprogestatif combiné ou d’un traitement hormonal de substitution (THS) à base d’estrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de suivi du THS. Le risque additionnel devient évident au bout de 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez pris un THS pendant plus de 5 ans.

Pour comparaison

Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, en moyenne, entre 13 et 17 sur 1 000 développeront un cancer du sein sur une période de 5 ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d’estrogènes seuls pendant 5 ans, on dénombrera 16 à 17 sur 1 000 (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pour 5 ans, on dénombrera 21 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de 10 ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui prennent un THS par estrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

Examinez régulièrement vos seins, consultez votre médecin si vous remarquez les changements suivants :

· apparition de fossettes ou affaissement de la peau ;

· changements au niveau du mamelon ;

· toute grosseur que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, il vous est recommandé de participer aux programmes de dépistage organisés du cancer du sein qui proposent aux femmes de 50 à 74 ans d’effectuer une mammographie. Il est important d’informer le professionnel de santé effectuant la mammographie (rayon-x) que vous êtes sous thérapie hormono-substitutive, celle-ci pouvant augmenter la densité mammaire et ainsi influer sur les résultats de l’examen.

En cas de densité mammaire augmentée, il se peut que la mammographie ne permette pas de détecter toutes les masses.

Cancer ovarien

Le cancer de l’ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l’âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 sur 1 000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 1 000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effets des THS sur les fonctions cardiaques et circulatoires

Caillots sanguins dans une veine (thrombose)

Le risque de caillot sanguin dans les veines est 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes prenant un THS que chez celles qui n’en prennent pas, particulièrement au cours de la première année de traitement.

La présence de caillot sanguin peut être grave ; si un caillot se déplace jusque dans les poumons, il peut déclencher des douleurs dans la poitrine, une suffocation, une perte de connaissance et peut entraîner la mort.

Le risque de thrombose veineuse augmente avec l’âge et si vous êtes concernée par l’une de ces situations, informez votre médecin :

· immobilisation prolongée en raison d’une intervention chirurgicale programmée, d’une lésion ou d’une maladie (voir à la section 3, le paragraphe « Si vous devez subir une intervention chirurgicale ») ;

· vous avez une surcharge pondérale (IMC > 30 kg/m²) ;

· vous avez un problème quelconque de coagulation sanguine nécessitant un traitement au long terme pour prévenir la formation de caillots sanguins ;

· un de vos proches parents a eu des caillots sanguins, que ce soit au niveau des jambes, des poumons ou d’un autre organe ;

· vous souffrez d’un lupus érythémateux disséminé (LED) ;

· vous souffrez d’un cancer.

Pour les symptômes pouvant être indicateurs de caillots sanguins, voir paragraphe « Arrêtez de prendre DIVINA, comprimé et consultez immédiatement votre médecin ».

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1 000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estroprogestatif après une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1 000 utilisatrices (c’est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Affections cardiaques (infarctus du myocarde)

Il n’y a pas de preuve d’effets bénéfiques des THS sur les risques d’infarctus du myocarde.

Les femmes de plus de 60 ans qui prennent un THS estroprogestatif présentent un risque légèrement plus élevé de développer une maladie cardiaque que les femmes qui n’en prennent pas.

Accidents vasculaires cérébraux

Le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) est d’environ 1,5 fois plus important chez les utilisatrices de THS que chez les non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires augmente avec l’âge.

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1 000 sur une période de plus de 5 ans.

Pour les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1 000 utilisatrices (c’est-à-dire 3 cas supplémentaires).

THS et démence

Le THS n’empêche pas la perte de la mémoire. Il a été mis en évidence un risque plus important de perte de la mémoire chez les femmes ayant commencé à utiliser un THS après l’âge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Tests de laboratoire

Si vous devez faire une analyse de sang, prévenez votre médecin ou le personnel du laboratoire que vous prenez DIVINA, comprimé. Ce médicament peut modifier les résultats de certains tests biologiques.

Saignements inattendus

Vous présenterez des saignements une fois par mois (appelés règles de privation), lors de la prise de DIVINA, comprimé. Mais, si vous constatez des saignements inattendus ou des gouttes de sang (spottings) en dehors des règles mensuelles, qui se produisent au-delà des 6 premiers mois, qui débutent après que vous ayez pris DIVINA durant plus de 6 mois, ou qui se produisent après l’arrêt de la prise de DIVINA, consultez votre médecin dès que possible.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et DIVINA, comprimé

Certains médicaments peuvent modifier les effets de DIVINA, comprimé. Ceci peut conduire à des saignements irréguliers. Cela concerne :

· les médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie (comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine) ;

· les médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose (comme la rifampicine, la rifabutine) ;

· les médicaments contre le VIH (virus du SIDA) et contre le VHC (virus de l’hépatite C) aussi appelés inhibiteurs de la protéase et inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase, comme la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir, et la nelfinavir ;

· les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

DIVINA, comprimé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ce médicament est indiqué chez la femme ménopausée uniquement.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous prenez ce médicament, interrompez le traitement et parlez-en à votre médecin.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

DIVINA, comprimé contient du lactose.

Un comprimé blanc contient 82 mg de lactose monohydraté et un comprimé bleu contient 68 mg de lactose monohydraté.

Si votre médecin vous a informé que vous aviez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Débuter par le comprimé n°1 de couleur blanche et poursuivre en suivant la numérotation des comprimés et le sens des flèches soit :

· 1 comprimé blanc par jour pendant 11 jours (1 à 11 compris)

· Puis 1 comprimé bleu pendant 10 jours (12 à 21 compris)

Après la prise du dernier comprimé bleu, attendre 7 jours avant de commencer une nouvelle plaquette.

Pendant cette période des règles peuvent survenir.

Pour soulager vos symptômes, votre médecin s’efforcera de vous prescrire la plus petite dose thérapeutique possible sur la période la plus courte possible. Si vous trouvez que la dose prescrite est trop forte ou trop faible, parlez-en avec votre médecin.

Mode d’administration

Voie orale.

Durée du traitement

Selon l’avis de votre médecin.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

En cas d’intervention chirurgicale, dites au chirurgien que vous prenez DIVINA, comprimé. Il se peut que vous deviez arrêter DIVINA durant 4 à 6 semaines avant l’opération afin de diminuer le risque d’un caillot sanguin (voir à la section 2, le paragraphe « Caillots sanguins dans une veine »). Demandez conseil à votre médecin pour la reprise du traitement.

Si vous avez pris plus de DIVINA, comprimé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Les signes de surdosage sont habituellement une sensation de douleur au niveau de seins, un gonflement du ventre, des flatulences, des nausées, des vomissements, une irritabilité, des saignements. Aucun traitement spécifique n’est nécessaire.

En cas de persistance des signes, demandez l’avis de votre médecin.

Si vous oubliez de prendre DIVINA, comprimé

Si l’oubli d’un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent l’heure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié, puis poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre.

Si vous n’avez pas pris de comprimé plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent apparaître.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre DIVINA, comprimé

A l’arrêt du traitement, les signes de déficit en estrogènes liés à la ménopause peuvent réapparaître.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les maladies suivantes ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes utilisant un THS que celles qui n’en utilisent pas :

· cancer du sein ;

· développement exagéré de l’endomètre (hyperplasie endométriale) ou cancer de l’endomètre ;

· cancer des ovaires ;

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (phlébite ou embolie pulmonaire) ;

· affections cardiaques

· accidents vasculaires cérébraux ;

· perte probable de la mémoire si le traitement est commencé après 65 ans.

Pour plus d’informations, voir section 2.

Il existe une série de situations qui pourrait vous obliger à arrêter de prendre DIVINA, comprimé. Informez immédiatement votre médecin si vous développez un des troubles ci-après :

Fréquents (affectant plus d’1 personne sur 100 mais moins d’1 sur 10)

· Maux de tête

· Tension des seins, gonflement des seins

· Saignements irréguliers ou spottings

· Règles douloureuses

· Règles plus longues ou plus abondantes

· Pertes blanches

· Prise ou perte de poids

· Œdème causé par la rétention hydrique

· Nausées, douleurs abdominales

Peu fréquents (affectant plus d’1 personne sur 1 000 mais moins d’1 sur 100)

· Vertiges, migraines

· Maladie thromboembolique veineuse

· Tumeur bénigne du sein

· Augmentation de la taille d’un fibrome utérin

· Mycose vaginale (candidose)

· Démangeaisons (prurit)

· Asthénie

· Dépression, troubles de l’humeur

· Vomissements, flatulences

Rares (affectant plus d’1 personne sur 10 000 mais moins d’1 sur 1 000)

· Aggravation d’une épilepsie

· Intolérance au glucose

· Hypertension artérielle

· Galactorrhée

· Anomalies des tests de la fonction hépatique

· Décoloration de la peau

· Acné

· Réaction anaphylactique (chez des femmes ayant des antécédents de réaction allergique)

· Modification de la libido

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d’autres THS :

· maladie de la vésicule biliaire ;

· maladies de la peau :

o nodules rouges sensibles (érythème noueux) ;

o éruption cutanée sous formes de taches rouges ou de plaies (érythème polymorphe)

o Décoloration de la peau en particulier au niveau du visage et du cou appelé « masque de grossesse ».

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.frr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament doit être conservé à température ambiante.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient DIVINA, comprimé  

Comprimé blanc :

· La substance active est :

Valérate d’estradiol ..................................................................................................... 2,000 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont : Lactose, amidon de maïs, gélatine, talc, stéarate de magnésium.

Comprimé bleu :

· Les substances actives sont :

Valérate d’estradiol ..................................................................................................... 2,000 mg

Acétate de médroxyprogestérone .............................................................................. 10,000 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont : Lactose, amidon de maïs, indigotine, gélatine, polyvidone K 25, talc, stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que DIVINA, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimés. Boîte d’1 ou 3 plaquettes de 21 comprimés blancs ou bleus. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

PO BOX 65

02200 ESPOO

FINLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

76-78 AVENUE DU MIDI

63800 COURNON D’AUVERGNE

Fabricant  

DELPHARM LILLE SAS

LYS LEZ LANNOY

PARC D’ACTIVITES ROUBAIX-EST

22 RUE DE TOUFFLERS

CS 50070

59542 LYS LEZ LANNOY

OU

Orion Corporation - Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

FINLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).