Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 28/11/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DIPHANTE 100 mg, comprimé quadrisécable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Phénytoïne sodique……………………………………………………………………….. 100 mg

Pour un comprimé quadrisécable

Excipient à effet notoire : amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, rond, plat, de 10 mm de diamètre, avec encoche en croix d’un côté. Voie orale.

Le comprimé peut être divisé en 4 doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

1. Traitement des crises tonico-cloniques généralisées (« grand mal ») et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou en association.

2. Prévention et traitement des crises précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion crânienne grave.

DIPHANTE ne doit jamais être utilisée pour traiter les absences

4.2. Posologie et mode d'administration  

La posologie doit être déterminée individuellement car, à dosage égal, les concentrations sériques en phénytoïne peuvent être extrêmement variables d’un patient à un autre. Le traitement par la phénytoïne doit être débuté à de faibles doses qui seront augmentées par paliers, jusqu’à l’obtention du contrôle des crises ou à l’apparition d’effets toxiques. Il est vivement recommandé de doser les concentrations sériques en vue d’un ajustement optimal du dosage. La concentration clinique efficace se situe entre 10 et 20 µg/ml ; mais, dans certains cas, le contrôle des crises tonico-cloniques est obtenu avec des concentrations sériques en phénytoïne inférieures. L’obtention de l’état d’équilibre des concentrations sériques peut prendre 7 à 10 jours. Il convient donc de patienter au moins sept à dix jours avant de modifier un dosage. Le traitement d’entretien correspond à la dose la plus basse d’anticonvulsivant permettant de contrôler les crises.

Les comprimés de phénytoïne sodique contiennent de la phénytoïne sodique. Il est à noter que 100 mg de phénytoïne sodique correspondent à 92 mg de phénytoïne en termes de poids moléculaire ; en fonction des spécialités utilisées, l’équivalence moléculaire ne se retrouve pas nécessairement du point de vue biologique. Les praticiens doivent en tenir compte lors du changement de présentation pharmaceutique ; une surveillance des concentrations sériques est conseillée (Cf. rubrique 4.4).

Adultes :

2 à 6 mg/kg par jour.

Dose habituelle : 300 mg/jour. Dose journalière maximale chez l’adulte : 500 à 600 mg/jour. Dans la plupart des cas, des effets secondaires apparaissent à partir de 600 mg/jour, en raison de la toxicité du produit.

Population pédiatrique

Nouveau-nés : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg par jour

· Enfants âgés de 1 mois à 12 ans : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg par jour, ou 300 mg/jour

· Enfants âgés de 12 ans et plus : comme pour les adultes (voir ci-dessus)

Les comprimés ne sont pas adaptés pour une utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Personnes âgées :

Dose initiale de 3 mg/kg, en raison de leur moindre capacité à métaboliser la molécule (Cf. rubrique 5.2). Ensuite, l’ajustement des doses est fait en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. Lors de l’interprétation des concentrations plasmatiques, il convient de tenir compte de la possibilité d’une augmentation de la fraction non liée de phénytoïne (Cf. rubrique 4.4).

Polymorphisme génétique relatif à la pharmacocinétique de la phénytoïne :

Les gènes CYP2C9 et CYP2C19 présentent un polymorphisme génétique. CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont les deux variations alléliques les plus courantes, entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne. Pour les métaboliseurs intermédiaires (CYP2C9 *1/*2, *1/*3) et les métaboliseurs lents (CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3), respectivement, commencer avec 75 % et 50 % de la dose habituelle. Ensuite, ajuster la dose en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique. (Cf. rubrique 5.2).

Patients obèses :

Le volume de distribution de la phénytoïne augmente avec le degré d’obésité. Chez les patients obèses, il faudra administrer des doses de charge absolues plus élevées de phénytoïne pour obtenir rapidement des concentrations sériques thérapeutiques.

Les comprimés doivent être ingérés de préférence avec un demi-verre d’eau. Le moment et la façon de prendre la phénytoïne doivent être standardisés ; le moment le plus propice se situant 1 heure avant le repas. En cas d’irritation gastrique, il est possible de prendre DIPHANTE au moment des repas.

Le nombre de doses journalières est de 2 ou 3. Cela dépend, pour une grande partie, du métabolisme du patient concerné et de la durée du traitement.

En général, le traitement doit être initié avec une posologie divisé en trois doses. L’heure d’administration du médicament peut être modifiée en fonction de l’évolution des crises ou les modifications de l’EEG, enregistré à différents moments de la journée.

Il est possible d’obtenir le point de saturation du patient de diverses façons, en fonction de l’urgence du traitement :

a) Par voie IV, en milieu hospitalier. Consulter les recommandations relatives à la posologie et au mode d’administration, figurant dans le Résume des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de phénytoïne IV disponibles sur le marché.

b) Par voie orale : Chez l’adulte : 1 000 mg en une seule dose administrée (c.-à-d. : 10 comprimés) ; puis 300 mg par jour en trois doses de 100 mg réparties régulièrement sur une journée.

Chez l’enfant : 15 mg/kg/jour, quel que soit l’âge, en une seule dose ; puis 5 mg/kg/jour.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 4 à 6 heures.

c) Trois doses de 300 mg, sur la base d’une dose toutes les 8 heures ; puis 300 mg/jour, en trois prises de 100mg réparties régulièrement sur l’ensemble de la journée.

Chez l’enfant, 5 mg/kg toutes les 8 heures, le premier jour ; puis 5 mg/kg/jour, quel que soit l’âge.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 24 à 30 heures.

d) 300 mg/jour, chez l’adulte, divisés en trois prises de 100mg régulières.

5 mg/kg/jour chez l’enfant, tous âges confondus, divisés en trois prises régulières.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 5 à 15 jours.

L’augmentation de la posologie, si elle s’avère nécessaire, doit être pratiquée par paliers de 25 mg par jour, chez l’adulte et l’enfant, quel que soit l’âge. L’augmentation doit être lente ; à savoir : par palier de 100 mg au maximum par semaine, toutes les 2 à 4 semaines, à partir du moment où les concentrations thérapeutiques sériques théoriques sont atteintes. Cet ajustement de la dose doit être basé sur la réponse clinique ; il doit également tenir compte de tout effet indésirable qui pourrait apparaître (tout particulièrement le nystagmus). Les concentrations sériques ne peuvent être déterminées tant que l’état d’équilibre des concentrations sériques n’est pas supposé avoir été atteint. Les augmentations de la dose supérieures à 300 mg/jour peuvent rapidement aboutir à une élévation significative des concentrations sériques. C’est pourquoi cela doit se faire très lentement, en prenant les précautions nécessaires.

En fonction de la méthode de saturation utilisée (voir ci-dessus), la première détermination sera réalisée :

le matin suivant dans le cas a), pareillement dans le cas b), au bout de 48 heures dans le cas c), et pas avant 15 à 20 jours dans le cas d). L’augmentation de la dose ne doit donc pas intervenir avant ces périodes d’attentes respectives.

Arrêt du médicament et passage à une autre antiépileptique :

L’arrêt du médicament doit se faire en réduisant progressivement la dose journalière, sur une période d’au moins 14 jours. Il est également impératif d’initier le nouvel antiépileptique progressivement, sur une période équivalente.

La modification de l’antiépileptique ; c’est-à-dire le remplacement de la phénytoïne par un autre antiépileptique, peut se dérouler conformément au calendrier général ci-après :

· Première semaine : réduction de la dose de phénytoïne actuelle d’un tiers, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’un tiers de la dose prévue.

· Deuxième semaine : réduction de la dose de phénytoïne actuelle d’une moitié, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’une moitié de la dose prévue.

· Troisième semaine : arrêt total de phénytoïne et remplacement par la dose prévue du nouvel antiépileptique.

Le patient doit bénéficier d’une surveillance médicale stricte tout au long de cette période, plus particulièrement au cours de la troisième semaine, période au cours de laquelle une adaptation posologie du nouvel antiépileptique pourrait être indispensable. Cette surveillance médicale est absolument nécessaire pour prévenir l’apparition de crises dues aux concentrations sériques trop basses de l’antiépileptique concerné.

4.3. Contre-indications  

· Dyscrasie sanguine, bradycardie sinusale, bloc sino-atrial, bloc atrio-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, décompensation cardiaque, syndrome d’Adams-Stokes.

· Hypersensibilité à l’hydantoïne ou à l’un des excipients.

· Antécédents de Syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants avec d’autres anticonvulsivants aromatiques, ou avec des substances actives similaires à la phénytoïne (par ex.: barbituriques, succinimides, oxazolidine-diones), car une réaction croisée peut se produire.

· Porphyrie aiguë intermittente.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

· La phénytoïne peut induire ou aggraver les crises d’absences et les crises myocloniques.

· Comme cela peut se produire avec d’autres antiépileptiques, certains patients sous phénytoïne peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises, ou voir apparaître de nouveaux types de crises. Ces phénomènes peuvent être la conséquence d’un surdosage, d’une baisse des concentrations plasmatiques d’antiépileptiques utilisés de façon concomitante, de la progression de la maladie, ou d’un effet paradoxal.

· La phénytoïne étant massivement métabolisée par le foie (Cf. rubrique 5.2), il pourrait s’avérer nécessaire de réduire le dosage de la phénytoïne pour éviter une éventuelle toxicité chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La surveillance des taux de phénytoïne non liée peut s’avérer cliniquement appropriée car les ajustements de la dose doivent être basés sur les concentrations plasmatiques en phénytoïne libre.

· Si la liaison protéique est réduite, comme c’est le cas chez les patients âgés, chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique, et d’autres problèmes de santé associés à une hypoalbuminémie ou à une urémie (Cf. rubrique 5.2) ; la concentration en phénytoïne sérique totale sera réduite en conséquence. Cependant, la concentration en phénytoïne libre, active du point de vue pharmacologique, reste souvent plus ou moins identique en raison de mécanismes de compensation. C’est pourquoi la réponse clinique peut être obtenue avec des concentrations en phénytoïne totale plus basses. Ainsi, en soi, une altération de la liaison protéique n’implique pas nécessairement une modification de la posologie ; par contre la surveillance des taux plasmatiques de la phénytoïne non liée peut s’avérer adéquate du point de vue clinique.

· Au début du traitement, les valeurs de la fonction hépatique doivent être régulièrement contrôlées.

· Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, une hépatite doit être exploré par le biais d’examens supplémentaires. On constate souvent une élévation des gammaglutamyl transférases, mais cela n’a pas de signification clinique. Il est impossible d’indiquer à quel moment l’administration de phénytoïne doit cesser ou être suspendue suite à une augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique. En général, on estime que le traitement doit cesser si les taux de transaminases sont supérieurs à trois fois la limite supérieure de la normale. L’arrêt du traitement ne doit pas être brutal ; au contraire, le dosage doit être réduit progressivement, sur une semaine environ, selon la dose administrée. Après retour à la normale des transaminases, le traitement peut reprendre avec l’administration de la dose efficace minimale. Si, dans ces conditions, les taux atteignent à nouveau trois fois la valeur normale, il est conseillé d’arrêter définitivement le traitement.

· Il convient de prendre des précautions en cas d’hépatite virale aiguë. Dans de nombreux cas, une dose inférieure à la dose habituelle peut permettre un traitement par phénytoïne.

· Un examen périodique peut se révéler utile pour rechercher une éventuelle lymphadénopathie, afin de détecter des anomalies précoces du système immunitaire.

· La consommation de boissons alcoolisées est proscrite pendant un traitement par phénytoïne car cela peut accroître la fréquence des crises et leur gravité. En cas de consommation chronique, les concentrations en phénytoïne plasmatique peuvent diminuer. Cependant, suite à la consommation d’une quantité normale occasionnelle ou excessive d’alcool, on observe une augmentation des concentrations plasmatiques (Cf. rubrique 4.5)

· En cas d’inobservance du traitement et/ou d’arrêt brutal, cela peut induire l’état de mal épileptique.

· Une numération formule sanguine (plaquettes comprises) doit être pratiquée avant, puis régulièrement tout au long de la durée du traitement. Des anomalies d’ordre hématopoïétique ont été signalés, notamment : thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, et pancytopénie avec ou sans atteinte de la moelle osseuse, y compris des cas mortels.

· Il est conseillé de contrôler l’hygiène buccale et l’état des gencives en raison de la possibilité d’une hyperplasie gingivale.

· Lors d’un traitement à long terme, la phénytoïne peut accélérer le métabolisme de la vitamine D, et donc entraîner une ostéomalacie ou d’autres maladies associées à la vitamine D. Il est conseillé de prendre des suppléments à base de vitamine D.

· Lors d’un traitement à long terme, la phénytoïne peut diminuer l’absorption de l’acide folique, et donc entraîner une anémie mégaloblastique ou d’autres maladies liées à l’acide folique. Il est conseillé de prendre des suppléments à base d’acide folique. L’acide folique peut, en lui-même, également accélérer le métabolisme de la phénytoïne. Dans ce cas, il est donc conseillé de contrôler soigneusement les taux de phénytoïne.

· La phénytoïne peut également avoir des effets négatifs sur l’efficacité des pilules contraceptives dites « de troisième génération ». Il est donc conseillé de prescrire un contraceptif par voie orale contenant plus de 50 µg d’œstrogènes. Cependant, elle peut également avoir des effets sur les contraceptifs contenant plus de 50 µg.

· La phénytoïne peut fausser les résultats des analyses de laboratoire suivantes : glycémie, calcium, iode lié aux protéines (PBI), phosphatase alcaline, gammaglutamyl transpeptidases, test de suppression à la dexaméthasone, et test à la métyrapone.

· Faites attention en cas d’augmentation de posologie (Cf. rubrique 4.2).

· Faites attention lors de l’arrêt du médicament (Cf. rubrique 4.2).

· La phénytoïne est essentiellement métabolisée par les gènes CYP2C9 et CYP2C19. Évitez ou faites très attention avec les inducteurs et les inhibiteurs puissants de ces enzymes (Cf. rubrique 4.5).

· La phénytoïne est un inducteur des gènes CYP2C9, CYP3A4 et CYP1A2. Faites attention avec les médicaments métabolisés par l’un de ces isoenzymes (Cf rubrique 4.5).

· Des comportements et des idées suicidaires ont été observés chez des patients sous antiépileptiques dans diverses indications. Une méta-analyse d’études randomisées, contrôlées par placebo, menées sur des antiépileptiques, a montré une légère augmentation des risques de comportements et d’idées suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu, et les données à notre disposition n’excluent pas la possibilité d’un risque accru avec la phénytoïne. C’est pourquoi il faut contrôler l’apparition de signes évocateurs de comportements et d’idées suicidaires chez les patients, et envisager un traitement adéquat. Il faut conseiller aux patients (et aux aidants) de consulter si des signes évocateurs de comportements et d’idées suicidaires apparaissent.

· Le traitement doit être arrêté si un rash cutané apparaît. Si le rash est de type bulleux, squameux ou purpurique, ou si l’on craint un lupus érythémateux ; il faut envisager des traitements alternatifs.

· Des réactions cutanées potentiellement mortelles, de type syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées chez des patients sous phénytoïne.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces pathologies, et étroitement surveillés pour détecter d’éventuelles réactions cutanées. C’est au cours des premières semaines de traitement que le patient est exposé au risque le plus élevé de voir apparaître un SSJ ou une NET.

En présence de symptômes ou signes évocateurs d’un SSJ ou d’une NET (par ex. rash cutané progressif souvent accompagné de cloques ou de lésions au niveau des muqueuses), l’administration de phénytoïne doit cesser.

La prise en charge d’un SSJ et d’une NET mène aux meilleurs résultats quand le diagnostic est précoce et qu’on cesse l’administration de tout médicament suspect. L’abandon précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si un SSJ ou une NET apparaît chez un patient sous phénytoïne, la phénytoïne ne doit plus jamais être administrée à ce patient à l’avenir.

· Le gène HLA-B*1502 peut être associé à un risque accru d’apparition d’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) chez les patients d’origine thaï ou chinoise (han) traités à la phénytoïne. Chez les patients porteurs du gène HLA-B*1502, l’utilisation de la phénytoïne doit être envisagée uniquement si l’on estime que les bénéfices sont supérieurs aux risques. Au sein des populations d’origine caucasienne ou japonaise, l’allèle HLA-B*1502, est extrêmement rare ; il n’est donc pas possible à l’heure actuelle de conclure à un risque éventuel. Des données concernant ces risques chez les personnes d’autres origines ethniques ne sont pas actuellement disponibles.

· Une « réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques » (syndrome DRESS) peut apparaître. Ce phénomène a été observé chez des patients sous antiépileptiques. Certains cas se sont avérés potentiellement mortels, voire fatals. Le syndrome DRESS, qui ressemble parfois à une infection virale, peut se manifester par les signes suivants : rash, fièvre, éosinophilie et/ou lymphadénopathie, avec atteinte d’autres systèmes d’organes (hépatite, néphrite, myocardite, myosite, ou anomalies hématologiques). Si l’on suspecte un syndrome DRESS, ou si les symptômes ne peuvent être expliqués par une autre étiologie, la phénytoïne doit être arrêtée.

· Des cas de Syndrome d’Hypersensibilité aux Anticonvulsivants (SHA) ont été observés chez des patients sous antiépileptiques. Certains cas se sont avérés potentiellement mortels, voire fatals. Les premiers symptômes sont généralement : fièvre, malaise et rash ; cependant, chez certains patients, les premiers symptômes peuvent également être : diarrhée, lymphadénopathie, œdème facial, myalgie, ou anorexie. Parmi les autres manifestations du syndrome, on trouve : anémie, néphrite, et thrombocytopénie. Chez certains patients, l’arrêt du traitement a entraîné une amélioration en quelques semaines. Si un SHA apparaît, arrêter la phénytoïne et administrer un traitement symptomatique.

Il faut faire attention si l’on utilise des substances actives dotées d’une structure similaire (barbituriques, succinimides, oxazolidine-diones), car cela peut entraîner une réaction croisée (Cf. aussi rubrique 4.3).

· Si l’on initie un traitement avec une spécialité contenant de la phénytoïne, il est recommandé de continuer le traitement avec le même produit pendant toute la période de traitement. Lors du passage de la phénytoïne sodique à la phénytoïne, ou vice-versa, il faut tenir compte du fait que 100 mg de phénytoïne sodique équivaut à 92 mg de phénytoïne. Il existe également d’autres formes pharmaceutiques sur le marché (comprimés et comprimés à libération prolongée), dotées de valeurs d’absorption et de réponses cliniques différentes selon les patients. Il faut également tenir compte du fait que la bioéquivalence n’est pas garantie entre les diverses spécialités. Les recommandations figurant à la rubrique 4.2, « Posologie et mode d’administration », s’appliquent à toutes les modifications mentionnées ci-dessus (substance active, forme pharmaceutique, fabricant).

· Il est conseillé de contrôler la dyslipidémie. Initier une prise en charge adéquate en présence d’un taux élevé de lipoprotéines de faible densité, de cholestérol et/ou de triglycérides.

· DIPHANTE contient de l’amidon de blé. L’amidon de blé peut contenir du gluten, mais uniquement à l’état de traces ; il est donc considéré comme ne présentant pas de danger pour les personnes souffrant d’une maladie cœliaque. Les patients présentant une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions pharmacocinétiques :

Effets d’autres médicaments sur la phénytoïne :

La phénytoïne est essentiellement métabolisée par les CYP2C9 et CYP2C19 (Cf. également la rubrique 5.2). Les inducteurs et les inhibiteurs de ces enzymes peuvent faire diminuer ou augmenter les concentrations en phénytoïne. En cas d’interactions potentielles il peut se révéler utile de surveiller les concentrations plasmatiques en phénytoïne. Pour plus de précisions, consulter également les Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments pris de façon concomitante.

Produits susceptibles d’ augmenter les concentrations plasmatiques en phénytoïne :

Acétazolamide, amiodarone, inhibiteurs calciques, chloramphénicol, cimétidine, diazoxide, dicoumarol, disulfirame, (es)oméprazole (à des doses ≥ 40 mg/jour), fluconazole, fluorouracil, fluoxétine, fluvastatine, fluvoxamine, isoniazide, ivacaftor, felbamate, lansoprazole, méthylphénidate, métronidazole, miconazole, moclobémide, modafinil, oxcarbazépine, phénylbutazone, posaconazole, stiripentol, sulfamides (sulfadiazine, sulfaméthizol, sulfaméthoxazole), triméthoprime et cotrimoxazole, télaprévir, ticlopidine, tolbutamide, topiramate, voriconazole, zafirlukast.

Produits susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques en phénytoïne :

Anti-acides (par réduction de l’absorption de la phénytoïne), bosentan, charbon (activé) (par réduction de l’absorption de la phénytoïne), elvitégravir, enzalutamide, nelfinavir, acide folique, (fos)aprépitant, rifamycines (rifabutine, rifampicine, rifamycine), ritonavir, plusieurs oncolytiques (bléomycine, cisplatine, carboplatine, dacarbazine, mercaptopurine), sucralfate (par réduction de l’absorption de la phénytoïne), théophylline, vigabatrine.

Produits susceptibles d’augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques en phénytoïne :

Carbamazépine, ciprofloxacine, diazépam, éfavirenz, isoniazide concomitante avec rifampicine, phénobarbital, primidone, acide valproïque.

Effets de la phénytoïne sur d’autres médicaments :

La phénytoïne est un inducteur des CYP2C9, CYP3A4 et CYP1A2. Sous l’effet de ce produit pharmaceutique, les concentrations plasmatiques de produits pharmaceutiques métabolisés par l’un de ces isoenzymes peuvent subir des modifications non négligeables. La phénytoïne peut également avoir des effets sur les udp-glucuronosyltransférases (UGT) et sur la glucorono-conjugaison de produits pharmaceutiques. Pour plus de précisions, consulter également les Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments pris de façon concomitante.

Produits dont les concentrations plasmatiques diminuent à cause de la phénytoïne :

Abiratérone, afatinib, albendazole, alfentanil, almotriptan, amiodarone, apixaban, aripiprazole, atazanavir, atorvastatine, axitinib, bédaquiline, benzodiazépines, bocéprévir, bortézomib bosutinib, bosentan, célécoxib, brentuximab védotine, bromocriptine, buprénorphine, buspirone, cabazitaxel, inhibiteurs calciques, carbamazépine, caspofungine, chlorphénamine, chloramphénicol, ciclésonide, ciclosporine, citalopram, clarithromycine, clozapine, cobicistat, caféine, colchicine, corticostéroïdes systémiques, coumarines, crizotinib, cyclophosphamide, dabigatran, dabrafénib, daclatasvir, dapoxétine, darifénacine, darunavir, dasabuvir, dasatinib, déférasirox, diclofénac, dihydro-ergotamine, disopyramide, docétaxel, dolutégravir, dompéridone, donépézil, doxycycline, duloxétine, dutastéride, ébastine, éfavirenz, élétriptan, elvitégravir, enzalutamide, éplérénone, ergotamine, erlotinib, érythromycine, escitalopram, éthinylestradiol (en monothérapie), éthosuximide, eslicarbazépine, étravirine, évérolimus, fentanyl, fésotérodine, flurbiprofène, fluvastatine, acide folique, fosamprénavir, (fos)aprépitant, galantamine, géfitinib, glibenclamide, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, halopéridol, ibuprofène, idélalisib, imatinib, indinavir, irbésartan, irinotécan, itraconazole, ivabradine, ivacaftor, kétoconazole, lamotrigine, lapatinib, lédipasvir, lopéramide, lopinavir, losartan, macitentan, maraviroc, mébendazole, méfloquine, mélatonine, méthadone, mexilétine, miansérine, mirtazapine, acide mycophénolique, naproxène, névirapine, nimodipine, nilotinib, olanzapine, ombitasvir + paritaprévir + ritonavir, contraceptifs hormonaux par voie orale, oxybutynine, pazopanib, inhibiteurs de la pde 5, pérampanel, pimozide, pipéraquine, pirfénidone, piroxicam, pomalidomide, posaconazole, progestatif, propafénone, quétiapine, quinidine, rasagiline, réboxétine, rifabutine, rilpivirine, riluzole, riociguat, ritonavir, rivaroxaban, ropinirole, ropivacaïne, ruxolitinib, salmétérol, saquinavir, sertindole, sertraline, siméprévir, simvastatine, sirolimus, sofosbuvir, solifénacine, sorafénib, sunitinib, tacrolimus, tamoxifène, télaprévir, temsirolimus, théophylline, thyromimétiques, tiagabine, ticagrélor, tipranavir, tizanidine, topiramate, torasémide, tramadol, trastuzumab-emtansine, trazodone, triamtérène, antidépresseurs tricycliques, ulipristal, vandétanib, vémurafénib, venlafaxine, vérapamil, vilantérol, vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine, vismodégib, voriconazole, zafirlukast, zolmitriptan, zolpidem, zonisamide, zopiclone.

Agents phytothérapeutiques :

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) peuvent entraîner une réduction des effets de la phénytoïne par induction des enzymes qui métabolisent le médicament. Cet effet d’induction peut perdurer jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement à base de millepertuis. Si le patient prend déjà du millepertuis, contrôler les concentrations en anticonvulsivant et arrêter le millepertuis. Les concentrations en anticonvulsivant peuvent augmenter lors de l’arrêt du millepertuis. Il peut alors s’avérer nécessaire d’ajuster la dose d’anticonvulsivant.

Alcool

L’ingestion de quantités modérées ou excessives d’alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques en phénytoïne. Une consommation prolongée peut faire baisser les concentrations plasmatiques en phénytoïne (Cf. rubrique 4.4)

Nutrition entérale

Quand la phénytoïne est ajoutée à la nutrition entérale, l’absorption de la phénytoïne peut être réduite.

Interactions pharmacodynamiques

L’acétazolamide peut accroître l’hyperammoniémie chez les enfants traités par phénytoïne.

Il faut éviter l’association avec des IMAO et des produits entraînant une aplasie médullaire. Par ailleurs, il est conseillé de ne pas associer un traitement à base de phénytoïne avec des produits pharmaceutiques susceptibles d’entraîner une dépression médullaire, car la phénytoïne peut accroître ce phénomène.

Certains produits pharmaceutiques peuvent précipiter la survenue des crises, surtout s’ils sont administrés à hautes doses. Chez l’épileptique, il est donc préférable d’opter pour des alternatives thérapeutiques qui ne soient pas associés à un risque de crises d’épilepsie. Cependant, il est généralement possible de prévenir les crises avec des doses faibles et/ou un schéma posologique parfaitement adapté. Les produits pharmaceutiques suivants exposent à un risque accru de crises d’épilepsie :

· Amantadine, plus particulièrement à des doses journalières de 200 mg ou plus,

· Les antibiotiques β-lactame (pénicillines, céphalosporines, monobactames et carbapénèmes) administrés en IV à fortes doses, surtout chez l’enfant et les personnes âgées, et en présence de signes évocateurs d’une insuffisance rénale, d’une méningite ou d’une épilepsie. Benzylpénicillines, céfazoline et imipénem exposent à un risque accru de crises par rapport à ampicilline, amoxicilline, ceftriaxone et ceftazidime.

· Antidépresseurs : bupropion, amoxapine, clomipramine, maprotiline et miansérine. Ces produits abaissent le seuil épileptogène.

· Alimémazine et prométhazine.

· Les psychotropes peuvent provoquer des modifications de l’EEG et des crises d’épilepsie. Parmi les psychotropes classiques, la chlorpromazine peut avoir de tels effets. Parmi les psychotropes atypiques, la clozapine est associée aux plus forts risques de crises.

· Immunomodulateurs : ciclosporine et aldesleukine.

· Chloroquine chez les sujets ayant eu une convulsion récente (< 1 an auparavant), la méfloquine à des doses thérapeutiques faibles, prophylactiques et élevées.

· Dexamphétamine, modafinil, atomoxétine.

· Théophylline à hautes doses.

· Tramadol (à hautes doses), plus particulièrement en cas d’association avec des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs) et l’abus d’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse :

Il a été démontré, pour tous les anticonvulsivants, que le nombre global de malformations constatées chez les enfants issus de femmes épileptiques traitées, est 2 à 3 fois plus élevé que dans le reste de la population (environ 3 %). Les malformations les plus courantes liées à la phénytoïne sont : fente labiale et anomalies cardiovasculaires. La prise de phénytoïne au cours du premier trimestre de la grossesse expose le fœtus à un risque spécifique - le syndrome fœtal dû à l’hydantoïne - qui est associé à : anomalies cranio-faciales, hypoplasie des phalanges distales, retard de la croissance intra-utérine, et déficience intellectuelle.

La phénytoïne traverse la barrière placentaire.

On a rapporté un certain nombre de cas au cours desquels l’utilisation de la phénytoïne pendant la grossesse a entraîné une pathologie maligne chez l’enfant, essentiellement des neuroblastomes.

Des cas de chondrodysplasie ponctuée ont également été rapportés suite à une exposition prénatale à la phénytoïne.

La phénytoïne est tératogène chez le rat, la souris et le lapin (Cf. rubrique 5.3).

Des cas d’hypocalcémie, de tétanie et d’hypophosphatémie ont été observés chez des enfants issus de mères épileptiques ayant pris de la phénytoïne pendant la grossesse.

Un cas de syndrome hémorragique a été observé chez un nourrisson. La vitamine K peut corriger cet effet ; elle peut être administrée à la mère avant l’accouchement ou à l’enfant après sa naissance, en fonction de son poids.

L’utilisation de la phénytoïne peut entraîner une carence en vitamine D avec hypocalcémie, et une carence en acide folique ; il peut donc s’avérer nécessaire d’administrer de la vitamine D et de l’acide folique.

Un dérèglement de l’équilibre phosphocalcique et une déminéralisation osseuse peuvent survenir, mais cela reste rare.

Tenant compte de ces divers éléments :

· Les bénéfices et les risques de l’utilisation de la phénytoïne pendant la grossesse doivent être pesés.

· En cas de grossesse il est absolument nécessaire de réduire le dosage de la phénytoïne afin d’obtenir la dose strictement nécessaire pour prévenir l’apparition de crises pendant la grossesse.

Les femmes enceintes sous phénytoïne doivent être soigneusement suivies. En plus des précautions habituelles, il est nécessaire de faire attention aux concentrations sériques en phénytoïne, acide folique, vitamine D, et calcium.

La mesure des concentrations sériques en phénytoïne peut s’avérer précieuse dans le cadre de l’ajustement des doses.

Allaitement :

En raison du passage de la phénytoïne dans le lait maternel et du risque toxique associé, il ne faut pas utiliser la phénytoïne pendant l’allaitement. Le risque est faible si la mère respecte la dose thérapeutique. On ne connaît à ce jour qu’un cas de méthémoglobinémie avec vertiges et diminution du réflexe de succion chez un bébé.

Fertilité :

Les anticonvulsivants peuvent entraîner une impuissance chez l’homme et une baisse de la fertilité chez la femme. La phénytoïne est excrétée en petites quantités dans le sperme humain et peut donc affecter la morphologie et la motilité des spermatozoïdes. Chez des patients épileptiques de sexe masculin, traités à la phénytoïne, on a observé des concentrations plasmatiques réduites en testostérone libre. Nous ne disposons d’aucune donnée adéquate concernant la fertilité chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison du profil des effets secondaires, l’administration de phénytoïne peut avoir des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il doit donc être déconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines après l’administration de phénytoïne.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Des réactions cutanées potentiellement mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées ; le risque le plus élevé se situe au cours des premières semaines de traitement, et il est accru chez les patients porteur du gène HLA-B*1502.

La phénytoïne peut entraîner un syndrome d’hypersensibilité qui se manifeste généralement lors de la première exposition au médicament, l’intervalle moyen avant l’apparition se situant entre 17 et 21 jours. Parfois, ce syndrome s’exprime sous la forme d’un rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

On a pu observer chez certains patients sous phénytoïne une hépatotoxicité aiguë, potentiellement fatale, mais cela n’est pas fréquent. L’apparition des symptômes se produit généralement au cours des six premières semaines de traitement. Cela peut se présenter sous la forme d’une partie des symptômes du rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ou seul avec d’autres signes et symptômes ; notamment : ictère, transaminases élevées, hépatomégalie, éosinophilie, et/ou leucocytose.

Bien que l’on n’ait pas établi de rapport de cause à effet, des rapports indiquent des cas de lymphadénopathie ayant entraîné un lymphome malin.

Les patients sous antiépileptiques sont exposés à un risque accru de comportements et d’idées suicidaires.

La phénytoïne étant un antiépileptique dit « inducteur enzymatique », elle peut réduire la densité osseuse et donc accroître les risques d’ostéomalacie, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ; ce principalement au bout de 2 ans de traitement et chez les patients âgés de plus de 40 ans.

Des effets sur l’hématopoïése et des anémies mégaloblastiques ont été rapportés lors de traitements à long terme par phénytoïne.

Dans le cadre d’un traitement à long terme, on observe souvent une hyperplasie des gencives, surtout chez les enfants et les adolescents.

Pour en savoir plus, consulter également la rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables, observées lors d’études cliniques (menées sur des patients adultes, adolescents, enfants et nourrissons de plus d’1 mois) et signalées après la mise sur le marché, sont répertoriées dans le tableau ci-après par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Dans le cadre de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1,000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données disponibles n’ont pas permis de déterminer quelle est la fréquence de certains des effets indésirables mentionnés ci-après ; elle apparaît donc comme « fréquence indéterminée ». Ces effets ont été signalés de façon spontanée au cours de la période suivant la commercialisation.

MedDRA SOC

Catégorie de fréquence

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquence indéterminée

Lymphadénopathie, notamment : lymphome, maladie de Hodgkin, pseudolymphome, hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare

Complications hématopoïétiques (parfois fatales), thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie, suppression de la moelle osseuse, macrocytose et anémie mégaloblastique*. Éosinophilie, anémie hémolytique et aplasique, granulomatose, neutropénie, hémophilie induite, adénopathie pseudolymphomateuse*, troubles de la coagulation du sang (principalement dus à l’interférence avec le métabolisme de la vitamine K).

Affections du système immunitaire

Rare

Syndrome d’hypersensibilité*

Fréquence indéterminée

Lupus érythémateux systémique, splénomégalie, troubles de l’immunité humorale et cellulaire, réactions anaphylactoïdes et anaphylaxie.

Affections endocriennes

Très rare

Gynécomastie, hyperglycémie, hyperprolactinémie, hypoprotéinémie et diminution des concentrations de la testostérone.

Fréquence indéterminée

La phénytoïne inhibe la libération de l’hormone antidiurétique (HAD) en cas de syndromes associés à une sécrétion accrue d’HAD*. Les concentrations en hormone thyroïdienne peuvent être diminuées.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Ostéomalacie

Fréquence indéterminée

Porphyrie et concentrations accrues en cholestérol HDL.

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée

Comportements et idées suicidaires, comportement agressif*, agitation*, nervosité*, hallucinations*, délire*, manifestations psychotiques*, dépression* ou manie*.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée

Nystagmus*, ataxie*, difficultés d’élocutions jusqu’au mutisme*, et trouble de la coordination*, étourdissements, insomnie, paresthésie, endormissement, encéphalopathie, atrophie cérébelleuse dégénérative ou troubles cérébelleux, troubles cognitifs, confusion*, pertes de mémoire*, contractions musculaires, crises d’épilepsie paradoxales ;céphalées, dyskinésie y compris chorée, troubles de la transmission neuromusculaire, choréo-athétose, dystonie, tremblements et astérixis, polyneuropathie périphérique essentiellement sensitive, paralysie d’un des membres.

Affections oculaires

Rare

Cataracte, daltonisme, et paralysie des muscles oculaires.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée

Modifications de l’ECG, telles que : allongement de l’intervalle PR, élargissement des complexes QRS, allongement du segment ST et modifications de l’onde T, fibrillation ventriculaire.**

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

Hypertension artérielle, bradycardie, périartérite noueuse.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

Pneumonie, insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire et infiltration pulmonaire.

Affections gastro-intestinaux*

Fréquence indéterminée

Nausées, vomissements, constipation, modification ou perte (un cas) du goût, glossopyrosis.

Affections hépato-biliaires

Fréquence indéterminée

Hépatite toxique, hépatotoxicité, hépatomégalie, lésions hépatiques, et nécrose hépatique (sporadique). Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont été observées*.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent

Rash cutané ou prurit, parfois avec fièvre, rash cutané ou prurit morbilliforme.

Rare

Rash de type bulleux, squameux ou purpurique, et lupus érythémateux (disséminé), hypertrichose, hirsutisme, érythème polymorphe.

Très rare

Réactions cutanées indésirables graves (SCAR) : Ont été observées : syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (Cf. rubrique 4.4).

Pigmentation brune du visage et du cou.

Érythrodermie, mycosis fongoïde, œdème facial.

Fréquence indéterminée

Manifestations dermatologiques telles que : syndrome de Raynaud*, rash scarlatiniforme.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent

Hyperplasie gingivale et hypertrophie gingivale.*

Rare

Myasthénie grave.

Très rare

Fasciite, myosite, rhabdomyolyse, et arthrite aiguë.

Fréquence indéterminée

Grossissement des traits du visage et des lèvres, baisse de la densité minérale osseuse*, ostéopénie*, ostéoporose*, et fractures*.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare

Insuffisance rénale, néphrotoxicité, néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Maladie de La Peyronie et priasprisme

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence indéterminée

Chondrodysplasie ponctuée chez l’enfant.

Lésions, intoxications et complications d’interventions

Fréquence indéterminée

Empoisonnement dû à des dérivés de l’hydantoïne.

* Consulter la rubrique « Description de réactions indésirables sélectionnées »

** Une fibrillation ventriculaire a été observée après une administration IV

Description d’effets indésirables sélectionnés

Ont été observées, chez des patients sous phénytoïne, une macrocytose et une anémie mégaloblastique répondant généralement à un traitement à l’acide folique.

L’adénopathie pseudolymphomateuse peut évoluer vers une forme maligne de lymphome.

Le syndrome d’hypersensibilité se caractérise par des symptômes tels que : douleurs articulaires, éosinophilie, fièvre, hépatite, diarrhée, anorexie, néphrite, anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie ou rash cutané ; mais ne se limite pas à ces symptômes (par ex. : DRESS : rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques ; SHA : syndrome d’hypersensibilité aux antiépileptiques).

La phénytoïne inhibe la libération de l’hormone antidiurétique (HAD) en cas de syndromes associés à une sécrétion accrue d’HAD. Les concentrations en hormone thyroïdienne peuvent baisser. À moins qu’un dysfonctionnement clinique de la thyroïde soit également visible, ces résultats de laboratoire ne revêtent qu’une signification clinique limitée.

De fortes doses, peuvent entraîner : confusion, comportement agressif, pertes de mémoire, agitation, nervosité, hallucinations, délire, manifestations psychotiques, dépression ou manie.

Les effets indésirables les plus fréquents liés aux troubles du système nerveux renvoient au système nerveux central et sont généralement dépendants de la dose : nystagmus, ataxie, difficultés d’élocutions jusqu’au mutisme, et troubles de la coordination.

Troubles gastro-intestinaux, qui apparaissent normalement au début du traitement, et disparaissent en général après.

Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont été observées. Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, les lésions hépatiques doivent être explorées par le biais d’examens supplémentaires. On constate souvent une élévation des gammaglutamyl transférases, mais cela n’a aucune signification clinique.

Des cas de syndrome de Raynaud ont été signalés de façon sporadique. Cependant, la plupart des cas étaient liés à une administration IV de la phénytoïne.

L’hypertrophie gingivale peut être limitée en préservant une bonne hygiène buccale et en se brossant soigneusement les dents après chaque repas.

Chez les patients sous phénytoïne à long terme, on a observé : baisse de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose, et fractures. Le mécanisme par le biais duquel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables liés à la phénytoïne est généralement équivalent chez l’enfant et l’adulte. L’hyperplasie gingivale apparaît plus souvent au sein de la population pédiatrique et chez les patients dont l’hygiène buccale est médiocre.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage ou d’empoisonnement, accidentel ou non, le patient doit être admis à l’hôpital dès que possible, afin qu’on puisse surveiller efficacement l’évolution des symptômes et instaurerer le traitement adéquat tout en contrôlant les fonctions vitales.

Symptômes : On ne connait pas la dose létale chez l’enfant. Chez l’adulte, la dose létale moyenne se situe entre 2 et 5 g. Les symptômes initiaux du surdosage sont : nystagmus, ataxie et dysarthrie. Les autres signes sont : tremblements, hyperréflexie, léthargie, troubles de l’élocution, ainsi que nausées et vomissements. Du point de vue cardiovasculaire, on peut également observer les symptômes suivants : hypotension, bradycardie sinusale, et arrêt sinusal transitoire. Le patient peut devenir comateux puis une détresse respiratoire et circulatoire peut entraîner le décès. Il existe des variations individuelles concernant les concentrations plasmatiques toxiques en phénytoïne, le nystagmus apparaît généralement à des concentrations sériques de 20 µg/ml, l’ataxie à 30 µg/ml, la dysarthrie et la léthargie à des concentrations > 40 µg/ml. Même si cela peut paraître contradictoire, un surdosage peut entraîner des crises d’épilepsie.

Traitement : Le traitement du surdosage n’est pas spécifique car il n’existe aucun antidote. Les mesures habituellement prises en cas d’empoisonnement ou de surdosage doivent être mises en œuvre. En cas d’empoisonnement, on peut utiliser : lavage gastrique, diurèse forcée, charbon actif, oxygène, vasopresseurs, et ventilation assistée. En cas d’empoisonnement grave, il est également possible de passer à l’hémodialyse.

Immédiatement : diurèse forcée et hémoperfusion. En cas d’hypotension ou de bradyarythmie persistante, pratiquer : injection intraveineuse de 0,3 à 0,5 mg d’atropine, à répéter si nécessaire à intervalles de 15 minutes, sans dépasser une dose de 1,5 à 2,0 mg chez l’adulte et de 0,5 à 1,0 mg chez l’enfant (dose moyenne chez l’enfant : de 10 à 20 µg/kg).

En cas d’empoisonnement grave, on peut également envisager une hémodialyse ou une hémoperfusion.

Le traitement par anticonvulsivants doit reprendre dès que possible pour éviter le risque d’un état de mal épileptique, ce qui peut être occasionné par l’arrêt de l’administration du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques - dérivés de l’hydantoïne, Code ATC : N03AB02

Mécanisme d’action

La phénytoïne agit par le biais d’un bloc sélectif de l’activité neuronale à haute fréquence. Cela s’explique par une suppression, dépendante de l’utilisation et de la fréquence, du potentiel d’action du sodium, entraînant un filtrage des décharges neuronales à haute fréquence prolongées et de l’activité synaptique. À l’échelle moléculaire, ce mécanisme consiste en un blocage voltage-dépendant des canaux sodiques de la membrane responsables du potentiel d’action. Par le biais de cette action, la phénytoïne obstrue le retour positif qui sous-tend l’apparition de l’activité maximale de la crise, tandis que l’activité cérébrale normale, accompagnée de taux plus bas de décharges neuronales, est épargnée des effets dépresseurs.

Effets pharmacodynamiques

La modélisation des crises d’épilepsie sur les animaux, a montré que l’effet le plus significatif de la phénytoïne est sa capacité à modifier le modèle des crises maximales provoquées par électrochocs. La phase tonique caractéristique peut être totalement abolie, mais la crise clonique résiduelle peut être exagérée et prolongée. L’action permettant de modifier la crise est observée avec de nombreux autres antiépileptiques efficaces contre les crises tonico-cloniques généralisées. À l’inverse, la phénytoïne ne peut inhiber les crises cloniques provoquées par le pentylènetétrazole.

Efficacité et sécurité clinique lors des crises tonico-cloniques généralisée et des crises partielles

On dispose désormais de plusieurs publications traitant de l’efficacité de la phénytoïne par rapport à d’autres antiépileptiques (AE), généralement plus récents, utilisés en monothérapie chez des patients épileptiques. Fondamentalement, pour divers types de troubles épileptiques fréquents et supposés répondre à la phénytoïne, l’efficacité et la tolérance de ce médicament ne semblent pas être sensiblement différentes de celles d’autres AE contemporains, couramment utilisés, et généralement plus onéreux. Le profil de ses effets indésirables, et sa facilité d’utilisation, pourraient être quelque peu différents de ceux d’autres agents affichant une efficacité antiépileptique avérée similaire. Il semble qu’on ait abouti à un consensus, au moins en Europe, en vertu duquel la carbamazépine ou un AE nouvelle génération soit préférable à la phénytoïne dans le cadre du traitement de première intention de l’épilepsie associée à des crises tonico-cloniques généralisés, ou à des crises partielles simples ou complexes.

Population pédiatrique

L’efficacité et les effets secondaires du phénobarbital, de la phénytoïne, et du valproate de sodium, pour contrôler les convulsions tonico-cloniques généralisées ; ont été comparés lors d’un essai clinique randomisé, en double aveugle, mené sur des enfants âgés de 4 à 12 ans. L’essai a permis de conclure que l’efficacité de ces 3 médicaments est la même en termes de contrôle des crises. Les effets secondaires sont minimes avec le valproate de sodium, suivi par le phénobarbital. Bien que les effets secondaires aient été plus fréquents avec la phénytoïne ; la plupart d’entre eux ont disparu après l’ajustement posologique.

L’efficacité du clobazam en monothérapie a été comparée à celle de la carbamazépine et de la phénytoïne, chez des enfants âgés de 2 à 16 ans présentant des crises d’épilepsie partielles ou uniquement des crises tonico-cloniques généralisées. Le contrôle des crises s’est avéré équivalent pour les trois médicaments, ainsi que les effets secondaires.

Une étude a conclu que le phénobarbital et la phénytoïne sont dotés de la même efficacité incomplète en tant qu’anticonvulsivants chez le nouveau-né. Une autre étude a montré que le phénobarbital est plus efficace que la phénytoïne pour le contrôle des crises cliniques chez le nouveau-né, quelle que soit l’étiologie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La phénytoïne est absorbée lentement, mais quasi totalement, par le tractus gastro-intestinal.

Elle est globalement insoluble dans l’estomac, en raison du pH acide, et essentiellement absorbée dans l’intestin grêle. Le taux d’absorption est variable ; il semble qu’il soit affecté par la présence d’aliments. La phénytoïne affiche une biodisponibilité d’environ 90 %. La fourchette thérapeutique des concentrations en phénytoïne plasmatique totale se situe généralement entre 10 et 20 µg/ml (40 à 80 µmol/l) ; cependant, les crises de certains patients sont contrôlées à des concentrations plus faibles (Cf. rubrique 4.2).

Distribution

Après l’absorption, la phénytoïne est distribuée assez régulièrement dans la masse hydrique totale, avec quelques petites concentrations régionales sélectives. Chez l’homme, le volume apparent de distribution du médicament se situe dans une fourchette de 0,5 à 0,8 l/kg. Environ 90 % des quantités de médicament retrouvées dans le plasma sont liés à des protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. La fraction plasmatique non liée du médicament est supérieure chez les nouveau-nés, les femmes enceintes, les personnes âgées, en présence d’une hypoalbuminémie (comme en cas de malnutrition, de pathologie hépatique, néphrotique ou urémique, de sida, et chez les grands brûlés ; Cf. rubrique 4.4), et s’accompagne de fortes concentrations en albumine glyquée, comme chez les diabétiques. Certains médicaments acides, tels que les salicylates, l’acide valproïque et diverses substances endogènes (acides gras, bilirubine), peuvent éloigner la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques. De tels déplacements sont rarement importants du point de vue clinique, mais il convient de garder ce paramètre en tête lorsqu’on utilise les concentrations en phénytoïne sérique totale dans le cadre de l’ajustement posologique.

Biotransformation

La phénytoïne est massivement métabolisée dans le foie, en métabolites inactifs, principalement : 5-(4’-hydroxyphényl)-5-diphénylhydantoïne (p-HPPH) en raison de l’oxydation catalysée par les CYP2C9 et CYP2C19. Le taux de métabolisme semble être inhérent au polymorphisme génétique, et pourrait également dépendre de caractéristiques ethniques ; il a été rapporté qu’il augmente pendant la grossesse et les règles, et baisse quand le sujet vieillit.

Aux dosages habituels, l’activité du CYP2C9 représente 90 % de l’hydroxylation de la phénytoïne chez l’homme, formant de préférence l’isomère-(S). L’isomère-(R) du p-HPPH se forme par le biais de l’activité du CYP2C19. La glucorono-conjugaison du p-HPPH est catalysée par des isoformes 1A d’UDP-glucuronosyltransférases

Il a été montré que, assez tôt au cours d’une administration répétée, on observe un degré d’auto-induction auto-limitée du métabolisme de la phénytoïne, par le biais de la voie p-HPPH, et impliquant plus le CYP2C19 que le CYP2C9.

Élimination

Moins de 5 % de la dose de phénytoïne sont excrétés non métabolisés dans l’urine. Le principal métabolite de la phénytoïne qu’on retrouve dans les urines - le glucuronide conjugué de p-HPPH - représente 60 à 80 % des doses habituelles du médicament. La phénytoïne présente une demi-vie, dose-dépendante, très variable ; cependant, la demi-vie plasmatique moyenne semble être établie à environ 22 heures à l’état d’équilibre (de 7 à 80 heures), la valeur de la clairance étant de 0,02 l/kg/h chez l’adulte, et de 0,06 l/kg/h chez l’enfant de moins de 5 ans.

Linéarité/non-linéarité

L’hydroxylation de la phénytoïne étant saturable à des dosages cliniques, la courbe cinétique de la phénytoïne tient plus de l’équation de Michaelis-Menten que d’une équation linéaire. La constante de Michaelis (Km) de la phénytoïne se situe aux environs de 6 mg/l (24 µmol) ; ce qui est plus faible que la concentration sérique habituellement constatée cliniquement. Cela explique également pourquoi de petites augmentations des doses peuvent entraîner de grandes augmentations des concentrations plasmatiques.

Population pédiatrique

En raison de son métabolisme rapide, il peut arriver qu’un jeune enfant ait besoin d’une dose plus élevée par kg de poids corporel qu’un adulte.

Populations spécifiques : Polymorphisme de CYP450

Les polymorphismes génétiques de CYP2C9 et CYP2C19 jouent un rôle important dans le métabolisme de la phénytoïne. CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont les deux variations alléliques les plus courantes, entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne

Dans le cadre de la pratique clinique, il faut conseiller aux patients de contacter leur médecin s’ils présentent des effets indésirables tels que : ataxie, nystagmus, trouble de l’élocution ou sédation, car ils peuvent être un CYP2C9 intermédiaire (un allèle mutant : CYP2C9 *1/*2 ou *1/*3) ou un métaboliseur lent (deux allèles mutants : CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3). En général, il faut administrer une dose de phénytoïne plus faible à ces patients (Cf. rubrique 4.2).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il existe de grandes variations des concentrations en phénytoïne sérique, entre les individus, à l’état d’équilibre, aux doses habituelles de médicament (300 ou 400 mg/jour) et une proportion importante des valeurs se situe en dehors de la fourchette thérapeutique. La corrélation entre dose et concentration est meilleure si le dosage de la phénytoïne est exprimé par rapport au poids de corps.

Dans le cadre de la pratique clinique, il peut se révéler nécessaire d’ajuster la dose initiale ou d’entretien de la phénytoïne, pour un patient, afin d’obtenir une concentration en phénytoïne sérique à l’état d’équilibre se situant dans la fourchette souhaitée. Étant donné que la cinétique de l’élimination du médicament est de type Michaelis-Menten, les concentrations en phénytoïne sérique à l’état d’équilibre augmenteront de façon disproportionnée à cause de l’importance relative d’une augmentation de la dose de la phénytoïne.

Les concentrations en phénytoïne ajustées permettent une meilleure classification des patients que les mesures de la phénytoïne totale, surtout lorsque les concentrations en albumine sont basses. Pour les concentrations en phénytoïne ajustées, on peut utiliser les concentrations en albumine plasmatique jusqu’à 7 jours avant les mesures de la phénytoïne totale.

Pour contribuer au dosage de la phénytoïne, la mesure de la phénytoïne libre doit être pratiquée, si possible. Si cela n’est pas possible, une concentration en phénytoïne ajustée peut venir compléter une concentration en phénytoïne totale, surtout chez les patients présentant une albumine plasmatique basse.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La phénytoïne provoque des décès aux stades embryonnaire et fœtal, des retards de croissance, et des anomalies du comportement ; elle est tératogène chez le rat, la souris, et le lapin. Les effets tératogènes les plus courants sont : anomalies cranio-faciales - notamment fente labiale et hydrocéphalie - anomalies rénales, des membres et cardiovasculaires. Chez les rongeurs, les effets tératogènes apparaissent à des doses, et selon des modalités d’exposition, équivalentes à celles de la dose thérapeutique. Des études de la carcinogénicité, menées pendant deux ans sur des souris et des rats, ont montré un accroissement du nombre d’adénomes hépatocellulaires chez les souris, mais pas chez les rats, à des concentrations plasmatiques pertinentes pour l’homme. Le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) classifie la phénytoïne comme potentiellement carcinogène pour l’homme (Group 2B). Des études de la toxicité génétique ont montré que la phénytoïne n’est pas mutagène chez les bactéries. Lors de certaines études in vitro et in vivo, la phénytoïne s’est avérée potentiellement clastogène ; mais d’autres études n’ont pas confirmé ces résultats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Amidon de blé, amidon prégélatinisé, trisilicate de magnésium, croscarmellose sodique, talc, et stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte de 100 comprimés, boîte de 1 000 comprimés pour utilisation en milieu hospitalier.

En plaquettes (Aluminium / PVC) de 10 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

KELA Pharma nv

Industriepark West 68

B-9100 Sint-Niklaas

Belgique

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 926 1 3 : 100 comprimés sous plaquettes Aluminium/PVC.

· 34009 550 325 7 1 : 1000 comprimés sous plaquettes Aluminium/PVC.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 28/11/2017

Dénomination du médicament

DIPHANTE 100 mg, comprimé quadrisécable

Phénytoïne sodique 100 mg

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de commencer à prendre ce médicament, car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir la rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que Diphante et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Diphante ?

3. Comment prendre Diphante ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Diphante ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Diphante est un médicament destiné à traiter l’épilepsie (crises convulsives). Il contient de la phénytoïne.

1. Il est utilisé seul comme médicament de deuxième intention ou en association à d’autres antiépileptiques pour traiter certaines formes d’épilepsie, à savoir : les crises tonico-cloniques (« grand mal ») et les crises partielles

2. Il est également utilisé pour prévenir et traiter les crises convulsives précoces survenant pendant ou après une intervention de neurochirurgie et/ou une lésion grave à la tête.

Diphante ne doit jamais être utilisé pour traiter les absences (« petit mal » et diminution de la conscience).

N’utilisez jamais DIPHANTE :

· si vous êtes allergique à la phénytoïne sodique ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous souffrez de certaines maladies du cœur ou du sang ;

· si vous avez une porphyrie (maladie des pigments du sang)

· si vous êtes allergique à l’hydantoïne ou à l’un des excipients

· si vous êtes allergique à d’autres anticonvulsivants aromatiques ou substances actives semblables à la phénytoïne, tels que :

o les barbituriques (médicaments utilisés comme anxiolytiques, somnifères, ou contre l’épilepsie)

o les succinimides (médicaments utilisés contre l’épilepsie)

o les oxazolidine-diones (médicaments utilisés contre l’épilepsie).

Avertissements et précautions

· Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Diphante.

· Ce médicament peut déclencher ou aggraver certaines formes d’épilepsie (crises d’absences ou myocloniques).

· Comme cela peut se produire avec d’autres antiépileptiques, certains patients sous phénytoïne peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises, ou voir apparaître de nouveaux types de crises. Demandez conseil à votre médecin.

· Faites attention si vous souffrez d’une maladie du foie ou des reins, d’urémie (taux élevé d’urée dans le sang) et d’hypoalbuminémie (faible taux d’albumine dans le sang), ou si vous êtes âgé(e). Vous devrez probablement prendre une dose plus faible. Demandez conseil à votre médecin.

· Faites attention si vous souffrez d’une hépatite virale aiguë. Dans de nombreux cas, un dosage plus faible que la normale peut permettre un traitement par phénytoïne.

· Un examen périodique pour détecter une éventuelle lymphadénopathie (maladie touchant les ganglions lymphatiques) afin de détecter des aberrations précoces du système immunitaire peut être utile. Demandez conseil à votre médecin.

· D’autres médicaments peuvent modifier l’effet de la phénytoïne. La phénytoïne peut, elle aussi, modifier l’effet d’autres médicaments. (Consultez également la rubrique « Autres médicaments et Diphante ».) Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Si vous ne prenez pas votre traitement régulièrement ou si vous l’arrêtez brutalement, cela peut provoquer une forme très grave d’épilepsie (crise tonico-clonique généralisée).

· Continuez à prendre le traitement avec le même médicament pendant toute la période de traitement requise. La modification de la marque d’un médicament antiépileptique doit se faire sous la supervision d’un médecin.

· L’hygiène dentaire est cruciale car il peut arriver que les gencives gonflent. Vous pouvez éviter cela en ayant une bonne hygiène buccale et en vous brossant les dents soigneusement après chaque repas. Contrôlez régulièrement l’apparence de vos gencives.

· Diphante peut accélérer la dégradation de la vitamine D et réduire l’absorption de l’acide folique, ce qui entraîne une ostéomalacie (ramollissement des os) et une anémie mégaloblastique (anémie due à la production de globules rouges anormaux) ou d’autres troubles similaires lors d’un traitement à long terme. Il est indiqué d’utiliser des suppléments en vitamine D et en acide folique.

· Ce médicament peut diminuer l’effet de certains contraceptifs (la « pilule »). Demandez conseil à votre médecin.

· Certains patients traités par d’antiépileptiques tels que la phénytoïne et le phénobarbital, ont eu des pulsions d’automutilation ou de suicide. Si vous ressentez de telles pulsions, à un quelconque moment, contactez immédiatement votre médecin.

· Si des rougeurs (rash) apparaissent, vous devez arrêter le traitement. Si le rash s’accompagne de cloques, de squames ou s’il vire au violet, ou si l’on soupçonne la présence d’un lupus érythémateux (une maladie du système immunitaire), un autre traitement doit être envisagé. Si le rash est plus atténué, il est possible de continuer le traitement une fois que le rash a totalement disparu, sauf si celui-ci réapparît à la reprise du traitement.

· Des réactions cutanées potentiellement mortelles (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), ont été signalées lors de l’usage de la phénytoïne ; la première fois, elles apparaissent sous la forme de points rougeâtres ressemblant à des cibles, ou de plaques circulaires souvent dotées de cloques, au centre, sur le tronc.

Parmi les autres signes possibles, on trouve : ulcères de la bouche, de la gorge, du nez et des parties génitales, ainsi que conjonctivite (yeux rouges et enflés).

Ces réactions cutanées potentiellement mortelles s’accompagnent souvent de symptômes analogues à ceux de la grippe. Le rash peut progresser jusqu’à l’apparition de cloques et d’une desquamation sur une surface étendue.

C’est au cours des premières semaines de traitement que le patient est exposé au risque le plus élevé de voir apparaître des réactions cutanées graves.

Si un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique est apparu(e) quand vous étiez sous phénytoïne, vous ne devriez plus jamais reprendre de phénytoïne.

Si vous voyez apparaître un rash ou ce type de symptômes, arrêtez de prendre ce médicament, consultez un médecin de toute urgence et dites-lui que vous prenez ce médicament.

· Des effets secondaires cutanés graves peuvent apparaître, de façon rare, lors d’un traitement par Diphante. Ce risque peut être associé à une variation génétique que l’on retrouve chez des sujets d’origine thaïlandaise ou chinoise. Si c’est votre cas et qu’on vous a diagnostiqué comme étant porteur de cette variation génétique (HLA-B*1502), parlez-en à votre médecin avant de prendre Diphante.

· Le passage de la phénytoïne sodique (Diphante) à la phénytoïne peut entraîner des effets secondaires. Il est recommandé de contrôler régulièrement les concentrations plasmatiques. Consultez votre médecin.

· Contrôle des paramètres sanguins :

o Votre médecin doit contrôler régulièrement votre numération sanguine, avant et pendant le traitement.

o Au début du traitement, votre fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement.

o Il est important de mesurer les concentrations en phénytoïne dans votre sang car la dose devra être réduite si vous souffrez d’une maladie du foie ou des reins, d’urémie (empoisonnement du sang dû à des reins défaillants) et d’hypoalbuminémie (faible concentration en protéines).

o La phénytoïne peut modifier les résultats de certaines analyses de laboratoire. Le médecin qui réalise les analyses de laboratoire doit donc être informé des médicaments que vous prenez actuellement.

Autres médicaments et DIPHANTE

Diphante peut altérer les effets d’un grand nombre de médicaments. Par ailleurs, n’oubliez pas que certains médicaments peuvent accroître ou réduire les effets de Diphante.

Médicaments qui augmentent la concentration en Diphante (risque accru de surdosage) :

· Médicaments contre les infections bactériennes : sulfamides (sulfadiazine, sulfaméthizol, sulfaméthoxazole), triméthoprime, cotrimoxazole, métronidazole, chloramphénicol

· Médicaments contre les infections liées aux levures et aux champignons : miconazole, fluconazole, posaconazole, voriconazole

· Antirétroviraux : éfavirenz (en cas de VIH), télaprévir (en cas d’hépatite C chronique)

· Antidépresseurs : fluoxétine, fluvoxamine, moclobémide

· Médicaments inhibant la production d’acide dans l’estomac : cimétidine, lansoprazole, (és)oméprazole (dose ≥ 40 mg/jour)

· Anticoagulants : dicoumarol, ticlopidine

· Médicaments contenant un anti-douleur, pour faire baisser la fièvre et/ou anti-inflammatoires : phénylbutazone

· Médicaments contre l’épilepsie : felbamate, oxcarbazépine, stiripentol, topiramate (également la prophylaxie en cas de migraines), acide valproïque (également pour la prophylaxie en cas de migraines et de troubles bipolaires)

· Acétazolamide (contre le mal des montagnes et pour traiter les glaucomes), diazoxide (agent permettant d’augmenter le glucose dans le sang), tolbutamide (utilisé en cas de diabète de Type II), disulfirame (en cas d’alcoolisme), amiodarone (utilisé pour traiter les troubles du rythme cardiaque), ivacaftor (en cas de mucoviscidose), zafirlukast (traitement d’entretien de l’asthme), modafinil (en cas de narcolepsie), fluorouracil (agent anti-tumeurs), fluvastatine (agent baissant le cholestérol), inhibiteurs des canaux calciques (médicaments agissant sur le cœur et les vaisseaux sanguins), isoniazide (en cas de tuberculose), méthylphénidate (en cas de trouble du déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH))

Médicaments qui réduisent la concentration en Diphante :

· Certains agents anti-cancéreux (bléomycine, cisplatine, carboplatine, dacarbazine, mercaptopurine)

· Il ne faut pas utiliser d’anti-acides (agents neutralisant l’acide contenu dans l’estomac) en même temps que la phénytoïne

· Les médicaments contenant du millepertuis (un antidépresseur) peuvent restreindre les effets de la phénytoïne ; ce jusqu’à deux semaines après la fin du traitement à base de millepertuis

· En cas d’alcoolisme chronique, les concentrations en phénytoïne peuvent baisser

· Antirétroviraux : ritonavir, elvitégravir, nelfinavir

· Antiépileptiques : primidone, carbamazépine (également en cas de troubles bipolaires et de douleurs dues à des lésions nerveuses), vigabatrine

· Théophylline (en cas d’asthme et de broncho-pneumopathie chronique obstructive), (fos)aprépitant (en cas de nausées dues à la chimiothérapie), acide folique (vitamine A), rifamycines (rifabutine, rifampicine, rifamycine (en cas d’infections bactériennes), sucralfate (pour protéger la paroi gastro-intestinale), charbon actif (en cas de diarrhées ou d’empoisonnement), bosentan (en cas d’hypertension pulmonaire), enzalutamide (anti-androgène destiné à traiter le cancer de la prostate)

· Quand de la phénytoïne est ajoutée à la nutrition entérale (hydrolysats de protéines), l’absorption de la phénytoïne peut être réduite.

Médicaments qui augmentent ou réduisent la concentration en Diphante :

· Antiépileptiques : carbamazépine (également en cas de troubles bipolaires et de douleurs dues à des lésions nerveuses), phénobarbital, primidone

· Ciprofloxacine (en cas d’infection bactérienne), diazépam (somnifères, également contre l’anxiété), acide valproïque (également en cas d’épilepsie, de troubles bipolaires et pour la prophylaxie en cas de migraines), multithérapie avec isoniazide et rifampicine (contre la tuberculose), éfavirenz (antirétroviral (VIH)) : Il n’est pas possible de prévoir l’augmentation ou la réduction des concentrations en Diphante avec ces agents.

Diphante réduit les concentrations en :

· Corticostéroïdes (anti-inflammatoires destinés à inhiber les réactions du système immunitaire)

· Médicaments contre les infections bactériennes : doxycycline, clarithromycine, érythromycine, rifabutine, chloramphénicol, bédaquiline (en cas de tuberculose)

· Médicaments contre les infestations par des vers : mébendazole, albendazole

· Médicaments contre les infections liées aux levures et/ou champignons : caspofungine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole

· Antirétroviraux

En cas de VIH : cobicistat, atazanavir, darunavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, dolutégravir, elvitégravir, maraviroc, névirapine, rilpivirine, éfavirenz, étravirine

En cas d’hépatite C : siméprévir, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir, lédipasvir, sofosbuvir ; multithérapie avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, dasabuvir

· Pilules contraceptives à base d’hormones, progestatifs (utilisés pour la contraception, comme substitut hormonal pendant la ménopause, et pour diverses indications gynécologiques), éthinylestradiol en monothérapie (inhibition de la croissance chez les filles, médicament palliatif pour certains cancers du sein), ulipristal (en cas de fibrome de l’utérus, contraceptif d’urgence)

· Statines (médicaments qui baissent le cholestérol) : atorvastatine, fluvastatine, simvastatine

· Traitement des maladies cardiovasculaires : inhibiteurs des canaux calciques, irbésartan et losartan (également en cas de troubles rénaux associés au diabète), amiodarone, disopyramide, quinidine, propafénone, ivabradine

· Antiépileptiques : lamotrigine (également en cas de troubles bipolaires), topiramate (également pour la prophylaxie en cas de migraines), zonisamide, pérampanel, carbamazépine (également en cas de troubles bipolaires et de douleurs dues à des lésions nerveuses), eslicarbazépine, éthosuximide, tiagabine

· Benzodiazépines (somnifères, également utilisés en cas d’anxiété, d’épilepsie ; pour les anesthésies et comme relaxant des muscles) et médicaments apparentés (zolpidem et zopiclone)

· Antidépresseurs : trazodone, duloxétine, citalopram, escitalopram, miansérine, mirtazapine, réboxétine, sertraline, venlafaxine, antidépresseurs tricycliques

· Neuroleptiques : aripiprazole, clozapine, olanzapine, quétiapine, sertindole, halopéridol (également pour traiter les vomissements), pimozide

· Médicaments pour traiter le cancer : cyclophosphamide, erlotinib, idélalisib, lapatinib, nilotinib, sorafénib, sunitinib, vandétanib, vémurafénib, dasatinib, dabrafénib, crizotinib, bosutinib, afatinib, axitinib, pazopanib, géfitinib, imatinib, irinotécan, vismodégib, bortézomib, brentuximab védotine, cabazitaxel, docétaxel, vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine, trastuzumab-emtansine, pomalidomide, tamoxifène, abiratérone, enzalutamide, ruxolitinib

· Médicaments destinés à inhiber les réactions du système immunitaire : ciclosporine, sirolimus (également contre les tumeurs), tacrolimus (également en cas de dermatite atopique), évérolimus (également contre les tumeurs), temsirolimus (uniquement contre les tumeurs), acide mycophénolique

· Anti-douleurs (forts) : buprénorphine, fentanyl, méthadone, tramadol

· Diurétiques (pour augmenter la quantité d’urine évacuée) : torasémide, éplérénone, triamtérène

· Agents contre la maladie de Parkinson : rasagiline, ropinirole, bromocriptine

· Anticoagulants : ticagrélor, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, coumarines

· Médicaments contre l’hypertension pulmonaire : bosentan, macitentan, riociguat

· Médicaments contre l’asthme et la broncho-pneumopathie chronique obstructive : zafirlukast, salmétérol, vilantérol, théophylline

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (également utilisés comme anti-douleurs et pour faire baisser la fièvre) : célécoxib, diclofénac, ibuprofène, flurbiprofène, naproxène, piroxicam

· Médicaments contre le diabète de Type II : glibenclamide, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone

· Médicaments en cas de crises de migraines : almotriptan, élétriptan, zolmitriptan, dihydroergotamine, ergotamine

· Médicaments en cas de vessie hyperactive : darifénacine, fésotérodine, oxybutynine, solifénacine

· (Fos)aprépitant (en cas de nausées dues à la chimiothérapie), ropivacaïne (anesthésique local), alfentanil (anesthésie générale), buspirone (en cas de troubles de l’anxiété), chlorphéniramine et ébastine (anti-histaminiques), colchicine (en cas de goutte), dapoxétine (en cas d’éjaculation précoce), dompéridone (en cas de nausées et vomissements), donépézil et galantamine (agents contre la maladie d’Alzheimer), dutastéride (en cas d’hypertrophie bénigne de la prostate), ivacaftor (en cas de mucoviscidose), lopéramide (en cas de diarrhées), méfloquine (prévention du paludisme), pipéraquine (traitement du paludisme), inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (en cas de troubles de la fonction érectile) ; tadalafil (également en cas d’hypertrophie bénigne de la prostate et d’hypertension pulmonaire) ; sildénafil (également en cas d’hypertension pulmonaire), mélatonine (en cas d’insomnie, décalage horaire), caféine (en cas d’arrêt respiratoire chez les prématurés ; également présente dans certains anti-douleurs et anti-migraineux), pirfénidone (en cas de mucoviscidose), riluzole (permet de ralentir la progression de la sclérose latérale amyotrophique (SLA)), tizanidine (en cas de spasticité), acide folique (vitamine A), thyromimétiques (en cas de déficience de la fonction thyroïdienne), déférasirox (en cas d’intoxication au fer / de troubles dus à une surcharge en fer), mexilétine (en cas d’arythmie cardiaque ou de douleur neuropathique), nimodipine (en cas de troubles cérébro-vasculaires), vérapamil (en cas d’arythmie cardiaque, d’angine de poitrine ou d’hypertension).

Autres interactions :

· Utiliser avec précaution ou éviter certains antidépresseurs : amoxapine, bupropion, clomipramine et maprotiline.

· Acétazolamide (pour faire baisser la pression intraoculaire) : peut accroître l’hyperammoniémie (excès d’ammoniac dans le sang) chez les enfants sous phénytoïne.

· Il faut éviter d’associer certains antidépresseurs (IMAO) avec les médicaments permettant la suppression de la moelle osseuse. Par ailleurs, mieux vaut éviter les multithérapies associant ce médicament à d’autres susceptibles d’entraîner une suppression de la moelle osseuse, car la phénytoïne pourrait présenter un effet suppresseur supplémentaire.

· Certains médicaments peuvent déclencher des crises d’épilepsie, surtout à hautes doses. Cependant, les crises peuvent généralement être évitées avec des doses faibles et/ou un schéma posologique adapté. Les médicaments suivants exposent à un risque accru de crises d’épilepsie :

o Amantadine (médicament permettant de lutter contre les virus et la maladie de Parkinson)

o Certains antibiotiques (pénicillines, céphalosporines, monobactames et carbapénèmes) administrés en IV à fortes doses, surtout chez l’enfant et les personnes âgées ; ou en cas d’insuffisance rénale, de méningite ou d’épilepsie

o Certains antidépresseurs peuvent faire baisser le seuil épileptogène (bupropion, amoxapine, clomipramine, maprotiline et miansérine)

o Alimémazine et prométhazine (antihistaminiques)

o Certains psychotropes (chlorpromazine et clozapine)

o Ciclosporine (utilisé après une transplantation) et aldesleukine (pour traiter les cancers des cellules rénales).

o Certains antipaludiques : chloroquine, chez les patients ayant récemment eu une crise d’épilepsie (< 1 an auparavant), et méfloquine

o Certains médicaments utilisés pour traiter le déficit de l’attention, l’hyperactivité et certains troubles du sommeil (dexamphétamine, modafinil, atomoxétine)

o Théophylline (pour traiter l’asthme) à hautes doses

o Tramadol (anti-douleur) (à hautes doses), surtout lorsqu’il est associé à des antidépresseurs et à l’alcoolisme.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments délivrés sans ordonnance.

DIPHANTE avec des aliments, boissons et de l’alcool

La consommation d’alcool doit être évitée lors d’un traitement par phénytoïne. L’alcool peut aggraver les crises d’épilepsie et augmenter leur fréquence. En cas de consommation prolongée, les concentrations en phénytoïne dans le sang peuvent baisser. Il a été montré que la consommation occasionnelle, habituelle ou excessive d’alcool peut entraîner une augmentation des concentrations en phénytoïne.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse : La prise de Diphante 100 mg en comprimés pendant la grossesse peut augmenter les risques d’anomalies congénitales. Si le traitement par Diphante 100 mg en comprimés, est absolument nécessaire, votre médecin vous prescrira la dose journalière efficace la plus basse permettant de contrôler vos crises. Si vous prenez Diphante 100 mg en comprimés pour traiter vos crises d’épilepsie, n’interrompez pas le traitement pendant la grossesse sans consulter votre médecin au préalable. En effet, toute interruption soudaine du traitement, ou réduction non contrôlée des doses, peut entraîner des crises récurrentes ; ce qui peut vous nuire ainsi qu’à votre bébé.

Allaitement : Vous ne devez pas prendre Diphante 100 mg en comprimés si vous allaitez.

Fertilité : Les antiépileptiques peuvent diminuer la fertilité, chez l’homme comme chez la femme.

Diphante 100 mg en comprimés peut réduire l’efficacité des contraceptifs administrés par voie orale.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La prise de ce médicament peut affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Diphante contient de l’amidon de blé

Les patients présentant une allergie au blé (différente de l’allergie au gluten) ne doivent pas prendre ce médicament. Diphante peut être administrée en cas d’intolérance au gluten (maladie cœliaque).

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Les doses indiquées dans ce document sont fournies à titre purement informatif. Il s’agit des doses moyennes. Les heures de prise du médicament doivent être respectées aussi strictement que possible.

Diphante doit être pris de préférence avec un demi-verre d’eau. La prise de Diphante doit en général intervenir 1 heure avant les repas. En cas d’irritation gastrique, il est possible de prendre Diphante au moment des repas.

Chez l’adulte, la dose initiale habituelle est de 3 comprimés par jour.

Dose initiale habituelle

Dose par jour en mg/kilo de poids

Commentaires spécifiques

Adultes

3 comprimés par jour

2 à 6 mg/kg

500 à 600 mg/jour au maximum.

Les effets secondaires apparaissent à des doses de 600 mg ou plus

Nouveau-nés

Diviser le dosage en 2 doses quotidiennes

2,5 à 5 mg/kg en 2 doses journalières égales, ajustées en fonction des besoins ; la dose maximale étant de 7,5 mg/kg et par jour

Enfants âgés de 1 mois à 12 ans

Diviser le dosage en 2 doses quotidiennes

2,5 à 5 mg/kg en 2 doses journalières égales, ajustées en fonction des besoins ; dose maximale : 7,5 mg/kg et par jour, ou 300 mg par jour

Enfants âgés de 12 ans ou plus

Doses identiques à celles des adultes

Personnes âgées

Diviser le dosage en 2 ou 3 doses quotidiennes

3 mg/kg

Augmentation graduelle des doses en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique

Le comprimé peut être divisé en doses 4 égales.

Si vous souffrez d’une maladie du foie ou des reins, ou si vous avez plus de 60 ans, votre médecin ajustera le nombre de comprimés à prendre chaque jour en fonction de votre état de santé.

Certains patients ont un profil génétique diffèrent pour l’une des protéines (CYP2C9) responsable de la transformation de ce médicament dans le corps. Il peut alors se révéler nécessaire de prendre une dose plus faible. Demandez conseil à votre médecin.

Chez les patients obèses, il est nécessaire d’administrer des doses de charge absolues plus élevées de phénytoïne pour obtenir rapidement des concentrations sériques thérapeutiques.

Pour en savoir plus concernant la posologie, le personnel médical doit consulter la notice posologique complète.

Si vous avez pris plus de DIPHANTE que vous n’auriez dû

Le terme « grande quantité » désigne le fait de prendre plus de six comprimés en une seule fois.

Parmi les symptômes du surdosage, on trouve : troubles gastro-intestinaux, mouvements incontrôlés des yeux, problèmes respiratoires, mouvements non coordonnés, tremblements, troubles de l’élocution, réponse anormalement accrue aux stimuli, léthargie, hypotension, rythme cardiaque lent, et arrêt du cœur. Le patient peut tomber dans le coma, puis éventuellement décéder.

Dans tous les cas de surdosage, le patient doit être hospitalisé dès que possible. Cela permet de surveiller les symptômes et d’initier le traitement adéquat. Il n’y a pas de traitement spécifique du surdosage car il n’existe aucun antidote. Les mesures habituellement prises en cas d’intoxication ou de surdosage doivent être mises en œuvre.

Il est nécessaire de reprendre le traitement contre l’épilepsie dès que possible, pour éviter les risques de réapparition des crises dus à l’arrêt de la prise de ce médicament.

Si vous avez pris trop de DIPHANTE, contactez votre médecin, votre pharmacien ou un centre antipoison.

Si vous oubliez de prendre DIPHANTE

Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre DIPHANTE

N’arrêtez pas le traitement plus tôt que prévu ; cela peut déclencher l’épilepsie.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin et/ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Il peut arriver, mais cela est rare, que des effets secondaires cutanés graves (syndrome de Stevens-Johnson, et nécrolyse épidermique toxique) surviennent lors d’un traitement par Diphante. C’est au cours des premières semaines de traitement que cela a le plus de risques de se produire. Ces risques peuvent également être associés à une variation génétique typique des sujets d’origine thaïlandaise ou chinoise. Si c’est votre cas et qu’on vous diagnostiqué comme étant porteur de cette variation génétique (HLA-B*1502), parlez-en à votre médecin avant de prendre Diphante.

La phénytoïne peut entraîner un syndrome d’hypersensibilité (appelé syndrome « DRESS ») qui se manifeste fréquemment lors de la première exposition au médicament, la plupart du temps au bout de 17 à 21 jours. Ce syndrome peut se manifester sous la forme d’une éruption cutanée parfois fatale, les symptômes pouvant toucher la totalité du corps et affecter les globules rouges.

Certains patients mis sous phénytoïne peuvent présenter une toxicité hépatique aiguë, potentiellement fatale, mais cela n’est pas fréquent. L’apparition des symptômes se produit généralement au cours des six premières semaines de traitement. Elle peut se présenter sous la forme d’une partie des symptômes du syndrome d’hypersensibilité (DRESS), tels que décrits ci-dessus, ou sous la forme d’un symptôme isolé, ou s’accompagner d’autres signes et symptômes ; notamment : ictère, concentrations élevées en protéines hépatiques, augmentation de la taille du foie, nombre excessif de globules rouges immatures, et/ou nombre excessif de globules blancs.

Quelques cas de lymphadénopathie (maladie touchant les ganglions lymphatiques) ayant entraîné un cancer des ganglions lymphatiques, ont été signalés ; mais la relation avec la phénytoïne n’est pas avérée.

Les patients sous antiépileptiques sont exposés à un risque accru de comportements et d’idées suicidaires.

La phénytoïne fait baisser la densité osseuse, ce qui entraîne un risque accru d’ostéomalacie (ramollissement des os), d’ostéopénie (baisse de la densité minérale osseuse), d’ostéoporose (réduction de la dureté des os) et de fractures. Cela se produit principalement au bout de 2 ans de traitement, et chez les patients âgés de plus de 40 ans.

Des anomalies sanguines et une anémie mégaloblastique (maladie caractérisée par la présence de très grands globules rouges, dotés d’une structure anormale et immatures) ont été signalées dans le cadre d’un traitement à long terme à la phénytoïne.

Dans le cadre d’un traitement à long terme, le gonflement des gencives est très fréquent, surtout chez les enfants et les adolescents.

Dans le cadre de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données disponibles n’ont pas permis de déterminer quelle est la fréquence de certaines des effets indésirables mentionnées ci-après ; elle est donc indéterminée. Ces réactions ont été signalées de façon spontanée après la commercialisation.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Gonflement des ganglions lymphatiques au niveau de l’aine, des aisselles ou du cou ; pseudolymphome (tumeur cutanée bénigne qui peut ressembler à une tumeur maligne), lymphome et maladie de Hodgkin (tumeur maligne des ganglions lymphatiques).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares : altération de la production des cellules sanguines. Peuvent généralement être traitées à l’aide d’acide folique.

Autres troubles rares : éosinophilie (augmentation du nombre d’un certain type de globules blancs), anémie hémolytique (anémie due à une dégradation excessive des globules rouges), hémophilie (trouble de la coagulation), tumeur bénigne sur une glande, susceptible de se transformer en tumeur maligne ; troubles de la coagulation due à une carence en vitamine K, diminution de la fonction médullaire.

Affections du système immunitaire

Rares : syndrome d’hypersensibilité susceptible de provoquer les symptômes suivants : douleurs articulaires, éosinophilie (augmentation du nombre d’un certain type de globules blancs), fièvre, inflammation du foie, diarrhées, anorexie (trouble alimentaire), néphrite (inflammation des reins, associée à du sang dans les urines, avec fièvre et douleurs au niveau du flanc), anémie, thrombocytopénie (diminution du nombres des plaquettes dans le sang), lymphadénopathie (maladie touchant les ganglions lymphatiques), ou éruption cutanée.

D’autres troubles du système immunitaire, tels que lupus érythémateux systémique (maladie du système immunitaire), anticorps anormaux, et réactions allergiques graves ont été signalés.

Affections endocriniennes

Très rares : gynécomastie (formation de seins chez l’homme), hyperglycémie (taux de sucre élevée dans le sang), hypoprotéinémie (concentrations en protéines trop faibles dans le sang), hyperprolactinémie (production excessive de l’hormone permettant la production de lait), et faibles concentrations en testostérone (une hormone sexuelle)

La phénytoïne inhibe la production de l’hormone antidiurétique (une hormone qui favorise la réabsorption de l’eau contenue dans les urines, au niveau des reins).

Les concentrations en hormone thyroïdienne peuvent baisser.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares : ostéomalacie (ramollissement des os), car la phénytoïne peut perturber le métabolisme de la vitamine D.

Porphyrie (trouble touchant la production des pigments rouges du sang) et élévation des concentrations en cholestérol.

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée : la phénytoïne peut entraîner des comportements et des idées suicidaires. Administrée à hautes doses, la phénytoïne peut provoquer : trouble d’opposition, agitation, nervosité, hallucinations (le fait de percevoir des choses qui n’existent pas), délire (confusion extrême), manifestations psychotiques (état mental anormal), dépression ou état maniaque (sensation d’euphorie exagérée avec hyperactivité).

Affections du système nerveux

Ces effets secondaires dépendent généralement de la dose. Nystagmus (mouvements anormaux des yeux), ataxie (troubles de l’équilibre), difficultés d’élocution allant jusqu’au mutisme et à la diminution de la coordination.

Ont également été signalés : étourdissements, insomnie, troubles de la perception sensorielle, encéphalopathie (troubles touchant le cerveau, caractérisés par des symptômes tels que les crises et l’altération de la conscience), activité cérébrale diminuée, pertes de mémoire, convulsions, crises d’épilepsie et maux de tête.

Quelques cas de dyskinésie (mouvements involontaires) ont été observés.

Des névrites (inflammation de nerfs), touchant principalement les nerfs sensitifs, ont été signalées chez des patients sous traitement à long terme par phénytoïne. Une paralysie d’un membre a été observée.

Les activités cognitives peuvent également être perturbées.

Affections oculaires

Rares : cataracte (opacité de la cornée), modification de la perception des couleurs, et paralysie des muscles des yeux.

Affections cardiaques

Modifications de l’ECG (électrocardiogramme), fibrillation ventriculaire (contraction désordonnée du muscle cardiaque qui ne pompe plus le sang) après administration par voie IV.

Affections vasculaires

Élévation de la tension artérielle, rythme cardiaque anormalement lent, périartérite noueuse (maladie auto-immune caractérisée par une inflammation chronique des artères de moyen et gros calibres).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares : pneumonie, insuffisance respiratoire et fibrose pulmonaire (croissance de tissus conjonctifs dans les poumons), et œdème des poumons.

Affections gastro-intestinales

Nausées, haut-le-cœur et constipation ont été observés. Ont également été signalées : perte ou modification du goût, et sensations de brûlures au niveau de la langue.

Les troubles gastro-intestinaux, qui apparaissent généralement au début du traitement, disparaissent en général peu de temps après.

Affections hépato-biliaires

Ont été signalés de façon sporadique : hépatite toxique, lésion du foie, et nécrose du foie (mort de cellules du foie).

Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées. Il peut s’avérer nécessaire d’interrompre le traitement à base de Diphante. L’interruption ne doit pas être soudaine, et le traitement peut éventuellement être repris ultérieurement. Votre médecin vous dira ce qu’il faut faire.

Affections de la peau et de tissu sous-cutané

Vous devez arrêter le traitement si une éruption cutanée apparaît.

Très rares : Des éruptions cutanées potentiellement mortels (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ont été signalés (consultez la rubrique 2).

Fréquents à rares : Eruptions cutanées évoquant une scarlatine ou une rougeole, ou démangeaisons, parfois accompagné(es) de fièvre. L’éruption évoquant une rougeole est plus fréquent que les autres types. Parmi les autres pathologies cutanées graves, potentiellement mortelles, on trouve : dermatites avec cloques, squames ou virant au violet, lupus érythémateux (maladie du système immunitaire).

Rares : Hypertrichose (excès de pilosité), hirsutisme (pilosité excessive, de type masculin, chez une femme), érythème (rougeur de la peau)

Très rares : taches marrons sur le visage et le cou, prolifération de cellules malignes et gonflement du visage.

Des cas de syndrome de Raynaud ont été signalés de façon sporadique. Cependant, la plupart des cas étaient liés à une administration IV de la phénytoïne.

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Très fréquents : environ 30 % des patients souffrent d’un gonflement des gencives. Pour éviter cela, il faut avoir une bonne hygiène buccale et se brosser les dents soigneusement après chaque repas.

Rares : Myasthénie grave (maladie auto-immune caractérisée par une grande faiblesse musculaire).

Très rares : l’administration de phénytoïne a été associée à : fasciite (inflammation des tissus conjonctifs recouvrant les muscles), myosite (inflammation des muscles), rhabdomyolyse (nécrose des tissus musculaires), et arthrite aiguë (inflammation des articulations).

Fréquence indéterminée : Un grossissement des traits du visage et des lèvres ont été signalés.

Ont également été observés des troubles osseux, notamment : ostéopénie, ostéoporose (amincissement des os), et fractures. Si vous suivez un traitement à long terme à base d’antiépileptiques et présentez des antécédents d’ostéoporose, ou prenez des stéroïdes ; parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares : néphrite interstitielle (inflammation des reins, associée à du sang dans les urines, avec fièvre et douleurs au niveau du flanc), néphrotoxicité (empoisonnement des reins), et insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Maladie de La Peyronie (courbure de la verge lors de l’érection), érection douloureuse.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Anomalie de la croissance du cartilage chez l’enfant.

Lésions, intoxications et complications d’interventions

Empoisonnement par des dérivés de l’hydantoïne.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants

Le profil des effets indésirables liés à la phénytoïne est généralement équivalent chez l’enfant et l’adulte. Le gonflement des gencives apparaît plus souvent chez les patients de pédiatrie et chez ceux dont l’hygiène buccale est médiocre.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

N’utilisez pas Diphante si vous remarquez que les comprimés sont décolorés.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Diphante  

· La substance active est : phénytoïne sodique. Chaque comprimé contient 100 mg de phénytoïne sodique.

· Les autres excipients sont : amidon de blé, amidon prégélatinisé, trisilicate de magnésium, croscarmellose sodique, talc et stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que DIPHANTE et contenu de l’emballage extérieur  

Boîte de 100 ou 1 000 comprimés blancs ou blanchâtres, ronds, plats, de 10 mm de diamètre, avec encoche en croix d’un côté, contenus dans des plaquettes (Aluminium / PVC) de 10 comprimés.

Chaque comprimé peut être divisé en 4.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

KELA Pharma nv/sa

Industriepark West 68

B-9100 Sint-Niklaas

Belgique

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

Cevidra

45 Boulevard Marcel Pagnol

06130 Grasse

FRANCE

Fabricant  

KELA nv/sa

Sint-Lenaartseweg 48

B-2320 Hoogstraten

Belgique

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.