Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 02/07/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Estradiol ............................................................................................................................ 0,50 mg

(sous forme d’estradiol hémihydraté)

Pour un sachet-dose.

Excipients à effet notoire :

Un gramme de gel contient 125 mg de propylène glycol et 585 mg d’éthanol (96 %).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gel en sachet-dose.

Gel lisse et opalescent.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

DELIDOSE est un gel pour application cutanée. DELIDOSE peut être utilisé en traitement continu ou discontinu (de manière cyclique).

La posologie initiale habituelle est de 1,0 mg d’estradiol (1,0 g de gel) par jour mais la dose initiale peut être adaptée en fonction de la sévérité des symptômes cliniques.

Après 2 à 3 cycles de traitement, la posologie sera éventuellement adaptée en fonction de la réponse clinique. Elle doit être comprise entre 0,5 et 1,5 mg d’estradiol par jour (soit entre 0,5 et 1,5 g de gel par jour).

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Chez les patientes non hystérectomisées, il est recommandé d’ajouter un progestatif à DELIDOSE au moins 12 à 14 jours par mois/par cycle de 28 jours pour s’opposer au développement d’une hyperplasie endométriale induite par l’estrogène (voir également rubrique 4.4).

Chez les femmes hystérectomisées, excepté un antécédent d’endométriose, il n’est pas recommandé d’associer un progestatif.

Chez les femmes qui ne prennent pas de THS, ainsi qu’en relais d’un THS combiné continu, le traitement par DELIDOSE peut être débuté n’importe quel jour. En relais d’un THS séquentiel continu, le traitement doit être débuté le lendemain de la fin du dernier cycle de traitement précédent.

Si la patiente a oublié d’appliquer une dose, la dose oubliée doit être appliquée dès que possible, dans les 12 heures suivant l’heure habituelle de l’application. Au-delà de 12 heures, la dose ne sera pas appliquée et le traitement sera poursuivi normalement en appliquant la dose prévue le lendemain. L’oubli d’une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de DELIDOSE dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Appliquer sur la peau propre et sèche.

DELIDOSE est appliqué une fois par jour, alternativement sur la partie inférieure de l’abdomen ou sur la cuisse droite ou gauche. La surface d’application doit être de 1 à 2 fois la surface d’une main.

DELIDOSE ne doit pas être appliqué sur les seins, sur le visage ou sur une peau irritée.

Après application, laisser sécher le gel pendant quelques minutes et ne pas mettre la peau au contact de l’eau avant une heure. Eviter tout contact du gel avec les yeux. Se laver les mains après application.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Maladies thrombophiliques connues (exemple : carences en protéine C, protéine S ou déficience antithrombinique, voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédente d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

L’expérience en termes de risques associés à l’utilisation de THS dans le cas de ménopause prématurée est limitée. En raison du niveau faible du risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque pour ces femmes doit cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions particulières d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir rubrique « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d’imagerie médicale comme la mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par DELIDOSE, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1^er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose ;

· angiœdème (héréditaire ou acquis).

Raisons justifiant l’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre parmi les femmes prenant des estrogènes seuls est de 2 à 12 fois plus important comparé aux non-utilisatrices. Cela dépend de la durée du traitement et de la dose d’estrogènes administrée (voir rubrique 4.8). Le risque reste élevé au moins 10 ans après l’arrêt du traitement.

L’adjonction d’un progestatif périodiquement pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou une association estroprogestative continue, chez les femmes non hystérectomisées, diminue cette augmentation du risque associée à l’administration d’estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par des estrogènes sans compensation par un progestatif peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. C’est pourquoi l’’association d’un progestatif à l’estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d’endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L’ensemble des données montre une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque dépend de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes traitées par des THS estroprogestatifs combinés apparaissant au bout d’environ 3 ans (1-4) de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées sous estrogènes seuls. D’autres études ont montré que le risque de développer un cancer du sein est plus faible que celui encouru par les femmes utilisant des associations estroprogestatives (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité des seins à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement. D’autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque relatif (accru de 1,3 à 3 fois) d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plus au cours de la première année de traitement qu’après (voir rubrique 4.8)

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. C’est pourquoi, chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risques généralement admis d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : l’utilisation d’estrogènes, l’âge, une intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, l’obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/la période post-partum, un lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d’immobilisation prolongée ou en cas d’intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Les patientes sans antécédent de thromboses veineuses récidivantes ou ne présentant pas de maladie thrombotique mais ayant un lien de parenté du premier degré avec une personne ayant souffert de ces pathologies dans sa jeunesse devront être soigneusement examinées (en tenant compte des limites des examens possibles dans ce cas, puisque seulement une faible proportion des facteurs thrombophiliques sont identifiés par ces méthodes). Si un facteur thrombophilique est identifié et confirme l’hypothèse de thrombose au sein d’une même famille ou si ce facteur est sévère (exemple : carence en antithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou combinaison de ces facteurs), le THS est contre-indiqué.

Chez les patientes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque d’un traitement par THS devra être soigneusement évalué.

La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique contre l’infarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou non d’une maladie coronarienne, ayant reçu un traitement hormonal substitutif combiné estroprogestatif ou un traitement par estrogènes seuls.

Traitement combiné estroprogestatif

Au cours du traitement hormonal substitutif combiné, le risque relatif d’apparition d’une maladie coronarienne augmente légèrement.

A la base, le risque absolu d’apparition d’une maladie coronarienne dépend fortement de l’âge. Le nombre de nouveaux cas de maladies coronariennes dus à l’utilisation d’un estrogène et d’un progestatif combinés, est très bas chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ce chiffre augmente avec l’âge.

Traitement par estrogènes seuls

Chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement par estrogènes seuls, les données des études randomisées contrôlées ne montrent pas d’augmentation du risque d’apparition de maladie coronarienne.

Accidents vasculaires cérébraux

Les traitements combinés estroprogestatif et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque (de 1,5) de développer un accident vasculaire cérébral.

Le risque relatif n’est pas modifié en fonction de l’âge et du temps écoulé depuis la ménopause.

Cependant, étant donné que le risque de base de développer un accident vasculaire cérébral est âge-dépendant, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un traitement hormonal substitutif augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, c’est pourquoi les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement substitutif par estrogènes ou le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Les estrogènes augmentent les taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) et ceci conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

· La prise d’un THS n’entraîne pas d’amélioration des fonctions cognitives. Il a été mis en évidence une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après l’âge de 65 ans.

Excipients

Ce médicament contient 62,5 mg, 125 mg ou 187,5 mg de propylène glycol dans, respectivement, une dose de 0,5 g de gel, une dose de 1 g de gel ou une dose de 1,5 g de gel.

Ce médicament contient 292,5 mg ou 585 mg ou 877,5 mg d’alcool (éthanol 96 %) dans, respectivement, une dose de 0,5 g de gel, une dose de 1 g de gel ou une dose de 1,5 g de gel. Cela peut provoquer des sensations de brûlure sur une peau irritée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Un certain nombre d’associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase, y compris des associations avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques en estrogènes lorsqu’elles sont administrées de façon concomitante avec des hormones sexuelles. L’effet de ces changements peut être cliniquement significatif dans certains cas.

C’est pourquoi, il est recommandé de consulter les informations de prescription lors de traitements concomitants, y compris les antiviraux anti-VIH ou anti-VHC, pour identifier de possibles interactions et toute autre recommandation.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L’administration transcutanée évite l’effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des THS par estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

Cliniquement, l’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

DELIDOSE n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par DELIDOSE impose l’arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes.

Allaitement

Ce médicament n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’a été menée pour déterminer les effets de DELIDOSE sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Durant les quelques premiers mois de traitement, des saignements occasionnels, des spottings et une sensibilité ou un gonflement des seins peuvent survenir. Ces effets sont habituellement temporaires et disparaissent à la poursuite du traitement.

Des effets indésirables rapportés, notamment lors des trois études cliniques de phase III (n = 611 femmes exposées), ont été inclus dans le tableau ci-dessous lorsqu’ils ont été considérés comme, au moins, potentiellement liés aux traitements de 50 µg/jour ou 100 µg/jour d’estradiol, respectivement suite à une application cutanée.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus lors d’études cliniques et ceux rapportés après la mise sur le marché. D’une manière générale, ces effets indésirables sont attendus chez 76 % des patientes. Les effets indésirables survenus chez plus de 10 % des patientes au cours des études cliniques, concernent des réactions au site d’application et des douleurs mammaires.

Les effets indésirables conformément à la classe de systèmes d’organes, associés à un traitement transdermique par estradiol, figurent ci-dessous :

Classe de systèmes d’organes

Effets indésirables fréquents

(³ 1/100, < 1/10)

Effets indésirables peu fréquents

(³ 1/1 000, < 1/100)

Effets indésirables rares

(³ 1/10 000, < 1/1 000)

Effets indésirables observés après la mise sur le marché, avec une fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (incluant kystes et polypes)

Néoplasme bénin des seins, néoplasme bénin de l’endomètre

Fibrome utérin

Affections du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Exacerbation de l’angiœdème (héréditaire ou acquis)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise/perte de poids

Augmentation de la sensation de faim, hypercholestérolémie¹

Affections psychiatriques

Dépression, nervosité, léthargie

Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, modification de la libido et de l’humeur, euphorie¹, agitation¹

Affections du système nerveux central

Céphalées, vertiges

Migraine, paresthésie, tremblement

Affections oculaires

Vision anormale¹, sécheresse oculaire¹

Intolérance aux lentilles de contact

Affections cardiaques

Palpitations

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension¹, phlébite superficielle¹, purpura¹

Accidents thrombo-emboliques veineux (c’est-à-dire thrombose veineuse profonde des jambes ou pelvienne et embolie pulmonaire)²

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Affections respiratoires thoraciques et médiastinales

Dyspnée¹, rhinite¹

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, crampes d’estomac, flatulence, douleurs abdominales

Constipation, dyspepsie¹, diarrhées¹, troubles au niveau du rectum¹

Ballonnements (distension abdominale)

Affections hépatobiliaires

Altération de la fonction hépatique et des sécrétions biliaires

Ictère cholestatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée, prurit

Acné, alopécie, sécheresse cutanée, troubles au niveau des ongles¹, nodule cutané, hirsutisme¹, érythème noueux, urticaire

Exanthème

Dermatite de contact, eczéma cutané

Affections des tissus musculo-squelettiques

Troubles au niveau des articulations, crampes

Affections des reins et du système urinaire

Troubles de la miction (fréquence ou urgence accrue), incontinence urinaire¹, cystite¹, décoloration de l’urine¹, hématurie¹

Affections des organes de reproduction et des seins

Saignements vaginaux inattendus ou spottings, pertes vaginales, troubles au niveau de la vulve ou du vagin, troubles menstruels, tension/douleur mammaire

Gonflement des seins, sensibilité au niveau des seins, hyperplasie endométriale, troubles au niveau de l’utérus¹

Dysménorrhée, syndrome de type prémenstruel

Affections générales et au site d’application

Irritation cutanée, prurit au site d’application, douleur, transpiration excessive, œdème

Fatigue, tests de laboratoire anormaux¹, asthénie¹, fièvre¹, syndrome grippal¹, malaise¹

¹ Il s’agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etant donné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611), il n’est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquents ou rares.

² cf. rubriques 4.3 et 4.4

Autres effets indésirables ayant été rapportés suite à la prise d’un traitement estroprogestatif :

· Néoplasmes estrogéno-dépendants bénins et malins, par exemple cancer de l’endomètre.

· Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

· Affections biliaires.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème multiforme, purpura vasculaire.

· Probable démence après l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Risque de cancer du sein

· Chez les femmes prenant un traitement combiné estroprogestatif depuis plus de 5 ans, une augmentation du risque d’être diagnostiquée d’un cancer du sein multiplié par 2 a été rapportée.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives

· Le niveau du risque dépend de la durée d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4).

· Les estimations de risque absolu basée sur les résultats du plus important essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus importante méta-analyse des études épidémiologiques prospectives (MWS) sont présentées dans les tableaux ci-dessous :

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives – Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)

incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)*²

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans (IC 95 %)

THS par estrogènes seuls

50

13,3

1,2

2,7

Association estroprogestative

50

13,3

1,6

8 ,0

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union Européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)*

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans

THS par estrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association estroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes américaines WHI – Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de prise

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Risque relatif (IC de 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de après 5 ans (IC 95 %)

THS par estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins ECE)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 -0)*

THS combiné estrogène-progestatif (ECE + acétate de médroxyprogestérone)‡

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées et n’ayant pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

‡ Quand l’analyse était restreinte aux femmes n’ayant pas utilisé de THS antérieurement à l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque apparent durant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque a augmenté par rapport aux non utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1 000 femmes non hystérectomisées et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’un THS par estrogènes seuls n’est pas recommandée car il augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, selon la durée de l’utilisation et la dose du traitement par estrogènes seuls, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre varie de 5 à 55 nouveaux cas diagnostiqués sur 1 000 femmes dont l’âge est compris entre 50 et 65 ans.

L’association d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation d’un THS combine pendant 5 ans (séquentiel ou continu) n’augmente pas le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

Risque de cancer ovarien

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque d’accident thrombo-embolique veineux

Un THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 du risque relatif de développer un accident thrombo-embolique veineux, par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de prise du traitement hormonal (voir rubrique 4.4).

Les résultats des études WHI sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thrombo-embolique veineux après une utilisation de plus de 5 ans

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Risque relatif (IC de 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans

THS oral par estrogènes seuls*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (–3-10)

THS oral combiné estroprogestatif

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1-13)

*Etude chez la femme hystérectomisée

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne augmente légèrement chez les utilisatrices de THS combiné estroprogestatif ayant plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

· L’utilisation d’un traitement par estrogènes seuls et combiné (estroprogestatif) est associée à une augmentation de 1,5 du risque relatif d’accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique n’est pas augmenté durant l’utilisation d’un THS.

· Le risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée de l’utilisation, mais comme le risque absolu (de référence) est fortement âge-dépendant, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez la femme qui utilise un THS augmentera avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’accidents vasculaires cérébraux* après plus de 5 ans de prise

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1 000 femmes sous placebo sur plus de 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1-5)

*Aucune différence n’a été établie entre l’accident ischémique et hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

En général, les estrogènes sont très bien tolérés, même à fortes doses. Les études sur la toxicité aiguë ne montrent pas de risque d’effet indésirable aigu en cas de prise accidentelle de plusieurs doses thérapeutiques journalières. Nausée, vomissement et saignement de privation peuvent apparaître chez certaines femmes.

Les effets d’un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, des nausées, une anxiété, une irritabilité. Ces symptômes disparaissent à l’arrêt du traitement ou lorsque la dose est diminuée.

Un surdosage n’est pas attendu par voie transdermique.

Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. Laver le gel avec de l’eau.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes naturels et hémi-synthétiques, non associés (Système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC : G03CA03.

Le principe actif de DELIDOSE, 17 b-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

Comme les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre, les estrogènes non compensés par un progestatif majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’un progestatif chez les femmes non hystérectomisées réduit de façon importante le risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Données d’études cliniques

Les propriétés pharmacodynamiques de DELIDOSE sont similaires à celles des estrogènes utilisés par voie orale, la principale différence étant le profil pharmacocinétique.

L’efficacité clinique de DELIDOSE dans le traitement des symptômes liés à la ménopause est comparable à celle des estrogènes utilisés par voie orale.

Traitement des symptômes de déficit en estrogène et saignements

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

DELIDOSE est un gel d’estradiol hydroalcoolique.

Après application cutanée, l’alcool s’évapore rapidement et l’estradiol est absorbé dans la circulation sanguine à travers la peau.

L’application de DELIDOSE sur une surface de 200-400 cm² (1 à 2 fois la surface de la main) ne modifie pas la quantité d’estradiol absorbé. Cependant, une diminution de l’absorption a été observée si DELIDOSE est appliqué sur une plus grande surface. Il est à noter que l’estradiol est en partie stocké dans le tissu sous-cutané d’où il est progressivement libéré dans la circulation sanguine.

L’administration par voie cutanée évite l’effet de premier passage hépatique. Ainsi, avec DELIDOSE, les fluctuations des concentrations plasmatiques d’estrogènes sont moins importantes qu’avec les estrogènes administrés par voie orale.

Des doses percutanées de 0,5 mg, 1 mg et 1,5 mg d’estradiol (0,5, 1 et 1,5 g de DELIDOSE) entraînent respectivement des concentrations maximales plasmatiques (C_max) moyennes d’environ 143, 247 et 582 pmol/l. Les concentrations moyennes plasmatiques (C_moyenne) correspondantes sont de 75, 124 et 210 pmol/l, et les concentrations minimales plasmatiques (C_min) moyennes de 92, 101 et 152 pmol/l, respectivement.

Au cours du traitement par DELIDOSE, le rapport estradiol/estrone se situe entre 0,4 et 0,7 alors que pour un traitement par voie orale ce rapport peut être inférieur à 0,2.

A l’état d’équilibre, avec DELIDOSE, l’imprégnation estrogénique moyenne est de 82 % de celle d’une dose orale équivalente de valérate d’estradiol.

Le métabolisme et l’excrétion sont identiques à ceux des estrogènes naturels.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’estradiol est une hormone naturelle dont l’utilisation en clinique est bien établie. De ce fait, aucune étude de toxicité n’a été effectuée avec DELIDOSE.

Des études du pouvoir irritant du gel ont été réalisées chez le lapin, ainsi que des études de sensibilisation cutanée chez le cobaye.

Les résultats montrent que DELIDOSE provoque de très rares irritations cutanées d’intensité légère. Une diminution des irritations cutanées peut être obtenue en changeant chaque jour le site d’application.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Carbomère 974P, trolamine, propylène glycol, éthanol à 96 pour cent, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

0,5 g en sachet-dose (Aluminium/PE/Polyester). Boîte de 28 ou 91 sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

FI-02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 342 401 9 5 : 0,5 g en sachet-dose (Aluminium/PE/Polyester) boîte de 28.

· 34009 342 402 5 6 : 0,5 g en sachet-dose (Aluminium/PE/Polyester) boîte de 91.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

<Date de première autorisation : {JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement : {JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 02/07/2021

Dénomination du médicament

DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose

estradiol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose ?

3. Comment utiliser DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes naturels et hémi-synthétiques non associés - code ATC : G03CA03.

DELIDOSE est un Traitement Hormonal Substitutif (THS). Il contient une hormone sexuelle féminine, l’estrogène.

DELIDOSE est utilisé pour :

Le soulagement des symptômes qui surviennent après la ménopause.

La ménopause entraîne une diminution de la production d’estrogènes. Ceci peut causer des symptômes tels qu’une sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (bouffées de chaleur).

DELIDOSE soulage ces symptômes de la ménopause.

DELIDOSE ne vous sera prescrit que si vos symptômes affectent sérieusement votre qualité de vie.

Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien.

Antécédents et suivi médical

L’utilisation d’un THS présente des risques dont il faut tenir compte lorsque vous décidez de commencer ce traitement ou de continuer à le suivre.

L’expérience de ce traitement chez les femmes présentant une ménopause précoce (suite à une maladie ovarienne ou à une opération chirurgicale) est limitée. Si vous présentez une ménopause précoce, les risques induits par la prise d’un THS peuvent être différents. Parlez-en avec votre médecin.

Avant que vous ne commenciez ou que vous ne continuiez à utiliser le THS, votre médecin vous demandera vos antécédents médicaux et ceux de votre famille. Il peut décider de réaliser un examen clinique de vos seins et peut également procéder à un examen interne. Ceci ne sera fait que s’il estime que c’est nécessaire.

Un examen médical régulier (au moins une fois par an) est nécessaire en cours de traitement. Votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques associés au THS afin d’évaluer si vous devez poursuivre ou arrêter votre traitement.

Examinez régulièrement vos seins (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Faites régulièrement des examens des seins (mammographies), selon les recommandations de votre médecin.

N’utilisez jamais DELIDOSE 05, mg, gel en sachet-dose :

N’utilisez pas DELIDOSE, gel en sachet-dose si vous souffrez d'un des problèmes ci-après. Si vous n’êtes pas sûre, parlez-en avec votre médecin avant d’utiliser DELIDOSE, gel en sachet dose :

· si vous êtes allergique à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez ou vous avez eu un cancer du sein ou si vous êtes soupçonnée d’en avoir un,

· si vous avez eu un cancer estrodépendant comme le cancer de la muqueuse utérine (endomètre) ou si vous êtes soupçonnée d’en avoir un,

· si vous avez des saignements vaginaux non expliqués,

· si vous avez un développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) non traité,

· si vous avez ou avez eu un caillot de sang dans une veine (thrombose) au niveau des jambes (thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire),

· si vous souffrez d’une maladie thrombo-embolique (exemple : carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine),

· si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par un caillot de sang dans une artère, tels que attaque cardiaque, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine,

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que votre bilan hépatique ne présente pas un retour à la normale,

· si vous avez une porphyrie (maladie héréditaire rare).

· Si un de ces signes apparaît pour la première fois pendant votre traitement, arrêtez d’utiliser DELIDOSE, gel en sachet-dose et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose. Dites à votre médecin si vous avez souffert d’un des problèmes ci-après avant de commencer ce traitement car ce/ces problèmes peuvent réapparaître ou s’aggraver pendant le traitement par DELIDOSE. Si vous êtes concernée, vous devrez être examinée plus souvent par votre médecin :

· fibrome utérin ;

· croissance de la muqueuse utérine en dehors de l’utérus (endométriose) ou antécédent de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) ;

· risque accru de développer des caillots sanguins (voir « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ») ;

· risque accru de développer des cancers liés aux estrogènes (tel qu’un cas de cancer du sein chez la mère, la sœur ou la grand-mère) ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques, tels qu’une tumeur bénigne du foie ;

· diabète :

· calcul biliaire ;

· migraines ou maux de tête sévères ;

· maladie du système immunitaire atteignant plusieurs organes (lupus érythémateux disséminé) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· maladie affectant le tympan et l’audition (otosclérose) ;

· très hauts niveaux de graisse dans votre sang (triglycérides) ;

· rétention hydrique due à des problèmes cardiaques ou rénaux ;

· angiœdème (héréditaire ou acquis).

Arrêtez d’utiliser DELIDOSE, gel en sachet-dose et consultez immédiatement votre médecin dans les cas suivants :

· si vous vous trouvez dans une des situations listées dans la section « N’utilisez jamais DELIDOSE, gel en sachet-dose » ;

· coloration jaune de la peau et du blanc des yeux (jaunisse) pouvant être le signe d’une maladie du foie ;

· augmentation significative de la pression artérielle (dont les symptômes peuvent être maux de tête, fatigue, vertiges) ;

· maux de tête de type migraine inhabituels ;

· si vous êtes enceinte ;

· si vous remarquez des symptômes pouvant être indicateurs de caillots sanguins tels que gonflement douloureux et rougeur des jambes, douleur soudaine dans la poitrine, difficulté à respirer. Pour plus d’informations, voir la section « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ».

Remarque : DELIDOSE, gel en sachet-dose n’est pas un contraceptif. Si vos dernières règles remontent à moins de 12 mois ou si vous avez moins de 50 ans, il se peut que vous deviez prendre un contraceptif pour prévenir toute grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Epaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre)

La prise d’un THS par estrogène seul augmente le risque d’épaississement de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

Prendre un progestatif en association avec l’estrogène contenu dans DELIDOSE pendant au moins 12 jours d’un cycle de 28 jours peut vous protéger de ce risque supplémentaire. Si vous avez toujours votre utérus, votre médecin vous prescrira un progestatif à prendre en plus. Si vous n’avez plus votre utérus (hystérectomie), parlez avec votre médecin pour déterminer si vous pouvez utiliser DELIDOSE sans prendre de progestatif.

Chez les femmes non hystérectomisées et ne prenant pas de THS, en moyenne 5 sur 1 000 auront un cancer de l’endomètre entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées âgées de 50 à 65 ans et qui prennent un THS avec estrogène seul, entre 10 et 60 sur 1 000 auront un cancer de l’endomètre (entre 5 et 55 cas supplémentaires), selon la dose et la durée du traitement.

Saignements inattendus

Si votre médecin vous a prescrit un progestatif par voie orale en association à DELIDOSE, gel en sachet-dose, vous présenterez des saignements une fois par mois (appelés règles de privation).

Mais si vous constatez des saignements inattendus ou des gouttes de sang (spottings) en dehors des règles mensuelles, qui se produisent :

· au-delà des 6 premiers mois,

· qui débutent après que vous ayez pris DELIDOSE durant plus de 6 mois

· ou qui se produisent après l’arrêt de l’utilisation de DELIDOSE,

Consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données montrent que la prise de THS estroprogestatif combiné ou d’un traitement hormonal de substitution (THS) à base d’estrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de suivi du THS. Le risque additionnel devient évident au bout de 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Pour comparaison

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 13 à 17 femmes sur 1 000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d’estrogènes seuls pour 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans et qui débutent un THS estroprogestatif pour 5 ans, on dénombrera 21 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 8 cas supplémentaires.

Chez les femmes âgées de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de 10 ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS par estrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

Examinez régulièrement vos seins, consultez votre médecin si vous remarquez les changements suivants :

· apparition de fossettes ou affaissement de la peau ;

· changements au niveau du mamelon ;

· toute grosseur que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, il vous est recommandé de participer aux programmes de dépistage organisés du cancer du sein qui proposent aux femmes de 50 à 74 ans d’effectuer une mammographie. Il est important d’informer l’infirmière/le professionnel de santé effectuant la mammographie (rayon-x) que vous êtes sous thérapie hormono-substitutive, celle-ci pouvant augmenter la densité mammaire et ainsi influer sur les résultats de l’examen.

En cas de densité mammaire augmentée, il se peut que la mammographie ne permette pas de détecter toutes les masses.

Cancer ovarien

Le cancer de l’ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l’âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2 000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2 000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effets des THS sur les fonctions cardiaques et circulatoires

Caillots sanguins dans une veine (thrombose)

Le risque de caillot sanguin dans les veines est 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes prenant un THS que chez celles qui n’en prennent pas. Cet événement survient particulièrement au cours de la première année de traitement.

La présence de caillot sanguin peut être grave ; si un caillot se déplace jusque dans les poumons, il peut déclencher des douleurs dans la poitrine, une suffocation, une perte de connaissance, et peut entraîner la mort.

Le risque de thrombose veineuse augmente avec l’âge et si l’une des situations suivantes se présente. Si vous êtes concernée par l’une de ces situations, informez votre médecin :

· immobilisation prolongée en raison d’une intervention chirurgicale programmée, d’une lésion ou d’une maladie (voir à la section 3, le paragraphe « Si vous devez subir une intervention chirurgicale ») ;

· vous avez une forte surcharge pondérale (IMC > 30 kg/m²) ;

· vous avez ou avez eu un problème de coagulation sanguine nécessitant un traitement au long court pour prévenir la formation de caillots sanguins ;

· un de vos proches parents a eu des caillots sanguins, que ce soit au niveau des jambes, des poumons ou d’un autre organe ;

· vous souffrez d’un lupus érythémateux disséminé (LED) ;

· vous souffrez d’un cancer.

Pour les symptômes pouvant être indicateurs de caillots sanguins, voir paragraphe « Arrêtez d’utiliser DELIDOSE, gel en sachet-dose et consultez immédiatement votre médecin ».

Pour comparaison

Chez les femmes d’une cinquantaine d’années qui ne prennent pas de THS, en moyenne, entre 4 et 7 sur 1 000 auront un caillot sanguin sur une période de 5 ans.

Chez les femmes d’une cinquantaine d’années traitées par THS estroprogestatif sur une période de 5 ans, entre 9 et 12 sur 1 000 utilisatrices auront un caillot sanguin (soit 5 cas supplémentaires).

Chez les femmes d’une cinquantaine d’années qui n’ont plus leur utérus et qui prennent un THS par estrogène seul sur une période de 5 ans, entre 5 et 8 sur 1 000 auront un caillot sanguin (soit 1 cas supplémentaire).

Affections cardiaques (infarctus du myocarde)

Il n’y a pas de preuve d’effets bénéfiques sur les risques d’infarctus du myocarde avec un THS.

Les femmes de plus de 60 ans qui prennent un THS estroprogestatif présentent un risque légèrement plus élevé de développer une maladie cardiaque que les femmes qui n’en prennent pas.

Chez les femmes qui n’ont plus leur utérus et qui prennent un THS par estrogène seul, il n’y a pas d’augmentation du risque de développer une affection cardiaque.

Accidents vasculaires cérébraux

Le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) est d’environ 1,5 fois plus important chez les utilisatrices de THS que chez les non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires augmente avec l’âge.

Pour comparaison

Chez les femmes d’une cinquantaine d’années qui ne prennent pas de THS, en moyenne 8 sur 1 000 utilisatrices auront un AVC sur une période de 5 ans.

Chez les femmes d’une cinquantaine d’années qui prennent un THS, 11 sur 1 000 auront un AVC sur 5 ans (soit 3 cas supplémentaires).

Autres précautions d’emploi

THS et démence

Le THS n’empêche pas la perte de la mémoire. Il a été mis en évidence un risque plus important de perte de la mémoire chez les femmes ayant commencé à utiliser un THS après l’âge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Les femmes ayant tendance à une décoloration de la peau (chloasma) doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets au cours de leur traitement par DELIDOSE.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent modifier les effets de DELIDOSE, gel en sachet-dose. Ceci peut conduire à des saignements irréguliers. Cela concerne :

· les médicaments contre l’épilepsie (comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine) ;

· les médicaments contre la tuberculose (comme la rifampicine, la rifabutine) ;

· les médicaments contre le VIH (virus du SIDA) et contre le VHC (virus de l’hépatite C) aussi appelés inhibiteurs de la protéase et inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase, comme la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir ;

· les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose avec des aliments et boissons

Sans objet.

Analyse de sang

Si vous devez faire un test sanguin, prévenez votre médecin ou le personnel du laboratoire d’analyses que vous prenez DELIDSOSE car ce médicament peut modifier les résultats de certains tests.

Grossesse, allaitement et fertilité

Ce médicament est indiqué chez la femme ménopausée uniquement.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous prenez ce médicament, interrompez le traitement et parlez-en à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines :

Aucune étude n’a été menée pour déterminer les effets de DELIDOSE sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose contient du propylène glycol et de l’éthanol (alcool)

DELIDOSE contient 62,5 mg ou 125 mg ou 187,5 mg de propylène glycol dans, respectivement, une dose de 0,5 g de gel, une dose de 1 g de gel ou une dose de 1,5 g de gel.

DELIDOSE contient 292, 5 mg ou 585 mg ou 877,5 mg d’alcool (éthanol) dans, respectivement, une dose de 0,5 g de gel, une dose de 1 g de gel ou une dose de 1,5 g de gel. Cela peut provoquer des sensations de brûlure sur une peau irritée.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Quand commencer à utiliser DELIDOSE

· Vous pouvez commencer à utiliser DELIDOSE immédiatement si :

· Vous n’avez jamais utilisé de THS auparavant

Vous utilisiez auparavant un THS avec lequel vous n’aviez pas vos règles

Attendez que vos règles se terminent si :

· Vous utilisiez auparavant un THS où vous aviez vos règles.

Si votre utérus n’a pas été retiré, normalement votre médecin vous prescrira également un autre médicament contenant une hormone progestative. Il s’agit généralement d’un comprimé pris pendant 12 à 14 jours au cours de chaque cycle menstruel. A la fin de chaque période sous progestatif, vous aurez généralement des saignements semblables à des règles.

Posologie

DELIDOSE est conditionné dans des sachets de 0,5 mg d’estradiol dans 0,5 g de gel ou dans des sachets de 1 mg d’estradiol dans 1 g de gel.

Chaque boîte de DELIDOSE 0,5 mg ne contient que des sachets de 0,5 g.

Chaque boîte de DELIDOSE 1 mg ne contient que des sachets de 1 g.

Utilisez la quantité de DELIDOSE que votre médecin a prescrite. Votre médecin s’efforcera de vous prescrire la plus petite dose thérapeutique possible sur la période la plus courte possible. Si vous pensez que la dose est trop forte ou trop faible, parlez-en avec votre médecin.

La dose recommandée est comprise entre 0,5 mg et 1,5 mg d’estradiol par jour.

Utilisez le nombre suivant de sachets de 0,5 g ou de 1 g en fonction de la dose et de la taille de boîte prescrite par votre médecin :

Pour une dose quotidienne de 0,5 mg : utilisez un sachet de 0,5 g

Pour une dose quotidienne de 1 mg : il y a deux options : utilisez un sachet de 1 g ou utilisez deux sachets de 0,5 g

Pour une dose quotidienne de 1,5 mg : il y a deux options : utilisez trois sachets de 0,5 g ou utilisez un sachet de 0,5 g et un sachet de 1 g.

Si vous prenez également des comprimés de progestatif, prenez-les comme votre médecin vous l’a indiqué. A la fin de chaque période sous progestatif, vous aurez généralement des saignements semblables à des règles.

Mode et voie d’administration

DELIDOSE doit être appliqué délicatement sur la peau propre et sèche. Il ne doit pas être avalé.

Où appliquer le gel :

N’appliquez pas le gel sur vos seins, votre visage ou sur une peau irritée.

Appliquez le gel sur la partie inférieure de l’abdomen ou sur la cuisse.

Appliquez le gel sur une partie différente de votre corps chaque jour.

Suivez ces instructions :

Appliquez le gel une fois par jour sur la peau de la partie inférieure de l’abdomen ou sur la cuisse.

Etalez le gel sur une surface égale à environ 1 à 2 fois la surface de votre main.

Laissez sécher le gel quelques minutes après l’application.

Lavez-vous les mains après avoir appliqué le gel. Evitez tout contact avec les yeux. Le gel peut irriter vos yeux.

Ne lavez pas l’endroit où vous avez appliqué le gel pendant au moins une heure.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

En cas d’intervention chirurgicale, dites au chirurgien que vous prenez DELIDOSE, gel en sachet-dose. Il se peut que vous deviez arrêter DELIDOSE durant 4 à 6 semaines avant l’opération afin de diminuer le risque d’un caillot sanguin (voir à la section 2, le paragraphe « Caillots sanguins dans une veine »). Demandez conseil à votre médecin pour la reprise du traitement.

Si vous avez utilisé plus de DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Vous pourriez éprouver un gonflement abdominal, être anxieuse ou irritable, ou vous pourriez ressentir une tension douloureuse des seins. Des nausées, vomissements ou règles de privation peuvent apparaître chez certaines femmes.

Un surdosage par voie cutanée est peu probable. Le traitement doit être symptomatique. Laver le gel avec de l’eau. Les symptômes disparaissent quand le traitement est arrêté ou la dose diminuée.

Si vous avez avalé DELIDOSE

Si vous avez avalé DELIDOSE, ne vous inquiétez pas. Toutefois, vous devez en parler à votre médecin.

Si vous oubliez d’utiliser DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose

Appliquez la dose oubliée quand vous vous en souvenez, sauf si vous avez plus de 12 heures de retard.

Si vous avez plus de 12 heures de retard, sautez simplement la dose oubliée.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose

Continuez à utiliser ce médicament tel que prescrit par votre médecin. Continuez à utiliser DELIDOSE, même si vous semblez vous sentir mieux. Si vous arrêtez trop tôt ou trop soudainement, vos problèmes peuvent resurgir.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez d’utiliser le gel et consultez votre médecin immédiatement si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants :

· votre pression artérielle augmente ;

· votre peau ou le blanc de vos yeux devient jaune (jaunisse) ;

· vous avez soudain des maux de tête type migraine (voir section 2) ;

· vous avez des signes indicateurs de caillot de sang (voir section 2) ;

· vous avez l’un des problèmes cités dans la section 2.

Les maladies suivantes ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes utilisant un THS que celles qui n’en utilisent pas :

· cancer du sein ;

· développement exagéré de l’endomètre (hyperplasie endométriale) ou cancer de l’endomètre ;

· cancer des ovaires ;

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (phlébite ou embolie pulmonaire) ;

· affections cardiaques ;

· accidents vasculaires cérébraux ;

· perte probable de la mémoire si le traitement est commencé après 65 ans.

Pour plus d’informations, voir section 2.

Durant les quelques premiers mois de traitement, des saignements occasionnels, des spottings et une sensibilité ou un gonflement des seins peuvent survenir. Ces effets sont habituellement temporaires et disparaissent à la poursuite du traitement.

Autres effets indésirables fréquents (affectent jusqu’à 1 personne sur 10)

· démangeaisons, éruptions cutanées, douleurs, augmentation de la transpiration, pieds ou bas des jambes gonflés ;

· seins sensibles ou douloureux ;

· prise ou perte de poids ;

· maux de tête, vertiges ;

· douleurs abdominales, nausées ou vomissements, flatulences ;

· saignements ou spottings, troubles menstruels ;

· dépression, nervosité, léthargie ;

· bouffées de chaleur.

Peu fréquents (affectent jusqu’à 1 personne sur 100)

· changements de libido et d’humeur, anxiété, insomnie, apathie, instabilité émotionnelle, difficultés de concentration, euphorie, agitation ;

· migraine, hallucinations, tremblement ;

· vision anormale, sécheresse oculaire ;

· hypertension, phlébite superficielle, purpura ;

· essoufflement, rhinite ;

· tumeur bénigne des seins ou de l‘endomètre ;

· augmentation de la sensation de faim, augmentation du taux de cholestérol dans le sang ;

· augmentation du rythme cardiaque ;

· constipation, troubles digestifs, diarrhée, troubles au niveau du rectum ;

· acné, chute de cheveux, sécheresse cutanée, troubles au niveau des ongles, nodule cutané, croissance excessive des poils et cheveux, éruption cutanée en relief qui démange (urticaire), nodules cutanés rougeâtres douloureux (érythème noueux) ;

· douleurs articulaires, crampes musculaires ;

· besoin d’uriner plus urgent ou plus fréquent, incontinence urinaire, infection urinaire, décoloration des urines, présence de sang dans les urines ;

· tension ou gonflement des seins, épaississement anormal de la muqueuse utérine, troubles au niveau de l’utérus ;

· fatigue, tests de laboratoire anormaux, faiblesse, fièvre, syndrome grippal, malaise, réaction allergique (hypersensibilité).

Rares (affectent jusqu’à 1 personne sur 1 000)

· thromboembolisme veineux ;

· modification du fonctionnement hépatique et de la sécrétion biliaire ;

· intolérance aux lentilles de contact ;

· douleurs menstruelles ;

· syndrome prémenstruel.

Effets indésirables observés après mise sur le marché, avec une fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

· fibrome utérin ;

· exacerbation de l’angiœdème (héréditaire ou acquis) ;

· trouble de la circulation sanguine dans le cerveau ;

· ballonnements ;

· troubles au niveau du foie entraînant un jaunissement de la peau ;

· dermatite de contact, eczéma.

Si vous avez l’un de ces effets secondaires, parlez-en à votre médecin qui peut décider d’arrêter votre traitement pendant un certain temps.

Démence

Le THS n’empêche pas la perte de mémoire. Il a été mis en évidence un risque plus important de perte de la mémoire chez les femmes ayant commencé à utiliser un THS après l’âge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d’autres THS

· maladie de la vésicule biliaire ;

· probable démence après l‘âge de 65 ans ;

· maladies de la peau ;

· décoloration de la peau, en particulier au niveau du visage et du cou, également connu sous le nom de « masque de grossesse » (chloasma) ;

· nodules rouges sensibles (érythème noueux) ;

· éruption cutanée sous formes de taches rouges ou de plaies (érythème polymorphe) ;

· purpura dû à la perte d’intégrité ou l’altération de la fonction des vaisseaux sanguins (purpura vasculaire).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage « après EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose  

· La substance active est :

Estradiol...................................................................................................................... 0,50 mg

Pour un sachet-dose.

· Les autres composants sont :

Carbopol 974P, trolamine, propylène glycol, éthanol à 96 pour cent, eau purifiée.

Qu’est-ce que DELIDOSE 0,5 mg, gel en sachet-dose et contenu de l’emballage extérieur  

Gel lisse et opalescent en sachet-dose. Boîte contenant 28 à 91 sachets-dose.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ORION CORPORATION

orionintie 1

FI-02200 Espoo

FINLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

76-78 AVENUE DU MIDI

63800 COURNON D’AUVERGNE

France

Fabricant  

ORION CORPORATION ORION PHARMA

TENGSTROMINKATU 8

FI-20360 TURKU

FINLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).