Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 12/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dasatinib............................................................................................................................. 140 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 193 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé contient 6 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, biconvexe, rond, comportant la mention « 140 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse, et mesurant 11,8 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DASATINIB EG est indiqué chez des patients adultes atteints de :

· leucémie aiguë lymphoblastique (LAL Ph+) en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

DASATINIB EG est indiqué chez des patients pédiatriques atteints de :

· Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec de la chimiothérapie

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies.

Posologie

Patients adultes

La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+ est de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique(LAL Ph+)

La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de DASATINIB EG, comprimé pelliculé ou d’une poudre pour suspension buvable (voir le Résumé des Caractéristiques Produit pour Dasatinib, poudre pour suspension buvable). La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire. Le comprimé n’est pas recommandé chez les patients de moins de 10 kg ; la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez ces patients. Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées selon la réponse et la tolérance individuelle des patients. Aucune donnée de traitement par DASATINIB EG chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.

DASANTINIB comprimé et DASATINIB poudre pour suspension ne sont pas bioéquivalents. Les patients pouvant avaler des comprimés et souhaitant passer du dasatinib en poudre pour suspension buvable au DASATINIB EG, comprimé pelliculé, ou les patients ne pouvant pas avaler des comprimés et souhaitant passer à la suspension buvable, peuvent le faire, sous réserve que les recommandations relatives à la posologie soient suivies.

La posologie quotidienne initiale de DASATINIB EG, comprimé recommandée chez les patients pédiatriques est indiquée dans le tableau 1.

Tableau 1 : Posologie de DASATINIB EG, comprimé pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+

Poids corporel (kg) ^a

Dose quotidienne (mg)

de 10 à moins de 20 kg

40 mg

de 20 à moins de 30 kg

60 mg

de 30 à moins de 45 kg

70 mg

au moins 45 kg

100 mg

Durée du traitement

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients adultes était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur l’issue de la maladie à long terme après obtention d'une réponse moléculaire ou cytogénétique [incluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponse moléculaire majeure (RMM) et une RM 4.5] n'a pas été étudié.

Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ était administré en continu et associé à des cures successives de chimiothérapie, pendant une durée maximale de 2 ans. Chez les patients qui reçoivent ensuite une greffe de cellules souches, le dasatinib peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.

Pour atteindre la posologie recommandée, DASATINIB EG est disponible en comprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg et en poudre pour suspension buvable. Une augmentation ou une réduction de dose est recommandée en fonction de la réponse et de la tolérance au traitement.

Augmentation de la posologie

Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints de LAL Ph+, des augmentations de dose à 180 mg une fois par jour (LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu de réponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.

Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

Myélosuppression

Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité un arrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, le recours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges était nécessaire. Pour les myélosupressions persistantes, le recours aux facteurs de croissance hématopoïétiques était nécessaire.

Les recommandations relatives aux adaptations de la posologie chez l’adulte sont résumées dans le tableau 2. .Les recommandations pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités en association avec une chimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après le tableau.

Tableau 2 : Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie

LAL Ph+ (dose initiale 140 mg une fois par jour)

PNN < 0,5 × 10⁹/L

et/ou

plaquettes < 10 × 10⁹/L

1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).

2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥ 1,0 × 10⁹/L et plaquettes ≥ 20 × 10⁹/L et reprendre le traitement à la dose initiale.

3. En cas de récidive de la cytopénie, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à la dose réduite de 100 mg une fois par jour (second épisode) ou de 80 mg une fois par jour (troisième épisode).

4. Si la cytopénie est imputable à la leucémie, envisager une augmentation posologique à 180 mg une fois par jour.

PNN : polynucléaires neutrophiles

Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n’est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, le dasatinib doit être interrompu et repris, à la même dose au début de la cure suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10 %, le traitement par dasatinib doit être interrompu jusqu’à PNN > 500/μL (0,5 x 109/L) ; le traitement pourra alors être repris à une dose complète. Si la cellularité médullaire est > 10 %, la reprise du traitement par dasatinib pourra être envisagée.

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Le traitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirable survient pour la première fois et la posologie doit être réduite s'il s'agit d'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirable grave extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pour les patients atteints de LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ présentant des effets indésirables extra hématologiques, une réduction d’un niveau de dose de la posologie doit être suivi, si nécessaire, selon les recommandations relatives à la réduction posologique pour les effets indésirables hématologiques décrits ci-dessus.

Epanchement pleural

En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit être interrompu jusqu'au moment où le patient est asymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliore pas après environ une semaine, un traitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux doit être envisagé (voir rubriques 4.4 et 4.8). Suite à la résolution du premier épisode, la reprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode ultérieur, la reprise du dasatinib avec une posologie inférieure doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris d'une manière appropriée à une posologie réduite selon la sévérité initiale de l'effet indésirable.

Réduction posologique en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de jus de pamplemousse avec du dasatinib doit être évitée (voir rubrique 4.5). Dans la mesure du possible, il faut choisir un autre médicament concomitant sans potentiel d’inhibition enzymatique ou avec un potentiel d’inhibition enzymatique minimal. Si le dasatinib doit être administré avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, envisagez de réduire la dose à :

· 40 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib 140 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib 100 mg, comprimé.

· 20 mg tous les jours pour les patients prenant quotidiennement Dasatinib 70 mg, comprimé.

Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de dasatinib, envisagez d’interrompre la dose de dasatinib jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A4 ou de passer à une dose inférieure avec la formulation en poudre pour suspension buvable (voir Résumé des Caractéristiques du Produit dasatinib poudre pour suspension buvable). Avant la réinstauration du dasatinib, prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.

Ces doses réduites de dasatinib devraient ajuster l’aire sous la courbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucune donnée clinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où le dasatinib n’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou le dasatinib doit être interrompu jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur. Avant d’augmenter la dose de dasatinib, prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée. Cependant, le dasatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale Dans la mesure où la clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites est < 4 %, une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pas attendue.

Mode d'administration

DASATINIB EG doit être administré par voie orale.

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés afin de préserver la constance du dosage et minimiser les risques d'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être délités car l’exposition des patients recevant un comprimé délité est plus faible que chez ceux qui avalent un comprimé tel quel. Dasatinib poudre pour suspension buvable est également disponible pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ ne pouvant pas avaler de comprimés.

Dasatinib EG peut être pris pendant ou en dehors des repas et doivent l'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir. . Dasatinib EG ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir la rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Interactions médicamenteuses

Le dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autres médicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manière substantielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant du dasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourrait augmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique H2 (exemple : famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple : oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium peut réduire l'exposition au dasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons ne sont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique en dose unique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Etant donné les limites de cette étude, le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Principaux effets indésirables

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées une fois par semaine durant les deux premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique. Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent être effectuées tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Accidents hémorragiques

La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.8). De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par dasatinib sur l'activation des plaquettes.

Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant un traitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou par anticoagulants.

Rétention hydrique

Le dasatinib est associé à des rétentions hydriques.

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints LAL Ph+ recevant du dasatinib à la dose recommandée (n=304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 8% des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7% et 1% des patients. Chez ces patients, des oedèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez 1% des patients.

Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural, tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effets indésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les patients âgés de 65 ans et plus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles de développer un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchement péricardique et une insuffisance cardiaque congestive, et doivent être étroitement surveillés.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib (voir rubrique 4.8). Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement.

Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Une échographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement chez tout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaire ou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigue après instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent être recherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ou infiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en charge des effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique 4.2), la dose de dasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cette évaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucune amélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnostic d'HTAP doit être envisagé. L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement. Le suivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Les données in vitro suggèrent que le dasatinib peut potentiellement entraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubrique 5.3). Chez 865 patients atteints de leucémie traités par dasatinib dans les essais cliniques de phase II, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec ; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95 % des variations moyennes était < 7 msec (voir rubrique 4.8).

Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib ayant reçu du dasatinib dans les études cliniques, 15 (1 %) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. Vingt et un de ces patients (1 %) ont eu un QTcF > 500 msec.

Le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d’allongement congénital du QT, les patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d’anthracyclines élevées. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration du dasatinib.

Effets indésirables cardiaques

Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez 519 patients, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure. Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, palpitations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (par exemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée des artères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ou symptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleurs de poitrine, essoufflement et diaphorèse.

En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseillé aux médecins d'arrêter l'administration du dasatinib. Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par dasatinib et d’envisager la nécessité d’un traitement alternatif. Le traitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en cas d'effets indésirables légers ou modérés (≤ grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables sévères (≥ grade 3) (voir rubrique 4.2). Les patients poursuivant le traitement doivent être soumis à une surveillance périodique.

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ou importantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportés pour le dasatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par dasatinib, le traitement par dasatinib doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, le traitement par dasatinib ne doit pas être repris.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par dasatinib. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par dasatinib et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Effets sur la croissance et le développement chez les patients pédiatriques

Dans les essais pédiatriques du dasatinib en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.

Lactose

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Substances actives susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de dasatinib

Les études in vitro montrent que le dasatinib est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients recevant du dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison du dasatinib aux protéines plasmatiques est approximativement de 96 % sur la base des expériences in vitro. Aucune étude d'évaluation de l'interaction du dasatinib avec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altération de cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.

Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib

L’administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne, le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC (aire sous la courbe) de dasatinib de 82 %. D'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib. En conséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteurs du CYP3A4, n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être envisagées. L’utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib ; l’ASC du dasatinib devrait diminuer d’environ 25% avec l’utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui est peu susceptible d’être cliniquement significatif.

Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de pompe à protons

Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple : famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition au dasatinib. Dans une étude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a réduit l'exposition au dasatinib de 61 %. Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg de dasatinib, 22 heures après administration de 40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit l'ASC du dasatinib de 43 % et la C_max du dasatinib de 42 %. L'utilisation d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).

Antiacides

Des données non cliniques montrent que la solubilité du dasatinib est pH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d’antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium/d'hydroxyde de magnésium avec le dasatinib a réduit l'ASC d'une dose unique de dasatinib de 55 % et la C_max de 58 %. Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant une dose unique de dasatinib, aucun changement significatif de la concentration ou de l'exposition au dasatinib n’a été observé. Par conséquent, les antiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise du dasatinib (voir rubrique 4.4).

Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifiées par le dasatinib

L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et la C_max de la simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20 % et 37 % respectivement. On ne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétées de dasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faible index thérapeutique (exemple : astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine, dihydroergotamine]) doivent être administrés avec précaution chez les patients recevant dasatinib (voir rubrique 4.4).

Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec les substrats du CYP2C8, tels les glitazones.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Sur la base de l'expérience d’utilisation chez l’Homme, le dasatinib est suspecté de provoquer des malformations congénitales incluant des malformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur le fœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

DASATINIB EG ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par dasatinib. Si DASATINIB EG est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont limitées/insuffisantes. Les données physico-chimiques et les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles orientent vers une excrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par DASATINIB EG.

Fertilité

Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée par le traitement par dasatinib (voir rubrique 5.3). Les médecins et autres professionnels de santé devraient informer les patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effets éventuels du dasatinib sur la fertilité, notamment sur l’éventualité de la préservation de sperme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le dasatinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables tels que des étourdissements ou une vision floue pendant le traitement par dasatinib. En conséquence, une attention particulière en cas de conduite de véhicule ou d’utilisation de machines est recommandée.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au dasatinib en monothérapie, à toutes les doses évaluées dans les études cliniques (N=2 900), dont 2 388 patients atteints de LAL Ph+ résistants ou intolérants à l'imatinib, et 188 patients pédiatriques.

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+, la durée médiane du traitement par a été de 19,2 mois (de 0 à 93,2 mois). ). Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+, la durée médiane du traitement par dasatinib a été de 6.2 mois (de 0 à 93,2 mois). Parmi les 188 patients inclus dans les études pédiatriques, la durée médiane du traitement était de 26.3 mois (intervalle de 0 à 99.6 mois).

La majorité des patients traités par dasatinib ont présenté des effets indésirables au cours du traitement. Dans la population totale des 2 712 patients adultes traités par dasatinib, 520 (19 %) ont présenté des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ont été observés chez les patients ayant participé aux études cliniques portant sur le dasatinib en monothérapie dans les études cliniques et lors du suivi post-commercialisation (tableau 3). Ces effets sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) : fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Table 3 : Résumé tabulé des effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

infection (dont infection bactérienne, virale, fongique, non-spécifiée)

Fréquent

pneumonie (dont infection bactérienne, virale et fongique), infection/inflammation des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique (y compris cytomégalovirus-CMV), entérocolite, septicémie (y compris des cas peu fréquents d'issue fatale)

Fréquence indéterminée

réactivation de l'hépatite B

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

myélosuppression (y compris anémie, neutropénie, thrombocytopénie)

Fréquent

neutropénie fébrile

Peu fréquent

adénopathie, lymphocytopénie

Rare

érythroblastopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

hypersensibilité (dont érythème noueux)

Rare

choc anaphylactique

Affections endocriniennes

Peu fréquent

hypothyroïdie

Rare

hyperthyroïdie, thyroïdite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

troubles de l'appétit^a, hyperuricémie

Peu fréquent

syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie, hypercholestérolémie

Rare

diabète

Affections psychiatriques

Fréquent

dépression, insomnie

Peu fréquent

anxiété, état confusionnel, affection de l'humeur, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Très fréquent

maux de tête

Fréquent

neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, dysgueusie, somnolence

Peu fréquent

hémorragie du système nerveux central*^b, syncope, tremblements, amnésie, trouble de l’équilibre

Rare

accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsion, névrite optique, paralysie faciale, démence, ataxie

Affections oculaires

Fréquent

trouble visuel (dont perturbation de la vue, vision trouble et réduction de l'acuité visuelle), sécheresse oculaire

Peu fréquent

Atteinte visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiement

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent

acouphènes

Peu fréquent

perte d’audition, vertige

Affections cardiaques

Fréquent

insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque*^c, épanchement péricardique*, arythmie (dont tachycardie), palpitations

Peu fréquent

infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)*, allongement de l'intervalle QT* à l'électrocardiogramme, péricardite, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie, onde T anormale à l’électrocardiogramme, augmentation de la troponine

Rare

cœur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu, arrêt cardiaque, allongement de l’intervalle PR à l'électrocardiogramme, coronaropathie, pleuropéricardite

Fréquence indéterminée

fibrillation auriculaire/flutter atrial

Affections vasculaires

Très fréquent

hémorragie^*d

Fréquent

hypertension, flush

Peu fréquent

hypotension, thrombophlébite, thrombose

Rare

thrombose veineuse profonde, embolie, livedo réticulaire

Fréquence indeterminée

microangiopathie thrombotique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

épanchement pleural*, dyspnée

Fréquent

œdème pulmonaire*, hypertension pulmonaire*, infiltration pulmonaire, pneumonie, toux

Peu fréquent

hypertension artérielle pulmonaire, bronchospasme, asthme

Rare

embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu

Fréquence indéterminée

maladie pulmonaire interstitielle

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

diarrhée, vomissement, nausée, douleurs abdominales

Fréquent

saignement gastro-intestinal*, colite (dont colite neutropénique), gastrite, inflammation des muqueuses (dont mucite/stomatites), dyspepsie, distension abdominale, constipation, troubles des tissus mous de la bouche

Peu fréquent

pancréatite (y compris pancréatite aiguë), ulcère gastro-intestinal haut, œsophagite, ascites*, fissure anale, dysphagie, reflux gastro-œsophagien

Rare

gastro-entéropathie exsudative, iléus, fistule anale

Fréquence indéterminée

hémorragie gastro-intestinale fatale*

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

hépatite, cholécystite, cholestase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

rash cutané^e

Fréquent

alopécie, dermatite (dont eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire, hyperhidrose

Peu fréquent

dermatose neutrophilique, photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite, ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, troubles capillaires

Rare

vascularite leucocytoclasique, fibrose de la peau

Fréquence indéterminée

syndrome de Stevens-Johnson^f

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

douleur musculo-squelettique^g

Fréquent

arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique, spasme musculaire

Peu fréquent

rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite

Rare

fusion des épiphyses retardée^h, retard de croissance^h

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

atteinte rénale (y compris insuffisance rénale), pollakiurie, protéinurie

Fréquence indéterminée

syndrome néphrotique

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Rare

avortement

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

gynécomastie, troubles menstruels

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

œdème périphériqueⁱ, fatigue, pyrexie, œdème du visage^j

Fréquent

asthénie, douleur, douleur dans la poitrine, œdème généralisé^*k, frissons

Peu fréquent

malaise, autre œdème superficiel^l

Rare

troubles de la démarche

Investigations

Fréquent

perte de poids, prise de poids

Peu fréquent

augmentation de la phospho-créatine kinase sanguine, augmentation des gamma-glutamyltransférases

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent

contusion

^a Inclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation de l'appétit.

^b Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdienne, hématome sous-dural et hémorragie sous-durale.

^c Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionnement ventriculaire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, dysfonctionnement ventriculaire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire, insuffisance ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire droite et hypokinésie ventriculaire.

^d Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central ; ces effets indésirables sont reportés dans la classe de systèmes d’organes des affections gastro-intestinales et des affections du système nerveux respectivement.

^e Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythème polymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème généralisé, rash génital, rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriasis pustuleux, rash, rash érythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanée toxique, urticaire vésiculeux et rash vasculitique.

^f Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. Il n'a pas pu être déterminé si ces effets indésirables cutanéo-muqueux étaient directement liés au dasatinib ou aux médicaments concomitants.

^g Douleur musculo-squelettique rapportée pendant ou après l’arrêt du traitement

^h Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques.

ⁱ Œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périphérique.

^j Œdème conjonctival, œdème des yeux, gonflement des yeux, œdème des paupières, œdème du visage, des lèvres, œdème maculaire, œdème buccal, œdème orbital, œdème périorbital, gonflement du visage.

^ki Surcharge liquidienne, rétention hydrique, œdème gastro-intestinal, œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème, œdème dû à une maladie cardiaque, épanchement périnéphrique, œdème après une procédure, œdème viscéral.

^l Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdème génital, œdème du pénis, gonflement du pénis, œdème du scrotum, gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.

* Pour plus de précisions, voir section « Description d'effets indésirables sélectionnés »

Description d'effets indésirables sélectionnés

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies.

Hémorragie

Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou 4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).

Rétention hydrique

Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œdème superficiel peuvent être décrits sous le terme général de « rétention hydrique ». Dansune étude, après un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirables de rétention hydrique liés au traitement par dasatinib incluaient : épanchement pleural (28 %), œdème superficiel (14 %), hypertension pulmonaire (5 %), œdème généralisé (4 %), et épanchement péricardique (4 %). Une insuffisance cardiaque congestive/un dysfonctionnement cardiaque et un œdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2 % des patients.

Le taux cumulé d’épanchement pleural (tous grades) lié au traitement par dasatinib au cours du temps a été de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois, 19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Un total de 46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleuraux récurrents. Dix-sept patients ont présenté 2 effets indésirables distincts, 6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté de 4 à 8 effets indésirables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d’épanchements pleuraux.

Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou 2 lié au traitement par dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à 299 semaines). Moins de 10 % des patients avec un épanchement pleural ont présenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés au traitement par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchement pleural de grade ≥ 3 lié au traitement par dasatinib a été de 175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des épanchements pleuraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours (~40 semaines).

Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris en charge par une interruption du traitement par dasatinib, l'utilisation de diurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Parmi les patients traités par dasatinib présentant des épanchements pleuraux liés au traitement (n = 73), 45 (62 %) ont interrompu le traitement, et 30 (41 %) ont eu des réductions de doses. En outre, 34 (47 %) ont reçu des diurétiques, 23 (32 %) ont reçu des corticoïdes et 20 (27 %) ont reçu à la fois des corticoïdes et des diurétiques. Neuf patients (12 %) ont subi une thoracocentèse thérapeutique.

Six pour cent des patients traités par dasatinib ont arrêté le traitement en raison d'un épanchement pleural lié au médicament. Les épanchements pleuraux n'ont pas affecté la capacité des patients à obtenir une réponse. Parmi les patients traités par dasatinib présentant un épanchement pleural, 96 % ont obtenu une RCyCc, 82 % ont obtenu une RMM et 50 % ont obtenu une RM4.5 malgré des interruptions ou des ajustements de dose.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib. Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement. Les patients ayant présenté une HTAP pendant le traitement par dasatinib prenaient souvent des médicaments concomitants ou présentaient des co-morbidités en plus de la pathologie cancéreuse sous-jacente. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Dans cinq études de phase II chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initiale et pendant le traitement ont été obtenus à des moments préétablis et lus de façon centralisée pour 865 patients recevant du dasatinib à 70 mg deux fois par jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon la méthode de Fridericia. A tous les points suivant l'administration au jour 8, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles de confiance à 95 % étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par dasatinib lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1 %). Vingt et un patients (1 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables cardiaques

Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ou symptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évalués et traités d'une manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).

Dans l'étude de phase III d'optimisation de, la durée médiane de traitement a été de 3 mois pour les patients atteints de LAL Ph+. Les effets indésirables sélectionnés, qui ont été rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour sont présentés dans le tableau 4. Une dose de 70 mg deux fois par jour a également été étudiée. La dose de 140 mg une fois par jour a montré un profil d'efficacité comparable à celui de la dose de 70 mg deux fois par jour, mais un profil de tolérance plus favorable.

Tableau 4 : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de phase III d'optimisation de dose ^a

140 mg une fois par jour

n = 304

Tous grades

Grades 3/4

Terme préférentiel

Pourcentage (%) de patients

Diarrhée

28

3

Rétention hydrique

33

7

Œdème superficiel

15

< 1

Epanchement pleural

20

6

Œdème généralisé

2

0

Insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque^b

1

0

Epanchement péricardique

2

1

Œdème pulmonaire

1

1

Hémorragie

23

8

Saignement gastro-intestinal

8

6

^a Résultats de l’étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (n = 304) ; suivi final de l’étude à 2 ans.

^b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d’éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire.

De plus, le dasatinib a été administré en association avec une chimiothérapie dans deux études menées auprès de 161 patients pédiatriques atteints d’une LAL Ph+. Dans l’étude pivot, 106 patients pédiatriques ont reçu du dasatinib en association avec une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Dans l’étude support, sur 55 patients pédiatriques, 35 ont reçu du dasatinib en association avec une chimiothérapie dans un schéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suivies d’une à deux semaines sans traitement), et 20 patients ont reçu du dasatinib en association avec une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par le dasatinib selon un schéma posologique continu, la durée médiane du traitement était de 23.6 mois (intervalle de 1.4 à 33 mois).

Parmi les 126 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1.6%) ont présenté des effets indésirables entrainant l’arrêt du traitement. Les effets indésirables rapportés à une fréquence ≥ 10% dans ces deux études pédiatriques chez des patients recevant le traitement selon un schéma posologique continu sont présentés dans le tableau 5. Il est à noter que l’épanchement pleural a été rapporté chez 7 patients (5.6%) de ce groupe, et n’est donc pas inclus dans le tableau.

Table 5 : Effets indésirables rapportés chez ≥10% des patients pédiatriques atteints d’une LAL Ph+ traités par le dasatinib selon un schéma posologique continu en association avec une chimiothérapie (N=126)^a

Pourcentage (%) de patients

Effets indésirables

Tous grades

Grade ¾

Neutropénie febrile

27.0

26.2

Nausée

20.6

5.6

Vomissement

20.6

4.8

Douleur abdominale

14.3

3.2

Diarrhée

12.7

4.8

Pyrexie

12.7

5.6

Maux de tête

11.1

4.8

Diminution de l’appétit

10.3

4.8

Fatigue

10.3

0

^a dans l’étude pivot, sur un total de 106 patients, 24 patients ont pris la poudre pour suspension orale au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement la formulation en poudre pour suspension orale

Anomalies des paramètres biologiques

Hématologie

Dans les études cliniques, les anomalies biologiques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des patients prenant du dasatinib : neutropénie, thrombocytopénie et anémie.

Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4, le retour à la normale est généralement survenu après de brèves interruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif du traitement dans 5 % des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d’autres signes de myélosuppression.

Biochimie

Dansune étude, après un minimum de 12 mois de suivi, des cas d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4 % des patients traités par dasatinib, et des augmentations des transaminases, de créatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤ 1 % des patients. Après un minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatif d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 a été de 7 %, d'augmentation de créatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 a été de 1 %, d'augmentation des transaminases est resté à 1 %. Les anomalies portant sur ces paramètres biochimiques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par dasatinib.

Suivi à 2 ans

Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 % à 7% des patients atteints de LAL Ph+ Cet événement a été habituellement traité par réduction de dose ou par interruption de traitement. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 à 5 % des patients dans tous les groupes de traitement.

Environ 5 % des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémie normale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude. En général, la survenue d’une hypocalcémie n'était pas associée à des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie de grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale en calcium.

Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grades 3 et 4 ont été rapportées chez les patients atteints de LAL Ph+.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance du dasatinib administré en association avec une chimiothérapie chez les patients pédiatriques d’une LAL Ph+ était cohérent avec le profil de tolérance connu du dasatinib chez l’adulte et avec les effets attendus de la chimiothérapie, à l’exception du taux d’épanchement pleural inférieur chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes.

Dans les études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d’anomalies biologiques étaient cohérents avec le profil connu de paramètres biologiques chez l’adulte, dans le contexte d’un patient atteint d’une leucémie aiguë recevant une chimiothérapie.

Autre population spéciale

Bien que le profil de tolérance du dasatinib dans la population âgée soit similaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont plus sujets aux effets indésirables fréquemment rapportés tels que fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragie gastro-intestinale basse et perturbation de l'appétit ; ils sont plus susceptibles de développer des effets indésirables moins fréquemment rapportés tels que distension abdominale, sensations vertigineuses, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive, perte de poids, et ils doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les observations de surdosage de dasatinib dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jour pendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ont développé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenu que le dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la dose recommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression et un traitement symptomatique approprié doit être donné.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01EA02.

Pharmacodynamique

Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Le dasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrations sub-nanomolaires de 0,6-0,8 nM. Il se lie aussi bien à la forme active qu’à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.

Mécanisme d’action

In vitro, le dasatinib est actif sur différentes lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib. Ces études non cliniques ont montré que dasatinib peut surmonter les résistances à l'imatinib provoquées par l'hyperexpression de BCR-ABL, les mutations du domaine de la kinase BCR-ABL, l'activation de voies de signalisation alternatives impliquant les kinases de la famille SRC (LYN, HCK) et l'hyperexpression du gène MDR (« Multi Drug Resistance »). De plus, le dasatinib inhibe les kinases de la famille SRC à une concentration subnanomolaire.

Efficacité et sécurité clinique

Dans l'étude de phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiques ont été observées les LAL Ph+ chez les premiers patients traités et suivi jusqu’à 27 mois. Ces réponses ont été durables dans les LAL Ph+.

L'efficacité du dasatinib est jugée sur les taux de réponse hématologique ou cytogénétique.

La durabilité de la réponse et les taux de survie estimés fournissent une preuve supplémentaire du bénéfice clinique du dasatinib.

Au total, 2 712 patients ont été inclus dans les essais cliniques dont 23% étaient âgés de ≥ 65 ans et 5% de ≥ 75 ans.

LAL Ph+

Une étude en ouvert, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients atteints de LAL Ph+, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. 46 patients atteints de LAL Ph+ ont reçu du dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (44 patients résistants et 2 intolérants à l’imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 18 mois. La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 3 mois avec 7 % de patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des patients traités avec une RCyC) était de 52 % à 24 mois. Des résultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans le tableau 6. On note que des réponses hématologiques majeures (RHMa) ont été obtenues rapidement (en 55 jours pour la première administration de dasatinib pour les patients atteints de LAL Ph+).

Tableau 6 : Efficacité du dasatinib dans les études cliniques de phase II à bras unique^a

LAL Ph+

(n = 46)

Taux de réponse hématologique^b (%)

RHMa (IC à 95 %)

RHC (IC à 95 %)

NEL (IC à 95 %)

41 % (27-57)

35 % (21-50)

7 % (1-18)

Durée de la RHMa (%, selon l'estimation de Kaplan-Meier)

A 1 an

32 % (8-56)

A 2 ans

24 % (2-47)

Réponse cytogénétique^c (%)

RCyM (IC à 95 %)

57 % (41-71)

RCyC (IC à 95 %)

54 % (39-69)

Survie (%, selon les estimations de Kaplan-Meier)

Survie sans progression

A 1 an

21 % (9-34)

A 2 ans

12 % (2-23)

Globale

A 1 an

35 % (20-51)

A 2 ans

31 % (16-47)

Les données présentées dans ce tableau proviennent d’études utilisant une dose initiale de 70 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.2 pour la dose initiale recommandée.

^a Les chiffres en gras correspondent aux résultats des critères primaires.

^b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse hématologique majeure : (RHMa) = Réponse Hématologique Complète (RHC) + absence de signe de leucémie (NEL)

RHC (LAL Ph+) : numération leucocytaire ≤ LSN, PN (polynucléaires neutrophiles) ≥ 1 000/mm³, plaquettes ≥ 100 000/mm³, absence de blaste ou de promyélocyte dans le sang périphérique, blastes médullaires ≤ 5 %, myélocytes + métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles circulants dans le sang périphérique < 20 % et absence de toute localisation extramédullaire.

NEL (absence de signe de leucémie) : mêmes critères que pour la RHC mais PN ≥ 500/mm³ et < 1 000/mm³, et plaquettes ≥ 20 000/mm³ et ≤ 100 000/mm³.

^c Critère de réponse cytogénétique : complète (0 % de métaphases Ph+) ou partielle (> 0 % - 35 %). Réponse Cytogénétique Majeure (RCyM) (0 % - 35 %) associant les réponses complète et partielle.

IC = intervalle de confiance ; LSN = limite supérieure de la normale

L'effet d’une transplantation médullaire après traitement par dasatinib n’a pas été complètement évalué.

Etude clinique de phase III chez les patients atteints de LAL Ph+ et résistants ou intolérants à l'imatinib

Des études randomisées, en ouvert, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité du dasatinib administré une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont basés sur un suivi minimum de 2 ans et 7 ans après le début du traitement par dasatinib.

Etude 1

Dans l'étude LAL Ph+, le critère primaire était la RHMa. Un total de 611 patients ont été randomisés dans les groupes dasatinib 140 mg une fois par jour ou 70 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois (intervalle 0,03-31 mois).

Sur le critère primaire d'efficacité, le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) à celle du schéma deux prises par jour (différence dans la RHMa de 0,8 % ; intervalle de confiance [-7,1 % - 8,7 %]) ; toutefois, la dose de 140 mg une fois par jour a démontré une amélioration de la sécurité et de la tolérance. Les taux de réponse sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Efficacité du dasatinib dans l'étude de phase III d'optimisation de dose : LAL Ph+ (résultats à 2 ans)^a

LAL Ph+

(n = 40)

RHMa^b

(IC à 95 %)

38 %

(23-54)

RHC^b

(IC à 95 %)

33 %

(19-49)

NEL^b

(IC à 95 %)

5 %

(1-17)

RCyMa^c

(IC à 95 %)

70 %

(54-83)

RCyC

(IC à 95 %)

50 %

(34-66)

^a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).

^b Critère de réponse hématologique (toutes les réponses confirmées après 4 semaines) : Réponse hématologique majeure (RHMa) = réponse hématologique complète (RHC) + pas de preuve de leucémie (NEL).

RHC : numération leucocytaire ≤ LSN, PNN ≥ 1 000/mm³, plaquettes ≥ 100 000/mm³, absence de blastes ou de promyélocytes dans le sang périphérique, blastes myéloïdes et sang ≤ 5 %, myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique < 5 %, basophiles dans le sang périphérique < 20 %, et pas d'envahissement extra-médullaire.

NEL : mêmes critères que pour la RHC mais ANC ≥ 500/mm³ et < 1 000/mm³, ou plaquettes ≥ 20 000/mm³ et ≤ 100 000/mm³.

^c RCyM associe les réponses complète (0 % Ph+ en métaphase) et partielle (> 0 %-35 %)

IC = Intervalle de Confiance LSS : limite supérieure de la normale

Chez les patients LAL Ph+ sous traitement par la dose de 140 mg une fois par jour, la durée médiane de RHMa était de 5 mois ; la médiane de SSP était de 4 mois et la médiane de survie globale était de 7 mois.

Population pédiatrique

L’efficacité du dasatinib en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plus d’un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.

Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu du dasatinib à une dose quotidienne de 60mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapie. Quatre-vingt-deux patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. La chimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l’essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agents chimiothérapeutiques standards). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était : la survie sans événement (SSE) à 3 ans qui était de 65.5% (55,5 ; 73,7).

Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué par réarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tous les patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayant des évaluations Ig/TCR évaluables, l’estimation était de 89,4%. Les taux de MRD négative à la fin de l’induction et de la consolidation, mesurés par cytométrie en flux, étaient de 66,0% et 84,0%, respectivement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez 229 adultes sains et chez 84 patients.

Absorption

Le dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administration orale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Après administration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour des posologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenne globale du dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez les patients.

Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14 % de l'ASC moyenne du dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration du dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21 % de l'ASC du dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition au dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.

Distribution

Chez les patients, le dasatinib a un volume de distribution apparent important (2 505 L), coefficient de variation (CV%93%), suggérant que le médicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire. A des concentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était de 96 % approximativement sur la base d'expériences in vitro.

Biotransformation

Le dasatinib est fortement métabolisé chez l'Homme par de multiples enzymes impliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayant reçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au ¹⁴C, le dasatinib sous forme inchangée représentait 29 % de la radioactivité circulante dans le plasma. Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquent que les métabolites de dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la pharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable du métabolisme du dasatinib.

Elimination

La demi-vie terminale moyenne du dasatinib est de 3 heures à 5 heures. La clairance orale apparente moyenne est de 363,8 L/h (CV% 81,3%).

L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partie sous forme de métabolites. Après une dose orale unique de dasatinib marqué au ¹⁴C, approximativement 89 % de la dose a été éliminée dans les 10 jours, 4 % et 85 % de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. Le dasatinib sous forme inchangée représente respectivement 0,1 % et 19 % de la dose dans les urines et les fèces, le reste étant éliminé sous forme de métabolites.

Altérations des fonctions hépatique et rénale

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dasatinib en dose unique ont été évalués chez 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et chez 5 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dose de 20 mg, comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib. La C_max moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 47 % et 8 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la C_max moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 43 % et 28 %, respectivement, comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du dasatinib a été évaluée chez 104 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides (72 ayant reçu la formulation en comprimés et 32 ayant reçu la poudre pour suspension buvable).

La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d’âges. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l’exposition liée à la dose observée chez les patients pédiatriques. Il n’y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique 4.2, devrait fournir une exposition similaire à celle d’un comprimé à la dose de 60 mg/m2. Ces données doivent être prises en compte si des patients doivent passer du comprimé à la poudre pour suspension buvable, ou vice-versa.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le profil de tolérance préclinique du dasatinib a été évalué dans un ensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe et le lapin.

Les principales toxicités sont survenues dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes à modérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont été observés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïde s'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids des organes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt du traitement.

Des modifications rénales ont été observées chez les singes traités pendant une période allant jusqu’à 9 mois, et se sont limitées à une augmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez le singe, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétées chez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibé l'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement in vivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.

L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo sur des singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas été constaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.

Le dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro sur les cellules bactériennes (test d’Ames), ni de pouvoir génotoxique dans le test du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Le dasatinib a montré un pouvoir clastogène in vitro sur des cellules d’Ovaire de Hamster Chinois (OHC) en division.

Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, le dasatinib n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryo-fœtal, le dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin. Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicité maternelle indiquant que le dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.

Chez la souris, l'immunosuppression induite par le dasatinib était liée à la dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/ou des changements du schéma thérapeutique. Le dasatinib a montré in vitro un potentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans des fibroblastes de souris. Le dasatinib est considéré comme non-phototoxique in vivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'Homme après une administration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).

Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses de dasatinib à 0,3, 1 et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats par voie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveau plasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'Homme aux doses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence groupée des carcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utérus chez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostate chez les males traités avec de faibles doses a été observée. La pertinence de ces données chez l'Homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage du comprimé :

Poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), monostéarate de glycéryle (E471), laurilsulfate de sodium

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC).

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'une fermeture « sécurité enfant » en polypropylène (PP) et d’une cartouche en plastique (PEHD) contenant du gel de silice.

Boîte contenant 30 × 1, 60 × 1 ou 100 × 1 comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupées unitaires.

Boîte contenant un flacon de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les comprimés pelliculés sont constitués d'un comprimé noyau entouré d'un film pelliculé visant à éviter que les professionnels de santé soient exposés à la substance active. Cependant, les professionnels de santé doivent porter des gants de chimiothérapie jetables, dans le cas où les comprimés pelliculés sont involontairement écrasés ou cassés, ceci de manière à minimiser les risques d'exposition dermique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 774 8 8 : Comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 30x1.

· 34009 301 774 9 5 : Comprimés pelliculés en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité-enfant (PP) ; boîte de 30.

· 34009 550 646 7 1 : Comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 60x1.

· 34009 550 646 8 8 : Comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium-OPA/Aluminium/PVC) ; boîte de 100x1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 12/08/2021

Dénomination du médicament

DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé

Dasatinib

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01EA02.

DASATINIB EG est utilisé pour traiter les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) à chromosome Philadelphie (Ph+) chez les patients adultes, les adolescents et les enfants âgés d’au moins 1 an pour lesquels les traitements antérieurs ne sont pas bénéfiques. La leucémie est un cancer touchant les globules blancs du sang. Ces cellules permettent habituellement à l’organisme de lutter contre les infections. Chez les personnes atteintes de LAL, les globules blancs appelés lymphocytes ont une croissance trop rapide et une durée de vie trop longue. DASATINIB EG permet de lutter contre la prolifération de ces cellules leucémiques.

Si vous avez des questions sur la manière dont agit DASATINIB EG ou sur les raisons pour lesquelles il vous a été prescrit, veuillez interroger votre médecin.

Ne prenez jamais DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au dasatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Si vous pensez être allergique, demandez conseil à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre DASATINIB EG.

· si vous prenez des médicaments fluidifiant le sang ou des médicaments pour prévenir la formation de caillot sanguin (voir « Autres médicaments et DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé ») ;

· si vous présentez des problèmes de foie, des problèmes cardiaques, ou si vous en avez déjà eu ;

· si vous avez des difficultés à respirer, des douleurs dans la poitrine ou si vous toussez lorsque vous prenez du dasatinib : ceci peut être un signe évoquant la présence de liquide dans les poumons ou dans le thorax (peut être plus fréquent chez les patients âgés de 65 ans et plus), ou un signe de changement dans les vaisseaux sanguins qui amènent le sang aux poumons ;

· si vous avez déjà eu ou pourriez avoir actuellement une hépatite B. En effet, le dasatinib pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du traitement.

· si vous présentez des ecchymoses (bleus sur la peau), des saignements, de la fièvre, de la fatigue et de la confusion lors de la prise de DASATINIB EG, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des vaisseaux sanguins appelée microangiopathie thrombotique (MAT).

Votre médecin vous surveillera régulièrement de manière à vérifier que le traitement par dasatinib produit les effets escomptés. Vous aurez également des contrôles sanguins réguliers durant toute la durée du traitement par DASATINIB EG.

Enfants et adolescents

Ne pas administrer ce médicament à des enfants âgés de moins de un an. L’expérience de son utilisation est limitée dans ce groupe d’âge. La croissance osseuse et le développement seront étroitement surveillés chez les enfants prenant du DASATINIB EG.

Autres médicaments et DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Le dasatinib est principalement éliminé par le foie. Certains médicaments peuvent interférer avec l'effet du dasatinib lorsqu'ils sont pris ensemble.

Ces médicaments ne doivent pas être administrés avec le dasatinib :

· kétoconazole, itraconazole - ce sont des médicaments antifongiques

· érythromycine, clarithromycine, télithromycine - ces sont des antibiotiques

· ritonavir - c'est un médicament antiviral

· phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - ce sont des traitements de l'épilepsie

· rifampicine - c'est un traitement contre la tuberculose

· famotidine, oméprazole - ce sont des médicaments bloquant la sécrétion d'acide gastrique

· millepertuis - une préparation à base de plante obtenue sans ordonnance, utilisée pour traiter la dépression et d'autres états (également connue sous le nom de Hypericum perforatum).

Ne prenez pas de médicaments neutralisant les acides gastriques (antiacides tels que hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium) dans les 2 heures précédant ou suivant la prise de dasatinib.

Informez votre médecin si vous prenez des médicaments fluidifiant le sang ou prévenant la formation de caillot sanguin.

DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Ne pas prendre de dasatinib avec un pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Le dasatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels de la prise de dasatinib pendant la grossesse.

Il est conseillé aux hommes et aux femmes traités par dasatinib d'utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée du traitement.

Si vous allaitez, informez votre médecin. Vous devez arrêter l'allaitement durant le traitement par dasatinib.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Faites tout particulièrement attention à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines si vous souffrez d'effets secondaires tels que des étourdissements ou une vision trouble.

DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé contient :

· Lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

· Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

DASATINIB EG ne peut vous être prescrit que par un médecin ayant une expérience dans le traitement des leucémies.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. DASATINIB EG est prescrit chez l'adulte, les adolescents, et les enfants âgés au moins de un an.

La dose initiale recommandée pour les patients atteints de LAL Ph+ est de 140 mg une fois par jour.

Le dosage chez les enfants atteints de LAL Ph+ s’effectue en fonction du poids.

DASATINIB EG est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de DASATINIB EG comprimés ou dasatinib poudre pour suspension buvable. DASATINIB EG comprimés n’est pas recommandé pour les patients pesant moins de 10 kg. La poudre pour suspension buvable doit être utilisée pour les patients pesant moins de 10 kg et les patients ne pouvant pas avaler les comprimés. Un changement de posologie peut être nécessaire lors du passage d'une présentation à une autre (comprimés et poudre pour suspension buvable), donc vous ne devez pas passer de l'un à l'autre.

Le médecin décidera de la bonne présentation et de la posologie en fonction de votre poids, des éventuels effets indésirables et de la réponse au traitement. La posologie initiale de DASATINIB EG pour les enfants est calculée en fonction du poids corporel comme indiqué ci-dessous :

Poids corporel (kg) ^a

Posologie quotidienne (mg)

de 10 à moins de 20 kg

40 mg

de 20 à moins de 30 kg

60 mg

de 30 à moins de 45 kg

70 mg

au moins 45 kg

100 mg

^a Le comprimé n’est pas recommandé pour les patients pesant moins de 10 kg, la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez ces patients.

Il n'y a pas de recommandation de posologie pour Dasatinib EG chez les enfants âgés de moins de 1 an.

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut suggérer d'augmenter, de diminuer les doses ou de suspendre brièvement le traitement. Pour des doses plus élevées ou plus faibles, vous pourrez être amené à prendre une association de différents dosages.

Comment prendre DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé

Prenez vos comprimés à la même heure tous les jours. Avalez les comprimés tels quels. Ne pas les écraser, les couper ou les mâcher. Ne pas prendre des comprimés dispersés. Vous ne pourrez pas être sur de recevoir la bonne dose si vous écrasez, coupez ou dispersez les comprimés. DASATINIB EG peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Instructions particulières de manipulation pour DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé

Il est peu probable que les comprimés viennent à se casser. Cependant, si cela se produit, les personnes autres que le patient lui-même doivent porter des gants lors de la manipulation de DASATINIB EG.

Durée du traitement par DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé

Prenez DASATINIB EG quotidiennement jusqu'à ce que votre médecin vous dise d'arrêter. Veillez à prendre DASATINIB EG aussi longtemps qu'il vous sera prescrit.

Si vous avez pris plus de DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Si vous avez accidentellement pris plus de comprimés qu'il ne le faut, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Vous pourriez avoir besoin d'une surveillance médicale.

Si vous oubliez de prendre DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante à l'horaire habituel.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les symptômes suivants peuvent être les manifestations d'effets indésirables graves :

· si vous avez des douleurs thoraciques, des difficultés à respirer, si vous toussez ou si vous vous évanouissez ;

· si vous saignez de manière inattendue ou si vous avez des bleus sans avoir de blessure ;

· si vous constatez du sang dans les vomissements, les selles ou les urines, ou si vous avez des selles noires ;

· si vous présentez des signes d'infection tels que fièvre, ou frissons importants ;

· si vous avez de la fièvre, des douleurs à la bouche ou à la gorge, des cloques ou un décollement de la peau et/ou des muqueuses.

Informez immédiatement votre médecin si vous observez l'un de ces effets.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

· Infections (dont infections bactérienne, virale et fongique)

· Cœur et poumons : difficulté respiratoire

· Troubles digestifs : diarrhée, sensation nauséeuse (nausée, vomissements)

· Peau, cheveux, yeux, général : éruption cutanée, fièvre, gonflement du visage, des mains et des pieds, maux de tête, sensations de fatigue ou de faiblesse, saignement

· Douleur : douleurs dans les muscles (pendant ou après l’arrêt du traitement), douleur au ventre (abdominale)

· Les examens peuvent révéler : taux de plaquettes bas, taux de globules blancs bas (neutropénie), anémie, liquide autour des poumons.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

· Infections : pneumonie, infection herpétique virale (y compris cytomégalovirus - CMV), infection des voies respiratoires hautes, infection sévère du sang ou des tissus (dont certains cas peu fréquents d'issue fatale)

· Cœur et poumon : palpitations, rythme cardiaque irrégulier, insuffisance cardiaque congestive, faiblesse du muscle cardiaque, pression sanguine élevée, augmentation de la pression sanguine dans les poumons, toux

· Problèmes digestifs : troubles de l'appétit, altération du goût, gonflement et distension du ventre (abdomen), inflammation du côlon, constipation, brûlure d'estomac, ulcération de la bouche, prise de poids, perte de poids, gastrite

· Peau, cheveux, yeux, général : picotement de la peau, démangeaisons, sècheresse de la peau, acné, inflammation de la peau, bruit persistant dans les oreilles, perte des cheveux, transpiration excessive, troubles visuels (dont vision trouble et gêne visuelle), sècheresse des yeux, hématome, dépression, insomnie, bouffées de chaleur, étourdissement, contusion (bleu), anorexie, somnolence, œdème généralisé

· Douleur : douleurs des articulations, faiblesse musculaire, douleurs dans la poitrine, douleurs autour des mains et des pieds, frissons, raideur des muscles ou des articulations, spasme musculaire

· Les examens peuvent révéler : liquide autour du cœur, liquide dans les poumons, arythmie, neutropénie fébrile, saignement gastro-intestinal, taux élevés d'acide urique dans le sang

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)

· Cœur et poumon : attaque cardiaque (certaines d'issue fatale), inflammation de la membrane entourant le cœur, rythme cardiaque irrégulier, douleur dans la poitrine due au manque d'approvisionnement sanguin du cœur (angine de poitrine), pression sanguine basse, rétrécissement des bronches pouvant entrainer des difficultés respiratoires, asthme, augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons

· Problèmes digestifs : inflammation du pancréas, ulcère peptique, inflammation du tube digestif, ballonnement du ventre (abdomen), déchirement de la peau du canal anal, difficulté à avaler, inflammation de la vésicule biliaire, obstruction des conduits biliaires, reflux gastro-œsophagien (remontée d'acide et d'autres contenus de l’estomac dans la gorge)

· Peau, cheveux, yeux, général : réaction allergique incluant une douleur à la pression, nodules sensibles et rouges sur la peau (érythème noueux), anxiété, confusion, variation de l'humeur, baisse de la libido, évanouissement, tremblement, inflammation des yeux pouvant entraîner des rougeurs ou des douleurs, maladie de peau caractérisée par sensibilité, rougeur, et taches bien délimitées avec apparition brutale de fièvre et augmentation des taux de globules blancs (dermatose neutrophile), perte d’audition, sensibilité à la lumière, troubles visuels, larmoiement, modification de la couleur de la peau, inflammation des tissus graisseux sous la peau, ulcère de la peau, cloque sur la peau, modification des ongles, troubles capillaires, syndrome main-pied, atteinte rénale, urines fréquentes, augmentation du volume des seins chez les hommes, troubles menstruels, malaise et faiblesse générale, baisse de la fonction thyroïdienne, perte de l’équilibre durant la marche, ostéonécrose (maladie qui réduit le flux sanguin des os, pouvant entraîner une perte osseuse et la mort du tissu osseux), arthrite, gonflement de la peau n'importe où sur le corps

· Douleur : inflammation des veines pouvant entraîner rougeurs, sensibilité et gonflement, inflammation du tendon

· Cerveau : perte de mémoire

· Les examens peuvent révéler : résultats anormaux des tests sanguins et possible altération de la fonction rénale due aux déchets produits par la tumeur mourante (syndrome de lyse tumorale), taux faible d'albumine dans le sang, taux faible de lymphocytes (type de globule blanc) dans le sang, taux élevé de cholestérol dans le sang, ganglions lymphatiques gonflés, saignements dans le cerveau, irrégularité de l'activité électrique du cœur, augmentation de la taille du cœur, inflammation du foie, protéine dans les urines, augmentation de la créatine phosphokinase (une enzyme principalement trouvée dans le cœur, le cerveau et les muscles squelettiques), augmentation de la troponine (une enzyme présente essentiellement dans le cœur et les muscles squelettiques), augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase (une enzyme présente principalement dans le foie)

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)

· Cœur et poumon : augmentation du volume du ventricule droit du cœur, inflammation du muscle cardiaque, ensemble d'évènements conduisant au blocage de l'approvisionnement sanguin du muscle cardiaque (syndrome coronaire aigu), arrêt cardiaque (arrêt de la circulation sanguine du cœur), maladie des artères coronaires (cœur), inflammation du tissu recouvrant le cœur et les poumons, caillots de sang, caillots de sang dans les poumons

· Problème digestif : perte de nutriments vitaux tels que des protéines via le tube digestif, occlusion intestinale, fistule anale (ouverture anormale de l'anus vers la peau autour de l'anus), trouble de la fonction rénale, diabète

· Peau, cheveux, yeux, général : convulsion, inflammation du nerf optique pouvant entraîner une perte partielle ou complète de la vision, taches bleu-pourpré de la peau, fonction thyroïdienne anormalement élevée, inflammation de la thyroïde, ataxie (état associé à un manque de coordination musculaire), difficulté à marcher, fausse couche, inflammation des vaisseaux sanguins de la peau, fibrose

· Cerveau : attaque cérébrale, épisode temporaire de dysfonctionnement neurologique causé par la diminution du flux sanguin, paralysie du nerf facial, démence

· Système immunitaire : réaction allergique sévère

· Tissu musculosquelettique et sous-cutané : fusion retardée des extrémités arrondies qui forment les articulations (épiphyses) ; croissance plus lente ou retardée.

Les autres effets indésirables qui ont été rapportés (fréquence indéterminée) incluaient :

· Inflammation pulmonaire

· Saignement dans l’estomac ou dans les intestins, pouvant être fatal

· Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection hépatique)

· Une réaction avec de la fièvre, des cloques sur la peau et une ulcération des muqueuses

· Maladie des reins avec des symptômes comprenant un œdème et des résultats anormaux de tests de laboratoire tels que des protéines dans l'urine et de faible taux de protéines dans le sang

· Lésion des vaisseaux sanguins appelée microangiopathie thrombotique (MAT), notamment diminution du nombre de globules rouges, diminution du nombre de plaquettes et formation de caillots sanguins.

Votre médecin surveillera l'apparition de certains de ces effets pendant votre traitement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon, la plaquette ou la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Dasatinib............................................................................................................................. 140 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté (voir rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé ? »), croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage du comprimé : poly(alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), monostéarate de glycéryle (E471), laurilsulfate de sodium.

Qu’est-ce que DASATINIB EG 140 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

DASATINIB EG 140mg : Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, biconvexe, rond, comportant la mention « 140 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse, et mesurant 11,8 mm de diamètre.

Plaquettes en Aluminium-OPA/Alu/PVC (plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité).

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'une fermeture « sécurité enfant » en polypropylène et d’une cartouche en plastique (PEHD) contenant du gel de silice.

Boîte contenant 30 × 1, 60 × 1 ou 100 × 1 comprimé pelliculé sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Boîte contenant un flacon de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Fabricant  

REMEDICA LTD.

AHARNON STREET, LIMASSOL INDUSTRIAL ESTATE

3056 LIMASSOL

CHYPRE

OU

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2 - 18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

OU

CENTRAFARM SERVICES B.V.

NIEUWE DONK 9

ETTEN LEUR, 4879AC

PAYS-BAS

OU

STADAPHARM GMBH

FEODOR-LYNEN-STRASSE 35

30625 HANOVRE

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).