Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 14/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Darunavir............................................................................................................................. 600 mg

Pour 1 comprimé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 3,58 mg de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés lisses de couleur orange, biconvexes, de forme ovale, d’environ 21 mm de longueur et 11 mm de largeur.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DARUNAVIR ZENTIVA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique 4.2).

DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg en comprimés peut être utilisé pour établir les schémas posologiques adaptés (voir rubrique 4.2) :

· Pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdement pré-traités.

· Pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg.

Lors de l’instauration du traitement par DARUNAVIR ZENTIVA co-administré avec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents médicaments devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu’ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l’utilisation de DARUNAVIR ZENTIVA (voir rubrique 4.2, 4.4 and 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par DARUNAVIR ZENTIVA, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de leur médecin.

Posologie

DARUNAVIR ZENTIVA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par DARUNAVIR ZENTIVA.

Le darunavir est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisation chez les patients qui sont incapables d’avaler les comprimés (se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la suspension buvable de darunavir).

Patients adultes pré-traités par des ARV

La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrés avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Les comprimés de DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg peuvent être utilisés pour établir le schéma posologique de 600 mg deux fois par jour.

L’utilisation des comprimés 75 mg et 150 mg pour obtenir la dose recommandée est adaptée lorsqu’il y a un risque d’hypersensibilité aux colorants contenus dans les comprimés 600 mg ou en cas de difficulté à avaler ces comprimés.

Patients adultes naïfs d’ARV

Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d’ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 400 mg et 800 mg en comprimés.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Le tableau ci-dessous indique la dose de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir à utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids.

Dose recommandée de DARUNAVIR ZENTIVA en comprimés et de ritonavir chez les enfants et adolescents naïfs de traitement (âgés de 3 à 17 ans)

Poids (kg)

Dose (une fois par jour au cours d’un repas)

≥ 15 kg à < 30 kg

600 mg DARUNAVIR ZENTIVA/100 mg ritonavir^a une fois par jour

≥ 30 kg à < 40 kg

675 mg DARUNAVIR ZENTIVA/100 mg ritonavir^a une fois par jour

≥ 40 kg

800 mg DARUNAVIR ZENTIVA/100 mg ritonavir une fois par jour

^a ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Il est généralement recommandé de prendre DARUNAVIR ZENTIVA deux fois par jour avec du ritonavir, à prendre au cours d’un repas.

Un schéma posologique en une prise par jour de DARUNAVIR ZENTIVA, administrée avec du ritonavir, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/l.

Le tableau ci-dessous indique la dose de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir à utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids. La dose recommandée de DARUNAVIR ZENTIVA associé à une faible dose de ritonavir ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour).

Dose recommandée de DARUNAVIR ZENTIVA en comprimés et de ritonavir chez les enfants et adolescents pré-traités (âgés de 3 à 17 ans)

Poids (kg)

Dose (une fois par jour au cours d’un repas)

Dose (deux fois par jour au cours d’un repas)

≥ 15 à < 30 kg

600 mg DARUNAVIR ZENTIVA/100 mg ritonavir^a une fois par jour

375 mg DARUNAVIR ZENTIVA/50 mg ritonavir^a deux fois par jour

≥ 30 à < 40 kg

675 mg DARUNAVIR ZENTIVA/100 mg ritonavir^a une fois par jour

450 mg DARUNAVIR ZENTIVA/60 mg ritonavir^a deux fois par jour

≥ 40 kg

800 mg DARUNAVIR ZENTIVA/100 mg ritonavir^a une fois par jour

600 mg DARUNAVIR ZENTIVA/100 mg ritonavir^a deux fois par jour

^a ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml

Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n’est pas réalisable, il est recommandé d’utiliser un schéma posologique de DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir en une prise par jour chez les enfants et adolescents naïfs d’inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises par jour chez les patients pré-traités par des inhibiteurs de la protéase du VIH.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

En cas d’oubli d’une dose de DARUNAVIR ZENTIVA et/ou de ritonavir dans les 6 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir, avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 6 h après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 12 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de DARUNAVIR ZENTIVA en associée à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de DARUNAVIR ZENTIVA associée à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent DARUNAVIR ZENTIVA doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), cependant DARUNAVIR ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi DARUNAVIR ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la posologie à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1). DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de darunavir et du ritonavir en fonction du poids.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. DARUNAVIR ZENTIVA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre DARUNAVIR ZENTIVA avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n’a pas d’influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

· Co-administration de rifampicine et de darunavir associé au ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.5).

· Co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

· Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

· Co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent, par exemple :

o alfuzosine

o amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine

o astémizole, terfénadine

o colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients présentant une insuffisance rénale et/ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.5)

o les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)

o elbasvir/grazoprévir (antiviral à action directe sur le virus de l’hépatite C)

o cisapride

o dapoxétine

o dompéridone

o naloxegol

o lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

o triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)

o sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil

o simvastatine,lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)

o dabigatran, ticagrélor (antiagrégant plaquettaire) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Le darunavir doit toujours être administré par voir orale avec une faible dose de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique, et en association à d’autres antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l’instauration du traitement par darunavir.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de modifier la dose de ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α₁-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α₁-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, DARUNAVIR ZENTIVA en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

DARUNAVIR ZENTIVA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique darunavir/ritonavir (N = 3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4 % des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (< 0,1 %) rapportée et, depuis la mise sur le marché, la survenue d’un syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir/ritonavir + raltégravir/ritonavir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant chaque médicament pris séparément (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir/ritonavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d’anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par darunavir/ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par darunavir/ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant darunavir/ritonavir, l’interruption ou l’arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gêne ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpès simplex et herpès zoster a été observée dans les études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.

L’association d’éfavirenz avec darunavir boostéune fois par jour peut entraîner une C_min sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz doit être utilisé en association avec darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

Excipients

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés pelliculés de DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg contiennent du jaune orangé S (E110) susceptible d’entraîner une réaction de type allergique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co-administration de darunavir et de ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.

La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci-dessous).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avec une faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir/ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine, millepertuis, lopinavir).

L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, indinavir, azolés ). Ces interactions sont décrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Tableau d’interactions

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125 % (« ND » pour non déterminé).

Plusieurs études d’interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS

Médicaments par classe thérapeutique

Interaction

Variation de la moyenne géométrique (%)

Recommandations concernant la co-administration

ANTIRÉTROVIRAUX du VIH

Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

Dolutégravir

dolutégravir ASC ↓ 22 %

dolutégravir C_24h ↓38 %

dolutégravir C_max ↓ 11 %

darunavir ↔*

* utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des données pharmacocinétiques historiques

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et le dolutégravir peuvent être utilisé sans adaptation posologique.

Raltégravir

Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir.

À ce jour, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne paraît pas être cliniquement significatif. Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et le raltégravir peut être utilisé sans adaptation posologique.

Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine
400 mg une fois par jour

didanosine ASC ↓ 9 %

didanosine C_min ND

didanosine C_max ↓ 16 %

darunavir ASC ↔

darunavir C_min ↔

darunavir C_max ↔

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et la didanosine peuvent être utilisés sans ajustement posologique.

La didanosine doit être administrée à jeun, 1 heures avant ou bien 2 heures après la prise de darunavir/ritonavir avec de la nourriture.

Ténofovir disoproxil

245 mg une fois par jour‡

ténofovir ASC ↑ 22 %

ténofovir C_min ↑ 37 %

ténofovir C_max ↑ 24 %

#darunavir ASC ↑ 21 %

#darunavir C_min ↑ 24 %

#darunavir C_max ↑ 16 %

(↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux)

La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé au ténofovir, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques.

Emtricitabine/ténofovir

alafénamide

Ténofovir alafénamide ↔

Ténofovir ↑

La dose recommandée d’emtricitabine/ténofovir alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour en cas de co-administration avec du darunavir avec une faible dose de ritonavir

Abacavir

Emtricitabine

Lamivudine

Stavudine

Zidovudine

Non étudié. Sur la base des différentes voies d’élimination des autres INTI, c’est-à-dire zidovudine, emtricitabine, stavudine et lamivudine, principalement excrétés par le rein, et l’abacavir, pour lesquels le métabolisme n’est pas dépendant du CYP450, aucune interaction n’est attendue entre ces médicaments et le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut être utilisé avec ces INTI sans adaptation posologique.

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Éfavirenz
600 mg une fois par jour

éfavirenz ASC ↑ 21 %

éfavirenz C_min ↑ 17 %

éfavirenz C_max ↑ 15 %

#darunavir ASC ↓ 13 %

#darunavir C_min ↓ 31 %

#darunavir C_max ↓ 15 %

(↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A)

(↓ darunavir par induction du CYP3A)

Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux central associée à une augmentation de l’exposition à l’éfavirenz peut être recommandée lorsque le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé à l’éfavirenz.

L’association d’éfavirenz avec darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une C_min sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec darunavir/ritonavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.4).

Étravirine
100 mg deux fois par jour

étravirine ASC ↓ 37 %

étravirine C_min ↓ 49 %

étravirine C_max↓ 32 %

darunavir ASC ↑ 15 %

darunavir C_min ↔

darunavir C_max ↔

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et avec l’étravirine à la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans adaptation posologique.

Névirapine
200 mg deux fois par jour

névirapine ASC ↑ 27 %

névirapine C_min ↑ 47 %

névirapine C_max ↑ 18 %

les concentrations de #darunavir étaient conformes aux données historiques

(↑ névirapine par inhibition du CYP3A)

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la névirapine peut être utilisé sans adaptation posologique.

Rilpivirine
150 mg une fois par jour

rilpivirine ASC ↑ 130 %

rilpivirine C_min ↑ 178 %

rilpivirine C_max ↑ 79 %

darunavir ASC ↔

darunavir C_min ↓ 11 %

darunavir C_max ↔

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de la rilpivirine peut être utilisé sans adaptation posologique.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de ritonavir^†

Atazanavir
300 mg une fois par jour

atazanavir ASC ↔

atazanavir C_min ↑ 52 %

atazanavir C_max ↓ 11 %

#darunavir ASC ↔

#darunavir C_min ↔

#darunavir C_max ↔

Atazanavir : comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois par jour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec atazanavir 300 mg une fois par jour.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l’atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique.

Indinavir
800 mg deux fois par jour

indinavir ASC ↑ 23 %

indinavir C_min ↑ 125 %

indinavir C_max ↔

#darunavir ASC ↑ 24 %

#darunavir C_min ↑ 44 %

#darunavir C_max ↑ 11 %

Indinavir : comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour.

Darunavir: comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deux fois par jour.

Lorsqu’il est associé au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir, une adaptation de la dose d’indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en cas d’intolérance.

Saquinavir
1 000 mg deux fois par jour

#darunavir ASC ↓ 26 %

#darunavir C_min ↓ 42 %

#darunavir C_max ↓ 17 %

saquinavir ASC ↓ 6 %

saquinavir C_min ↓ 18 %

saquinavir C_max ↓ 6 %

Saquinavir : comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mg deux fois par jour.

Il n’est pas recommandé d’associer le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et le saquinavir.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir^†

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par jour

Lopinavir/ritonavir
533/133,3 mg deux fois par jour

lopinavir ASC ↑ 9 %

lopinavir C_min ↑ 23 %

lopinavir C_max ↓ 2 %

darunavir ASC ↓ 38 %‡

darunavir C_min ↓ 51 %‡

darunavir C_max ↓ 21 %‡

lopinavir ASC ↔

lopinavir C_min ↑ 13 %

lopinavir C_max ↑ 11 %

darunavir ASC ↓ 41 %

darunavir C_min ↓ 55 %

darunavir C_max ↓ 21 %

‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées

En raison d’une diminution de l’exposition (ASC) au darunavir de 40 %, des doses appropriées de l’association n’ont pas été établies. En conséquence, l’utilisation concomitante de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de l’association lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ANTAGONISTES DU CCR5

Maraviroc
150 mg deux fois par jour

maraviroc ASC ↑ 305 %

maraviroc C_min ND

maraviroc C_max ↑ 129 %

les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux données historiques

La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est co-administré avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES

Alfuzosine

En théorie, il est attendu que le darunavir augmente les concentrations plasmatiques d’alfuzosine. (inhibition du CYP3A)

La co-administration du darunavir avec une faible dose de ritonavir et d’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ANESTHÉSIQUES

Alfentanil

Non étudié.

Le métabolisme de l’alfentanil dépend du CYP3A et peut par conséquent être inhibé par le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

L’utilisation concomitante avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut nécessiter de diminuer la posologie de l’alfentanil et nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée.

ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

Disopyramide

Flécaïnide

Lidocaïne (systémique)

Mexilétine

Propafénone

Amiodarone

Bépridil

Dronédarone

Ivabradine

Quinidine

Ranolazine

Non étudié.

Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces antiarythmiques.

(inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6)

La prudence est justifiée et une surveillance des concentrations thérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces antiarythmiques lorsqu’ils sont co-administrés avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

La co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec l’amiodarone, le bépridil, le dronédarone, ivabradine, la quinidine et la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Digoxine
0,4 mg dose unique

digoxine ASC ↑ 61 %

digoxine C_min ND

digoxine C_max ↑ 29 %

(↑ digoxine probablement par inhibition de la P-gp)

Étant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il est recommandé d’initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible possible chez les patients traités par darunavir/ritonavir. La dose de digoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général du patient.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine
500 mg deux fois par jour

clarithromycine ASC ↑ 57 %

clarithromycine C_min ↑ 174 %

clarithromycine C_max ↑ 26 %

#darunavir ASC ↓ 13 %

#darunavir C_min ↑ 1 %

#darunavir C_max ↓ 17 %

Les concentrations du 14-OH-clarithromycine n’étaient pas détectables en cas d’association avec darunavir/ritonavir.

(↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible de la P-gp)

La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Chez les patients insuffisants rénaux, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de la clarithromycine pour connaître la dose recommandée

ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Non étudié.

La co-administration de darunavir avec ces anticoagulants peut augmenter les concentrations de l’anticoagulant pouvant entraîner une augmentation du risque de saignements (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp).

L’utilisation de darunavir boosté avec ces anticoagulants n’est pas recommandée.

Dabigatran

Ticagrelor

Clopidogrel

Non étudié. La co-administration de darunavir boosté peut entraîner une augmentation importante de l'exposition au dabigatran ou au ticagrélor.

Non étudié. Il est attendu que la coadministration de clopidogrel avec du darunavir boosté entraine une diminution de la concentration plasmatique en métabolites actifs du clopidogrel, ce qui peut réduire l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

L’administration concomitante de darunavir boosté avec du dabigatran ou du ticagrelor est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La co-administration de clopidogrel avec du darunavir boosté n’est pas recommandée.

Il est recommandé d’utiliser d’autres antiplaquettaires qui ne sont pas affectés par l’inhibition ou l’induction du CYP (par exemple prasugrel).

Warfarine

Non étudié.

Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quand elle est co-administrée au darunavir avec une faible dose de ritonavir.

Il est recommandé de surveiller le INR (International Normalised Ratio) lorsque la warfarine est associée au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

ANTIÉPILEPTIQUES

Phénobarbital

Phénytoïne

Non étudié.

Le phénobarbital et la phénytoïne peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son booster pharmacocinétique (induction des enzymes CYP450)

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé à ces médicaments.

Carbamazépine
200 mg deux fois par jour

carbamazépine ASC ↑ 45 %

carbamazépine C_min ↑ 54 %

carbamazépine C_max ↑ 43 %

darunavir ASC ↔

darunavir C_min ↓ 15 %

darunavir C_max ↔

Aucune adaptation de la dose de darunavir/ritonavir n’est recommandée. Si l’association de darunavir/ritonavir et de la carbamazépine s’avère nécessaire, la survenue possible d’effets indésirables liés à la carbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi des concentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit être modifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur la base de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25 % à 50 % peut être nécessaire en cas d’association à darunavir/ritonavir.

Clonazépam

Non étudié. La co-administration de darunavir boosté et du clonazépam peut augmenter les concentrations du clonazépam. (inhibition du CYP3A).

Une surveillance clinique est recommandée lorsque le darunavir boosté est co-administré avec du clonazépam

ANTIDÉPRESSEURS

Paroxétine

20 mg une fois par jour

Sertraline

50 mg une fois par jour

Amitriptyline

Désipramine

Imipramine

Nortriptyline

Trazodone

paroxétine ASC ↓ 39 %

paroxétine C_min ↓ 37 %

paroxétine C_max ↓ 36 %

#darunavir ASC ↔

#darunavir C_min ↔

#darunavir C_max ↔

sertraline ASC ↓ 49 %

sertraline C_min ↓ 49 %

sertraline C_max ↓ 44 %

#darunavir ASC ↔

#darunavir C_min ↓ 6 %

#darunavir C_max ↔

L’utilisation concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et de ces antidépresseurs peut augmenter les concentrations de l’antidépresseur.

(inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).

Si des antidépresseurs sont co-administrés avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavir, il est recommandé de réaliser un dosage de l’antidépresseur reposant sur l’évaluation clinique de la réponse à l’antidépresseur. De plus, la réponse à l’antidépresseur doit être surveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui initient un traitement par darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

Une surveillance clinique est recommandée lorsque la darunavir associé à une faible dose de ritonavir est co-administré avec ces antidépresseurs et une adaptation posologique de l’antidépresseur peut être nécessaire.

ANTIEMETIQUES

Dompéridone

Non étudié

La co-administration de la dompéridone avec darunavir boosté est contre-indiquée.

ANTIFONGIQUES

Voriconazole

Non étudié.
Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole.
(induction des enzymes CYP450

Le voriconazole ne doit pas être co-administré avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavir sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.

Fluconazole

Itraconazole

Itraconazole

Posaconasole

Clotrimazole

Non étudié. Darunavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’antifongique et le posaconazole, l’isavuconazole, l’itraconazole, ou le fluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir. (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)

Non étudié. L’utilisation concomitante de clotrimazole par voie systèmique et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou du clotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population)

La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu’une administration concomitante est nécessaire, la dose journalière d’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.

MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

Colchicine

Non étudié.

L’utilisation concomitante de la colchicine et du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l’exposition à la colchicine (inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp).

Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est nécessaire.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, la colchicine est contre-indiquée avec darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.4).

ANTIPALUDIQUES

Artéméther/luméfantrine
80/480 mg,
6 doses à 0, 8, 24, 36, 48, et 60 heures

artéméther ASC ↓ 16 %

artéméther C_min ↔

artéméther C_max ↓ 18 %

dihydroartémisinine ASC ↓ 18 %

dihydroartémisinine C_min ↔

dihydroartémisinine C_max ↓ 18 %

luméfantrine ASC ↑ 175 %

luméfantrine C_min ↑ 126 %

luméfantrine C_max ↑ 65 %

darunavir ASC ↔

darunavir C_min ↓ 13 %

darunavir C_max ↔

Le darunavir et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés en association sans adaptation posologique ; cependant, en raison de l’augmentation de l’exposition à la luméfantrine, l’association doit être utilisée avec prudence.

ANTI-MYCOBACTÉRIENS

Rifampicine

Rifapentine

Non étudié.

La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteurs du CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine provoquaient d’importantes diminutions des concentrations d’autres inhibiteurs de protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement de résistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autres anti-protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compenser cette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine.

L’association de la rifapentine et du darunavir avec une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.

L’association de la rifampicine et du darunavir avec une faible dose de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifabutine
150 mg un jour sur deux

rifabutine ASC** ↑ 55 %

rifabutine C_min ** ↑ ND

rifabutine C_max ** ↔

darunavir ASC ↑ 53 %

darunavir C_min ↑ 68 %

darunavir C_max ↑ 39 %

** somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle)

L’étude d’interaction a montré une exposition systémique quotidienne à la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à la dose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dose de 150 mg un jour sur deux associé au darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d’environ 10 fois de l’exposition quotidienne au métabolite actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus, l’ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la C_max restait comparable. Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg une fois par jour n’est disponible.

(La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation de l’exposition systémique au darunavir a été observée lorsque le darunavir co-administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg de rifabutine un jour sur deux.

Une réduction de la dose de rifabutine de 75 % par rapport à la dose habituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine est justifiée chez les patients recevant l’association avec darunavir co-administré au ritonavir.

En cas de problèmes de tolérance, une augmentation supplémentaire de l’espacement des doses de rifabutine et/ou une surveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées.

Les recommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH.

Sur la base du profil de tolérance de darunavir/ritonavir, l’augmentation de l’exposition au darunavir en présence de rifabutine ne nécessite pas une adaptation posologique de darunavir/ritonavir.

Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de la dose de 75 % s’applique également aux patients recevant la rifabutine à des doses autres que 300 mg/jour.

ANTICANCÉREUX

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastine

Vincristine

Évérolimus

Irinotécan

Non étudié. Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces anticancéreux.

(inhibition du CYP3A)

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la co-administration avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir conduisant à un risque accru d’effets indésirables habituellement associés à ces médicaments.

La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associé au darunavir avec une faible dose de ritonavir.

L’utilisation concomitante d’évérolimus et irinotécan et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.

ANTIPSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

Quétiapine

Non étudié. Darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces anti-psychotiques. (inhibition du CYP3A)

L’administration concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et de la quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3).

Perphénazine

Rispéridone

Thioridazine

Lurasidone

Pimozide

Sertindole

Non étudié.

Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces antipsychotiques.

(inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et/ou de la P-gp)

Une diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicaments lorsqu’ils sont co-administrés avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

L’administration concomitante de darunavir associé à une faible dose de ritonavir et de la lurasidone, du pimozide ou du sertindole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

β-BLOQUANTS

Carvédilol

Métoprolol

Timolol

Non étudié.

Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de ces β–bloquants concentrations.

(inhibition du CYP2D6)

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir avec des β-bloquants. Une plus faible posologie du β–bloquant doit être envisagée.

INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine

Diltiazem

Félodipine

Nicardipine

Nifédipine

Vérapamil

Non étudié.

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de canaux calciques.

(inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6)

Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et secondaires est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (incluant la bétaméthasone, le budésonide, le fluticasone, le mométasone, la prédnisone et la triamcinolone)

Fluticasone : au cours d’une étude clinique conduite chez des sujets sains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec 50 μg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant 7 jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d’environ 86 % (avec un intervalle de confiance à 90 % : 82 à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le fluticasone est inhalé.

Des effets systémiques liés à la corticothérapie, y compris le syndrome de Cushing et l’inhibition des fonctions surrénaliennes, ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du fluticasone inhalé ou administré par voie nasale. Les effets d’une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.

Autres corticostéroïdes : interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-administrés avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavir, ce qui entraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique.

L’utilisation concomitante de darunavir associé à une faible dose de ritonavir et de corticostéroïdes qui sont métabolisés par le CYP3A (par exemple propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes pris par inhalation ou voie nasale) peut augmenter le risque de développement d’effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et l’inhibition des fonctions surrénaliennes.

La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patient soient supérieurs aux risques, auquel cas celui-ci doit être surveillé pour détecter d’éventuels effets systémiques des corticostéroïdes.

D’autres corticostéroïdes, moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple la béclométhasone prise par voie intranasale ou par inhalation, doivent être envisagés, en particulier pour l’utilisation à long terme.

Dexaméthasone
(par voie systémique)

Non étudié.

Le dexaméthasone peut diminuer l’exposition au darunavir.

(induction du CYP3A)

Le dexaméthasone par voie systémique doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est associé au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE

Bosentan

Non étudié.

L’utilisation concomitante du bosentan et du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du bosentan.

Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou de son booster pharmacocinétique (induction du CYP3A).

En cas d’administration concomitante avec le darunavir et une faible dose de ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée.

ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HÉPATITE C (VHC)

Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprévir

Le darunavir avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l’exposition au grazoprévir.

(inhibition du CYP3A et de l’OATP1B)

L’utilisation concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonavir et d’elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Glécaprévir/pibrentasvir

En théorie, le darunavir boosté peut augmenter l’exposition au glécaprévir et au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de la BCRP et/ou de l’OATP1B1/3).

La co-administration de darunavir boosté avec glécaprévir/pibrentasvir n’est pas recommandée.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis
(Hypericum perforatum)

Non étudié.

Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir.

(induction du CYP450)

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.3). Chez un patient prenant déjà du millepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, de contrôler la charge virale.

L’exposition au darunavir (et également l’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis.

INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

Lovastatine

Simvastatine

Non étudié.

Il est attendu que les concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importante lorsqu’ils sont co-administrés avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

(inhibition du CYP3A)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de la simvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses. L’utilisation concomitante de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine
10 mg une fois par jour

atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois

atorvastatine C_min ↑ ≈ 5,5-10 fois

atorvastatine C_max ↑ ≈ 2 fois

#darunavir/ritonavir

Lorsque l’administration d’atorvastatine et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par une dose d’atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d’atorvastatine peut être envisagée en fonction de la réponse clinique.

Pravastatine
40 mg en dose unique

pravastatine ASC ↑ 81 %*

pravastatine C_min ND

pravastatine C_max ↑ 63 %

* une augmentation jusqu’à 5 fois a été observée chez un nombre limité de sujets

Lorsque l’association de pravastatine et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter par la dose de pravastatine la plus faible possible et d’augmenter les doses jusqu’à l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

Rosuvastatine
10 mg une fois par jour

rosuvastatine ASC ↑ 48 %^●

rosuvastatine C_max ↑ 144 %^●

^● sur la base de données publiées avec darunavir/ritonavir

Lorsque l’administration de la rosuvastatine et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est nécessaire, il est recommandé de débuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d’augmenter la dose jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.

AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

Lomitapide

En théorie, le darunavir boosté devrait augmenter l’exposition au lomitapide en cas de co-administration (inhibition du CYP3A)

La co-administration est contreindiquée (voir rubrique 4.3)

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H₂

Ranitidine
150 mg deux fois par jour

#darunavir ASC ↔

#darunavir C_min ↔

#darunavir C_max ↔

Le darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut être co-administré avec les antagonistes des récepteurs H₂ sans adaptation posologique.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Sirolimus

Tacrolimus

Évérolimus

Non étudié.

L’exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en cas de co-administration avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir.

(inhibition du CYP3A).

Un suivi des concentrations de l’agent immunosuppresseur doit être réalisé en cas de co-administration.

L’utilisation concomitante de l’évérolimus et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.

AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol

Non étudié.

L’utilisation concomitante de salmétérol et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du salmétérol.

L’utilisation concomitante de salmétérol et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation du risque d’évènement indésirable cardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

ANALGÉSIQUES OPIOÏDES/TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

Méthadone dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour

R(-) méthadone ASC ↓ 16 %

R(-) méthadone C_min ↓ 15 %

R(-) méthadone C_max ↓ 24 %

Aucune adaptation posologique de la méthadone n’est nécessaire lors de l’initiation de la co-administration avec darunavir/ritonavir. Cependant, une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire lors d’une co-administration au long cours en raison de l’induction du métabolisme par le ritonavir. En conséquence, une surveillance clinique est recommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitement d’entretien chez certains patients.

Buprénorphine/naloxone 8/2 - 16/4 mg une fois par jour

buprénorphine ASC ↓ 11 %

buprénorphine C_min ↔

buprénorphine C_max ↓ 8 %

norbuprénorphine ASC ↑ 46 %

norbuprénorphine C_min ↑ 71 %

norbuprénorphine C_max ↑ 36 %

naloxone ASC ↔

naloxone C_min ND

naloxone C_max ↔

La significativité clinique de l’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n’a pas été établie.

Une adaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-administration avec darunavir/ritonavir n’apparaît pas nécessaire mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.

Fentanyl

Oxycodone

Tramadol

En théorie, le darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces analgésiques (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A)

Une surveillance clinique est recommandée en cas de coadministration de darunavir boosté et de ces analgésiques

CONTRACEPTIFS À BASE D’ŒSTROGÈNES

Drospirénone Éthinylestradiol (3 mg/0,02 mg une fois par jour)

Éthinylestradiol

Noréthistérone
35 µg/1 mg une fois par jour

Non étudié avec darunavir/ritonavir.

éthinylestradiol ASC ↓ 44 % ^β

éthinylestradiol C_min ↓ 62 % ^β

éthinylestradiol C_max ↓ 32 % ^β

noréthistérone ASC ↓ 14 % ^β

noréthistérone C_min ↓ 30 % ^β

noréthistérone C_max ↔ ^β

^β avec darunavir/ritonavir

Lorsque darunavir est co- administré avec un produit contenant de la drospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du risque d’hyperkaliémie.

Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d’œstrogène sont co-administrés avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir. Les signes cliniques de déficit en œstrogènes doivent être surveillés chez les patientes recevant des œstrogènes en tant que traitement hormonal substitutif.

ANTAGONISTES OPIOIDES

Naloxegol

Non étudié

La co-administration de darunavir boosté et naloxegol est contre-indiquée.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des troubles de l’érection

Avanafil

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Au cours d’une étude d’interaction #, il a été observé une exposition systémique au sildénafil comparable après une prise unique de 100 mg de sildénafil administré seul et après une prise unique de 25 mg de sildénafil co-administré avec du darunavir et une faible dose de ritonavir.

L’association de l’avanafil et de darunavir avec une faible dose de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante des autres inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement des troubles de l’érection et de darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir doit se faire avec précaution.

Si un traitement par sildénafil, vardénafil ou tadalafil est indiqué en co-administration à le darunavir associé à une faible dose de ritonavir, les posologies recommandées sont les suivantes : sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafil à dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à dose unique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.

Dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Sildénafil

Tadalafil

Non étudié.

L’utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire et du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil ou du tadalafil (inhibition du CYP3A).

Il n’a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire co-administré avec du darunavir et une faible dose de ritonavir. Le risque d’évènements indésirables associés au sildénafil (incluant troubles visuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C’est pourquoi la co-administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir et de sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.

INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole
20 mg une fois par jour

#darunavir ASC ↔

#darunavir C_min ↔

#darunavir C_max ↔

Le darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut être co-administré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptation posologique.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam

Midazolam (parentéral)

Zoldipem

Midazolam (voie orale)

Triazolam

Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont principalement métabolisés par le CYP3A.

La co-administration avec du darunavir/ritonavir peut entraîner une forte augmentation des concentrations de ces médicaments.

Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec le darunavir associé à une faible dose de ritonavir, ceci peut entraîner une importante augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données sur l’utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation, de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du midazolam.

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de darunavir avec des sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie des sédatifs/hypnotiques doit être envisagée.

Si darunavir/ritonavir est co-administré avec du midazolam, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d’assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation posologique du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d’une dose de midazolam est administrée.

TRAITEMENT DE L’EJACULATION PRECOCE

Dapoxétine

Non étudié

La co-administration de darunavir boosté avec la dapoxétine est contre-indiquée.

MEDICAMENTS UROLOGIQUES

Fésotérodine

Solifénacine

Non étudié

Utiliser avec précaution. Surveiller les effets indésirables de la fésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de la fésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).

^† L’efficacité et la sécurité d’emploi de darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d’utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l’infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l’expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement

On ne sait pas si le darunavir est excrété dans le lait maternel. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant du darunavir doivent être informées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le darunavir co-administré avec le ritonavir n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au cours du programme de développement clinique (N = 2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

peu fréquent

herpès simplex

Affections hématologiques et du système lymphatique

peu fréquent

thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie

rare

Hyperéosinophilie

Affections du système immunitaire

peu fréquent

syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse)

Affections endocriniennes

peu fréquent

hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent

diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie

peu fréquent

goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Affections psychiatriques

fréquent

Insomnie

peu fréquent

dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido

rare

état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation

Affections du système nerveux

fréquent

céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses

peu fréquent

léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire, somnolence

rare

syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil

Affections oculaires

peu fréquent

hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire

rare

troubles de la vision

Affections de l’oreille et du labyrinthe

peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

peu fréquent

infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle QT, tachycardie

rare

infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations

Affections vasculaires

peu fréquent

hypertension, rougeurs

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

peu fréquent

dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge

rare

Rhinorrhée

Affections gastro-intestinales

très fréquent

Diarrhée

fréquent

vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences

peu fréquent

pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite aphteuse, haut-le-cœur, bouche sèche, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale

rare

stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée

Affections hépatobiliaires

fréquent

augmentation de l’alanine aminotransférase

peu fréquent

hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la gamma-glutamyltransférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

fréquent

éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit

peu fréquent

œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles

rare

DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie

Indéterminée

Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

peu fréquent

myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

rare

raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire

Affections du rein et des voies urinaires

peu fréquent

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie

Rare

diminution de la clairance rénale de la créatinine

Affections des organes de reproduction et du sein

peu fréquent

dysfonctionnement érectile, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

frequent

asthénie, fatigue

peu fréquent

pyréxie, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur

rare

frissons, sensation d’état anormal, xérosis

Description des effets indésirables particuliers

Éruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec les associations contenant darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportées avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des antirétroviraux inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi dans la population pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois essais de Phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :

· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de 15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV, qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

· 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant du darunavir en association avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients coinfectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage au darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (K_D de 4.5 × 10^-12 M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE₅₀) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE₅₀ comprises entre < 0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE₅₀ sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50 % qui est de 87 µM à > 100 μM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection, ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change, FC) du darunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont sensibles ; des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée ; des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

ARTEMIS

Semaine 192

ODIN

Semaine 48

TITAN

Semaine 48

darunavir/ritonavir

800/100 mg

une fois par jour

N = 343

800/100 mg

une fois par jour

N = 294

600/100 mg

deux fois par jour

N = 296

600/100 mg

deux fois par jour

N = 298

Nombre total
d’échec virologiques^a, n (%)

rebonds

absence de réponse

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutations^b, n/N

Mutations primaires (majeures) aux IP

0/43

1/60

0/42

6/28

Mutations de résistance aux IP

4/43

7/60

4/42

10/28

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N

IP

Darunavir

Amprénavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

^a Algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

^b listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE₅₀ (FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Données cliniques

Patients adultes

Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs d’ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 400 mg et 800 mg, comprimés, ou 100 mg/ml,suspension buvable de darunavir.

Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

La démonstration de l’efficacité du darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de l’essai de Phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de Phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de Phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de Phase III comparant le darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai TITAN.

TITAN

Résultats

darunavir/ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour + TO

N = 298

lopinavir/ritonavir

400/100 mg

deux fois par jour + TO

N = 297

différence entre les traitements

(IC 95 % de la différence)

ARN du VIH-1

< 50 copies/ml^a

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10,5 % (2,9; 18,1)^b

Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (× 10⁶/l)^c

88

81

^a Imputations selon l’algorithme TLOVR

^b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

^c NC = F.

À la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse des données à 96 semaines de traitement de l’essai TITAN, avec 60,4 % des patients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2 % dans le bras lopinavir/ritonavir [différence : 5,2 %, 95 % IC (-2,8 ; 13,1)].

ODIN est un essai de Phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1 > 1 000 copies/ml.

L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN

Résultats

darunavir/ritonavir

800/100 mg

une fois par jour + TO

N = 294

darunavir/ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour + TO

N = 296

Différence entre les traitements

(IC 95 % de la différence)

ARN du VIH-1

< 50 copies/ml^a

avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/ml)

< 100 000

≥ 100 000

avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 10⁶ cellules/l)

≥ 100

< 100

avec une souche VIH-1

type B

type AE

type C

autre^c

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1 ; 8,5)^b

4,4 % (-3,0 ; 11,9)

-15,7 % (-39,2 ; 7,7)

2,6 % (-5,1 ; 10,3)

-3,4 % (-24,5 ; 17,8)

6,1 % (-3,4 ; 15,6)

-0,7 % (-14,0 ; 12,6)

-6,1 % (-2,6 ; 13,7)

-28,2 % (-51,0 ; -5,3)

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (× 10⁶/l)^e

108

112

-5^d (-25 ; 16)

^a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

^b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse.

^c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX.

^d Différence entre les moyennes.

^e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation).

À 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) ou avec un taux d’ARN du VIH-1 ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10⁶ cellules/l (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant le darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l’investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d’un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96^ème semaine des données d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées

Semaine 48

Semaine 96

Résultats

darunavir/ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour

N = 131

Contrôle

N = 124

Différence entre les traitements

darunavir/ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour

N = 131

Contrôle

N = 124

Différence entre les traitements

ARN du VIH

< 50 copies/ml^a

45,0 %

(59)

11,3 %

(14)

33,7 %

(23,4 ; 44,1)^c

38,9 %

(51)

8,9 %

(11)

30,1 %

(20,1 ; 40,0)^c

Variation moyenne
du taux de CD4+ par rapport
à l’inclusion (× 10⁶/l)^b

103

17

86

(57 ; 114)^c

133

15

118

(83,9 ; 153,4)^c

^a Imputations selon l’algorithme TLOVR

^b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

^c Intervalle de confiance à 95 %

L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l’efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80 % des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique

Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) au darunavir co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l’inclusion, du FC du darunavir à l’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET

Nombre de mutations à l’inclusion^a

FC DRV à l’inclusion^b

Réponse
(ARN VIH-1
< 50 copies/ml
à la semaine 24) %, n/N

Réponse globale

0 – 2

3

≥ 4

Réponse globale

≤ 10

10 – 40

≥ 40

Tous les patients

45 %

455/1 014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1 014

55 %

364/659

29 %

59/203

8 %

9/118

Patients ne recevant pas/réutilisant ENF^c

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

7 %

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5 %

5/94

Patients recevant pour la première fois ENF^d

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

^a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse au darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)

^b Facteur multiplicatif de la CE₅₀.

^c « Patients ne recevant pas/réutilisant ENF » : patients qui n’ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois

^d « Patients recevant pour la première fois ENF » : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Population pédiatrique

Pour les résultats d’essai clinique chez les adolescents naïfs d’ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 400 mg et 800 mg, comprimés, ou 100 mg/ml, suspension buvable de darunavir.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 6 à < 18 ans et pesant au moins 20 kg)

DELPHI est un essai en ouvert de Phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log₁₀ par rapport à l’inclusion.

Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt du traitement en raison d’une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.

DELPHI

Résultats à la semaine 48

darunavir/ritonavir

N = 80

ARN VIH-1 < 50 copies/ml^a

47,5 % (38)

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion^b

147

^a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

^b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d’un écart = 0.

Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0 %) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3 %) après rebond et 7 (8,8 %) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 à < 6 ans

La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir/ritonavir deux fois par jour associé à d’autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l’essai de Phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 à < 15 kg ont reçu du darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 à < 20 kg ont reçu du darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. À la 48^ème semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 à < 20 kg et 5 enfants pesant de 10 à < 15 kg recevant du darunavir/ritonavir en association à d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

ARIEL

Résultats à la semaine 48

darunavir/ritonavir

10 à < 15 kg

N = 5

15 à < 20 kg

N = 16

ARN VIH-1< 50 copies/ml^a

80,0 % (4)

81,3 % (13)

Variation du pourcentage de CD4+ par rapport à l’inclusion^b

4

4

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion^b

16

241

^a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

^b NC = F.

Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α₁-glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d’environ 37 % et elle a augmenté jusqu’à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30 % inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du ritonavir et avec de la nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l’α1-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez les volontaires sains avec du darunavir marqué au ¹⁴C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’Homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de ¹⁴C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5 % et 13,9 % de la dose de ¹⁴C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il était associé au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à 75 ans (N = 12, âge ≥ 65) (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées.

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8 %) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, N = 20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec du ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, N = 8) et modérée (Child-Pugh classe B, N = 8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains.

Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55 % (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pugh classe B) respectivement. La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)

Deuxième trimestre de grossesse (n=12)^a

Troisième trimestre de grossesse (n=12)

Période post-partum

(6-12 semaines) (n=12)

C_max, ng/ml

4 668 ± 1 0974

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

ASC_12h, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

C_min, ng/ml

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

^a n=10 pour l’ASC_12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)

Deuxième trimestre de grossesse (n=17)

Troisième trimestre de grossesse (n=15)

Période post-partum

(6-12 semaines) (n=16)

C_max, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

ASC_24h, ng.h/ml

62 289 ± 16 23

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

C_min, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l’ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 28 %, 26 % et 26 % plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_12h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 18 %, 16 % plus basses et 2 % plus élevées par rapport à la période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C_max, de l’ASC_24h et de la C_min en darunavir total étaient respectivement 29 %, 32 % et 50 % plus basses par rapport à la période post-partum.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ni aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15^ème jour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle. Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, le darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’Homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l’Homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Agent de granulation sèche (mélange de cellulose microcristalline et hydrogénophosphate de calcium anhydre), croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé

Opadry II Orange 85F23888 : mélange d’alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, laque aluminique de jaune orangé S (E110) et oxyde de fer jaune (E172)].

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon à vis sécurité-enfant en polypropylène (PP) contenant 60 comprimés pelliculés.

Emballage groupé de 3 flacons contenant chacun 60 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 384 3 4 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 302 012 7 5 : emballage groupé de 3 flacons (PEHD) de 60 comprimés chacun.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 14/06/2021

Dénomination du médicament

DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

Darunavir

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

DARUNAVIR ZENTIVA contient la substance active darunavir. DARUNAVIR ZENTIVA est un médicament antirétroviral utilisé dans le traitement de l’infection par le Virus d’Immunodéficience Humaine (VIH). Il appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs de la protéase. DARUNAVIR ZENTIVA agit en diminuant la quantité de VIH dans votre corps. Ceci améliorera votre système immunitaire et diminuera le risque de développer des maladies liées à l’infection par le VIH.

DARUNAVIR ZENTIVA est utilisé pour traiter les adultes et les enfants, à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg, qui sont infectés par le VIH et qui ont déjà utilisé d’autres médicaments antirétroviraux. DARUNAVIR ZENTIVA doit être pris en association avec une faible dose de ritonavir et d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous prescrira l’association médicamenteuse qui vous est la plus adaptée.

Ne prenez jamais DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

· si vous êtes allergique au darunavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6, ou au ritonavir.

· si vous avez des troubles hépatiques sévères. Demandez à votre médecin si vous n’êtes pas sûr de la gravité de votre maladie hépatique. Des examens complémentaires peuvent être nécessaires.

Ne pas associer DARUNAVIR ZENTIVA avec l’un des médicaments suivants

Si vous prenez un de ces médicaments, demandez à votre médecin de vous prescrire un autre médicament.

· Avanafil (pour traiter les troubles de l’érection).

· Astémizole ou terfénadine (pour traiter les symptômes allergiques).

· Triazolam et midazolam par voie orale (par la bouche) (pour faciliter le sommeil et/ou combattre l’anxiété).

· Cisapride (pour traiter des problèmes d’estomac).

· Colchicine (si vous avez une maladie rénale et/ou une maladie du foie ; pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale).

· Lurasidone, pimozide, quétiapine ou sertindole (pour traiter des troubles psychiatriques).

· Alcaloïdes de l’ergot de seigle tels que ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et méthylergonovine (pour traiter des migraines et des maux de tête).

· Amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine et lidocaïne systémique (pour traiter certains troubles cardiaques, par exemple, les rythmes cardiaques anormaux).

· Lovastatine et simvastatine (pour abaisser les taux de cholestérol).

· Rifampicine (pour traiter certaines infections telles que la tuberculose).

· L’association lopinavir/ritonavir (ce médicament anti-VIH appartient à la même classe que DARUNAVIR ZENTIVA).

· Elbasvir/grazoprévir (pour traiter l’infection hépatite C).

· Alfuzosine (pour traiter l’hypertrophie de la prostate).

· Sildénafil (pour traiter l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire).

· Dabigatran, ticagrélor (pour empêcher l’agrégation des plaquettes dans le traitement des patients avec des antécédents de crise cardiaque).

· Naloxégol (pour traiter la constipation induite par les opioïdes)

· Dapoxétine (pour traiter l’éjaculation précoce)

· Domperidone (pour traiter les nausées et vomissements.

· Ne pas associer DARUNAVIR ZENTIVA avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre DARUNAVIR ZENTIVA.

DARUNAVIR ZENTIVA ne guérit pas l’infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes.

Les patients traités par DARUNAVIR ZENTIVA peuvent encore développer des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le VIH. Vous devez être suivi(e) régulièrement par votre médecin.

Les patients traités par DARUNAVIR ZENTIVA peuvent développer une éruption cutanée. De façon peu fréquente cette éruption cutanée peut évoluer de façon sévère ou mettre potentiellement votre vie en danger. En cas d’apparition d’une éruption cutanée, veuillez contacter votre médecin.

Chez les patients traités par DARUNAVIR ZENTIVA et le raltégravir (contre l’infection par le VIH), des éruptions cutanées (généralement légères ou modérées) peuvent survenir plus fréquemment que chez les patients recevant chaque médicament séparément.

Parlez de votre situation avec votre médecin AVANT et PENDANT votre traitement

Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne.

· Signalez à votre médecin toute maladie du foie que vous auriez pu avoir par le passé, y compris une infection hépatite B ou C. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre DARUNAVIR ZENTIVA.

· Si vous avez du diabète, signalez-le à votre médecin. DARUNAVIR ZENTIVA est susceptible d’augmenter les taux de sucre dans le sang.

· Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez un symptôme d’infection (par exemple ganglions lymphatiques gonflés et fièvre). Chez certains patients ayant un stade avancé d’infection par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et des symptômes d’inflammation provenant d’infections précédentes peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui pourraient avoir été présentes sans symptôme évident.

· En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

· Si vous êtes hémophile, signalez-le à votre médecin. DARUNAVIR ZENTIVA est susceptible d’augmenter le risque de saignement.

· Prévenez votre médecin si vous êtes allergique aux sulfamides (par exemple, les médicaments utilisés pour traiter certaines infections).

· Prévenez votre médecin si vous constatez des problèmes musculosquelettiques. Certains patients qui prennent une association de traitements antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux due à la perte de la vascularisation de l’os). La durée des traitements antirétroviraux associés, l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé sont, parmi d’autres, des facteurs de risques du développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont des raideurs articulaires, des gênes et douleurs (particulièrement de la hanche, des genoux et des épaules) et des mouvements difficiles. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Personnes âgées

DARUNAVIR ZENTIVA a été utilisé chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter avec votre médecin sur la possibilité d’utiliser DARUNAVIR ZENTIVA.

Enfants

DARUNAVIR ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 15 kg.

Autres médicaments et DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.

Il y a des médicaments que vous ne devez pas associer à DARUNAVIR ZENTIVA. Ils sont mentionnés ci-dessus sous le titre « Ne pas associer DARUNAVIR ZENTIVA avec l’un des médicaments suivants ».

Dans la plupart des cas, DARUNAVIR ZENTIVA peut être associé aux médicaments anti-VIH appartenant à une autre classe [par exemple, les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), les INNTI (inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse), les antagonistes du CCR5 et les IF (inhibiteurs de fusion)]. DARUNAVIR ZENTIVA associé au ritonavir n’a pas été testé avec tous les IP (inhibiteurs de la protéase) et ne doit pas être utilisé avec les autres IP du VIH. Dans certains cas, il peut être nécessaire de modifier la posologie des autres médicaments. C’est pourquoi, vous devez toujours informer votre médecin si vous prenez d’autres médicaments anti-VIH et suivre attentivement les recommandations de votre médecin sur les médicaments qui peuvent être associés.

Les effets de DARUNAVIR ZENTIVA pourraient être diminués si vous prenez l’un des médicaments suivants. Informez votre médecin si vous prenez :

· phénobarbital, phénytoïne (pour prévenir les crises d’épilepsie)

· dexaméthasone (corticostéroïde)

· éfavirenz (infection VIH)

· rifapentine, rifabutine (médicaments pour traiter certaines infections comme la tuberculose)

· saquinavir (infection VIH).

Les effets d’autres médicaments peuvent également être modifiés si vous prenez du DARUNAVIR ZENTIVA. Informez votre médecin si vous prenez :

· amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvédilol, félodipine, flécaïnide, métoprolol, mexilétine, nifédipine, nicardipine, propafénone, timolol, vérapamil (contre les maladies cardiaques), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s).

· apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (pour diminuer les caillots dans le sang), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables pouvant être altéré(s) ; votre médecin devra peut-être contrôler votre sang.

· des contraceptifs hormonaux à base d’œstrogènes et des traitements hormonaux de substitution. DARUNAVIR ZENTIVA est susceptible de diminuer leur efficacité. Quand ils sont utilisés pour la contraception, d’autres méthodes contraceptives non hormonales sont recommandées.

· éthinylestradiol/drospirénone. DARUNAVIR ZENTIVA pourrait augmenter le risque d’élévation du taux de potassium par la drospirénone.

· atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (pour diminuer les taux de cholestérol). Le risque de lésion musculaire peut augmenter. Votre médecin évaluera quel traitement abaissant le cholestérol est le plus adapté à votre situation.

· clarithromycine (antibiotique).

· ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus (pour votre système immunitaire), l’effet thérapeutique ou les effets indésirables de ces médicaments pouvant être augmenté(s). Votre médecin peut vouloir effectuer des analyses complémentaires.

· des corticostéroïdes y compris la béthaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasome, la prednisolone, la triamcinolone. Ces médicaments sont utilisés pour traiter les allergies, l’asthme, les maladies inflammatoires de l’intestin, les affections inflammatoires oculaires, articulaires et musculaires, ainsi que d’autres affections inflammatoires. Si d’autres options ne peuvent pas être utilisées, ce médicament ne peut être utilisé qu’après une évaluation médicale et sous étroite surveillance par votre médecin afin de détecter d’éventuels effets secondaires des corticostéroïdes.

· buprénorphine/naloxone (traitements de substitution des pharmacodépendances aux opioïdes).

· salmétérol (médicament pour traiter l’asthme).

· artéméther/luméfantrine (une association de médicaments pour traiter le paludisme).

· dasatinib, évérolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (pour traiter le cancer).

· sildénafil, tadalafil, vardénafil (pour les troubles de l’érection ou pour traiter une maladie cardiaque et pulmonaire appelée hypertension artérielle pulmonaire).

· Glécaprevir/pibrentasvir (pour traiter l’infection hépatite C).

· Fentanyl, oxycodone, tramadol (contre la douleur).

· Fésotérodine, solifénacine (pour traiter les troubles urologiques).

La posologie des autres médicaments peut devoir être modifiée, leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables ainsi que ceux de DARUNAVIR ZENTIVA pouvant être modifiés quand ils sont associés. Informez votre médecin si vous prenez :

· alfentanil (antidouleur puissant d’action rapide et injectable qui est utilisé pour des opérations chirurgicales).

· digoxine (pour traiter certains troubles cardiaques).

· clarithromycine (antibiotique).

· kétoconazole, itraconazole, posaconazole, clotrimazole (pour traiter les infections fongiques). Le voriconazole ne doit être pris qu’après évaluation médicale.

· rifabutine (contre les infections bactériennes).

· sildénafil, vardénafil, tadalafil (contre les troubles de l’érection ou l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire).

· Amitriptyline, désipramine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline, trazodone (pour traiter la dépression et l’anxiété).

· maraviroc (pour traiter l’infection VIH).

· méthadone (pour traiter la dépendance aux opiacés).

· carbamazépine (pour prévenir les crises d’épilepsie ou traiter certains types de douleurs neurologiques).

· colchicine (pour traiter la goutte ou la fièvre méditerranéenne familiale).

· bosentan (pour traiter l’hypertension au niveau de la circulation pulmonaire).

· buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré en injectable, zolpidem (agents sédatifs).

· perphénadine rispéridone, thioridazine (pour traiter les troubles psychiatriques).

Il ne s’agit pas d’une liste exhaustive de médicaments. Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez.

DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Voir rubrique 3 « Comment prendre DARUNAVIR ZENTIVA ».

Grossesse et allaitement

Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, planifiez une grossesse ou si vous allaitez. Les femmes enceintes ou allaitantes ne doivent pas prendre DARUNAVIR ZENTIVA avec du ritonavir sauf indication spécifique du médecin. Les femmes enceintes ou allaitantes ne doivent pas prendre DARUNAVIR ZENTIVA avec du cobicistat. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants en raison à la fois du risque d’infection du bébé par le VIH via le lait maternel et des effets inconnus du médicament sur votre nourrisson.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne pas utiliser de machine ou ne pas conduire de véhicule en cas de sensation de vertige après la prise de DARUNAVIR ZENTIVA.

DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé contient du sodium.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé contient du jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre DARUNAVIR ZENTIVA et le ritonavir sans avoir consulté votre médecin.

Une fois le traitement initié, la posologie ou la forme pharmaceutique utilisées ne doivent pas être modifiées et le traitement ne doit pas être arrêté sans instruction du médecin.

Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans, pesant au moins 15 kilogrammes qui n’ont pas pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci sera déterminée par votre médecin)

Le médecin déterminera la dose journalière qui convient en tenant compte du poids de l’enfant (voir tableau ci-dessous). Cette dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte, qui est de 800 milligrammes de DARUNAVIR ZENTIVA associés à 100 milligrammes de ritonavir une fois par jour. Le médecin vous indiquera le nombre de comprimés de DARUNAVIR ZENTIVA et la quantité de ritonavir (capsules molles, comprimés ou solution) que l’enfant doit prendre.

Poids

Une dose de DARUNAVIR ZENTIVA correspond à

Une dose de ritonavir^a correspond à

Entre 15 et 30 kg

600 mg

100 mg

Entre 30 et 40 kg

675 mg

100 mg

Plus de 40 kg

800 mg

100 mg

^a ritonavir solution buvable : 80 milligrammes par millilitre

Dose chez les enfants à partir de l’âge de 3 ans, pesant au moins 15 kg qui ont pris de médicaments antirétroviraux auparavant (celle-ci sera déterminée par votre médecin)

Le médecin déterminera la dose qui convient en tenant compte du poids de l’enfant (voir tableau ci-dessous). Le médecin déterminera si une posologie une fois par jour ou une posologie deux fois par jour est adaptée pour l’enfant. Cette dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte, qui est de 600 mg de DARUNAVIR ZENTIVA associés à 100 mg de ritonavir deux fois par jour ou 800 mg de DARUNAVIR ZENTIVA associés à 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Le médecin vous indiquera le nombre de comprimés de DARUNAVIR ZENTIVA et la quantité de ritonavir (capsules molles, comprimés ou solution) que l’enfant doit prendre. D’autres dosages de comprimés sont disponibles et votre médecin peut avoir prescrit une combinaison de différents comprimés pour établir le schéma posologique approprié. Le darunavir peut être disponible également en suspension buvable. Votre médecin décidera entre le darunavir en comprimés ou en suspension buvable lequel est adapté à votre enfant.

Posologie deux fois par jour

Poids

Une dose est égale à

Entre 15 et 30 kg

375 mg DARUNAVIR ZENTIVA + 50 mg ritonavir deux fois par jour

Entre 30 et 40 kg

450 mg DARUNAVIR ZENTIVA + 60 mg ritonavir deux fois par jour

Plus de 40 kg*

600 mg DARUNAVIR ZENTIVA + 100 mg ritonavir deux fois par jour

* Chez les enfants à partir de l’âge de 12 ans et pesant au moins 40 kg, le médecin de votre enfant déterminera si DARUNAVIR ZENTIVA 800 mg une fois par jour peut être utilisé. Cette posologie ne peut être administrée avec ces comprimés. D’autres dosages de DARUNAVIR ZENTIVA sont disponibles.

Posologie une fois par jour

Poids

Une dose de DARUNAVIR ZENTIVA correspond à

Une dose de ritonavir^a correspond à

Entre 15 et 30 kg

600 mg

100 mg

Entre 30 et 40 kg

675 mg

100 mg

Plus de 40 kg

800 mg

100 mg

^a ritonavir solution buvable : 80 milligrammes par millilitre

Instructions pour les enfants

· L’enfant doit toujours prendre DARUNAVIR ZENTIVA avec le ritonavir. DARUNAVIR ZENTIVA ne peut agir correctement sans ritonavir.

· L’enfant doit prendre les doses appropriées de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir deux fois par jour ou une fois par jour. Si DARUNAVIR ZENTIVA est prescrit deux fois par jour, l’enfant doit prendre une dose le matin et une dose le soir. Le médecin de votre enfant déterminera le schéma posologique adapté à votre enfant.

· L’enfant doit prendre DARUNAVIR ZENTIVA avec de la nourriture. DARUNAVIR ZENTIVA ne peut agir correctement sans nourriture. Le type de nourriture n’a pas d’importance.

· L’enfant doit avaler les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.

Dose chez les adultes n’ayant encore jamais pris de médicaments antirétroviraux (demandez à votre médecin)

Vous avez besoin d’une dose différente de DARUNAVIR ZENTIVA qui ne peut être obtenue avec ce dosage. D’autres dosages de DARUNAVIR ZENTIVA sont disponibles.

Dose chez les adultes ayant déjà pris des médicaments antirétroviraux (celle-ci sera déterminée par votre médecin)

La dose est :

· 600 mg de DARUNAVIR ZENTIVA (1 comprimé de DARUNAVIR ZENTIVA contenant 600 mg de darunavir) associés à 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

OU

· 800 mg de DARUNAVIR ZENTIVA (2 comprimés de DARUNAVIR ZENTIVA contenant 400 mg de darunavir ou 1 comprimé de DARUNAVIR ZENTIVA contenant 800 mg de darunavir) associés à 100 mg de ritonavir une fois par jour.

Les comprimés de DARUNAVIR ZENTIVA 400 et 800 mg ne doivent être utilisés que pour établir le schéma posologique de 800 mg une fois par jour.

Demandez à votre médecin quelle est la dose appropriée à votre cas.

Instructions pour les adultes

· Prenez toujours DARUNAVIR ZENTIVA avec le ritonavir. DARUNAVIR ZENTIVA ne peut agir correctement sans ritonavir.

· Prenez DARUNAVIR ZENTIVA avec de la nourriture. DARUNAVIR ZENTIVA ne peut agir correctement sans nourriture. Le type d’aliments n’a pas d’importance.

· Avalez les comprimés avec une boisson telle que de l’eau ou du lait.

· DARUNAVIR ZENTIVA en comprimés de 75 et 150 mg et en suspension buvable de darunavir a été développé pour une utilisation chez l’enfant mais il peut aussi, dans certains cas, être utilisé chez l’adulte.

Ouverture du bouchon sécurité enfant

Le flacon plastique comporte un bouchon sécurité enfant et doit être ouvert de la façon suivante :

· Appuyez sur le bouchon à vis en plastique en le tournant dans le sens inverse
des aiguilles d’une montre.

· Retirez le bouchon dévissé.

Si vous avez pris plus de DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Si vous oubliez de prendre DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé

Si vous vous en rendez compte dans les 6 heures, vous devez prendre les comprimés immédiatement. Prenez toujours votre médicament avec du ritonavir et de la nourriture.

Si vous vous en rendez compte après le délai de 6 heures, alors sautez la prise et prenez les doses suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous vomissez après avoir pris DARUNAVIR ZENTIVA et du ritonavir

Si vous vomissez dans les 4 heures après la prise du médicament, prenez une autre dose de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir dès que possible avec de la nourriture. Si vous vomissez après le délai de 4 heures après la prise du médicament, vous n’avez pas besoin de prendre une autre dose de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir avant la prochaine prise prévue.

Contactez votre médecin si vous avez des doutes concernant la conduite à tenir en cas d’oubli de dose ou de vomissements.

N’arrêtez pas de prendre DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé sans en parler préalablement avec votre médecin

Les médicaments anti-VIH peuvent vous aider à vous sentir mieux. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre DARUNAVIR ZENTIVA. Parlez-en d’abord à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d’évaluer ces changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables suivants

· Une réaction appelée DRESS [éruption cutanée grave, qui peut s'accompagner de fièvre, de fatigue, d'enflure du visage ou des ganglions lymphatiques, d'augmentation des éosinophiles (type de globules blancs), d'effets sur le foie, les reins ou les poumons].

· Réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et nécrolyse épidermique toxique), causant des symptômes semblables à ceux de la grippe (toux, écoulement nasal, fièvre, diminution de l'appétit et malaises) et des éruptions cutanées qui peuvent se transformer en ampoules et peler la peau.

· Des troubles hépatiques pouvant occasionnellement être sévères ont été rapportés. Votre médecin vous prescrira des examens sanguins si vous commenciez le traitement par DARUNAVIR ZENTIVA. Si vous souffrez d’une infection hépatite B ou C chronique, votre médecin vérifiera votre bilan sanguin plus souvent car vous avez plus de risque de développer des troubles hépatiques. Discutez avec votre médecin des signes et des symptômes des troubles hépatiques. Il peut s’agir d’un jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d’urines foncées (de la couleur du thé), de selles peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d’appétit ou de douleur, de courbature, ou de douleur ou de gêne du côté droit sous les côtes.

· Des éruptions cutanées (plus fréquentes en cas d’association avec le raltégravir), des démangeaisons. L’éruption est généralement d’intensité légère à modérée. De manière plus rare, une éruption cutanée peut être également un symptôme d’une situation grave. Il est donc important de contacter votre médecin si vous présentez une éruption. Votre médecin vous conseillera sur la prise en charge de vos symptômes ou vous indiquera si DARUNAVIR ZENTIVA doit être arrêté.

· Les autres effets indésirables graves étaient un diabète (fréquent) et une inflammation du pancréas (peu fréquent).

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) :

· Diarrhée.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Vomissements, nausées, douleur ou gonflement abdominal, dyspepsie, flatulence.

· Maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses, endormissement, engourdissements, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds, perte de force, difficulté d’endormissement.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· Douleur thoracique, modifications de l’électrocardiogramme, battements du cœur rapides.

· Diminution ou modification de la sensibilité cutanée, fourmillements, trouble de l’attention, perte de mémoire, problèmes d’équilibre.

· Difficultés à respirer, toux, saignement du nez, irritation de la gorge.

· Inflammation de l’estomac ou de la bouche, brûlures d’estomac, haut-le-cœur, bouche sèche, gêne de l’abdomen, constipation, éructation.

· Insuffisance rénale, calculs rénaux, difficulté à uriner, émission d’urine fréquente ou excessive, quelquefois la nuit.

· Urticaire, gonflement grave de la peau et des autres tissus (le plus souvent des lèvres ou des yeux), eczéma, transpiration excessive, sueurs nocturnes, perte des cheveux, acné, peau squameuse, coloration des ongles.

· Douleurs musculaires, crampes musculaires ou faiblesses, douleurs aux extrémités, ostéoporose.

· Ralentissement du fonctionnement de la glande thyroïdienne. Ceci peut être observé au cours d’un examen sanguin.

· Pression sanguine élevée, rougissement.

· Yeux rouges ou secs.

· Fièvre, gonflement des membres inférieurs dû aux liquides, malaise, irritabilité, douleur.

· Symptômes d’infection, herpès simplex.

· Troubles de l’érection, gonflement des seins.

· Troubles du sommeil, somnolence, dépression, anxiété, rêves anormaux, diminution de la libido.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· Attaque cardiaque, battements du cœur lents, palpitations.

· Troubles de la vision.

· Frissons, sensation anormale.

· Sensation de confusion ou de désorientation, troubles de l’humeur, agitation.

· Évanouissements, crises d’épilepsie généralisées, modification ou perte du goût.

· Aphtes, vomissement de sang, inflammation des lèvres, lèvres sèches, langue chargée.

· Écoulement nasal.

· Lésions de la peau, peau sèche.

· Raideur des muscles ou des articulations, articulations douloureuses avec ou sans inflammation.

· Modifications de certaines valeurs de la numération des cellules du sang et de certaines valeurs biologiques. Celles-ci peuvent être observées au cours d’un examen sanguin et/ou urinaire. Votre médecin vous les expliquera. Les exemples sont : augmentation de certains globules blancs sanguins.

Certains effets indésirables sont typiques des médicaments anti-VIH de la même classe que DARUNAVIR ZENTIVA. Ce sont :

· Douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Dans de rares cas, ces troubles musculaires ont été rapportés comme graves.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Darunavir............................................................................................................................. 600 mg

Pour 1 comprimé

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé

Agent de granulation sèche (mélange de cellulose microcristalline et hydrogénophosphate de calcium anhydre), croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé

Opadry II Orange 85F23888 : mélange d’alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, laque aluminique de jaune orangé S (E110) et oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimés pelliculés lisses de couleur orange, biconvexes, de forme ovale, d’environ 21 mm de longueur et 11 mm de largeur.

60 comprimés pelliculés dans un flacon en PEHD avec un bouchon à vis sécurité-enfant.

Emballage groupé de 3 flacons contenant 60 comprimés pelliculés chacun.

DARUNAVIR ZENTIVA est aussi disponible sous forme de comprimés pelliculés de 75, 150, 400 et 800 mg.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant  

ZENTIVA K.S.

U KABELOVNY 130

102 37 PRAGUE 10 - DOLNI MECHOLUPY

REPUBLIQUE TCHEQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).