Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 04/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Cytarabine............................................................................................................................ 20 mg

Pour 1 mL de solution injectable/pour perfusion.

Chaque flacon de 2 ml de solution contient 40 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml de solution contient 100 mg de cytarabine.

Excipient à effet notoire : chaque flacon contient moins de 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore, exempte de particules visibles.

pH : 7,0 à 9,5

Osmolarité : environ 300 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement d’induction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguë chez l’adulte et pour d’autres leucémies aiguës chez l’adulte et chez l’enfant, y compris la prévention et le traitement de l’atteinte du SNC (leucémie méningée).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est destinée à être utilisé par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intrathécale.

L’injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut être recommandée en traitement d’entretien.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion peut être diluée avec de l’eau stérile pour préparations injectables, une solution de glucose pour perfusion intraveineuse ou une solution de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

Le traitement par cytarabine doit être instauré par ou après consultation d’un médecin très expérimenté en matière de traitement par cytostatiques. Les recommandations qui peuvent être fournies ne sont que générales puisque les leucémies aiguës sont presque exclusivement traitées par des associations de cytostatiques.

Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poids corporel (mg/kg) ou en fonction de la surface corporelle (mg/m²). Ces recommandations posologiques peuvent être converties en valeurs exprimées en fonction de la surface corporelle à partir de celles exprimées en fonction du poids par le biais de nomogrammes.

Induction de la rémission :

Traitement continu :

La dose habituelle dans la leucémie est de 2 mg/kg/jour administrés par injection intraveineuse rapide chaque jour pendant 10 jours. Si après dix jours, on note l’absence d’une réponse thérapeutique et d’effets toxiques, la dose peut être augmentée à 4 mg/kg/jour jusqu’à l’apparition d’une réponse thérapeutique ou d’effets toxiques. Pratiquement tous les patients peuvent recevoir ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.

Une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour peut être administrée chaque jour par perfusion sur une période de 1 à 24 heures, pendant dix jours, puis être augmentée à 2 mg/kg/jour jusqu’à ce qu’une toxicité soit observée. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la survenue d’une toxicité ou de la rémission. Les résultats de perfusions d’une heure ont été satisfaisants chez la majorité des patients.

Traitement intermittent :

Une dose de cytarabine de 3-5 mg/kg peut être administrée de façon intermittente par voie intraveineuse tous les jours, pendant cinq jours consécutifs. Après une période de repos de 2 à 9 jours, ce cycle de traitement peut être réadministré, et le traitement peut être poursuivi jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une réponse thérapeutique.

L’apparition de signes d’amélioration médullaire a été rapportée entre 7 et 64 jours (moyenne 28 jours) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni rémission ni toxicité après une période d’essai, la prudence est recommandée lors de l’administration de doses plus fortes. Les patients tolèrent généralement les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. Cette différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et à la courte durée d’action de la forte dose qui en résulte.

La cytarabine a été administrée à des doses de 100-200 mg/m²/24 heures en perfusion continue pendant 5 à 7 jours, seule ou en association à d’autres cytostatiques, notamment, par exemple, une anthracycline. Les cycles supplémentaires peuvent être administrés à intervalles de 2 à 4 semaines, jusqu’à l’apparition de la rémission ou d’une toxicité intolérable.

Traitement d’entretien :

Afin de maintenir la rémission, des doses de 1 mg/kg peuvent être administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une ou deux fois par semaine.

La cytarabine a également été administrée à des doses de 100-200 mg/m², en perfusion continue pendant 5 jours à un mois d’intervalle, en monothérapie ou en association à d’autres cytostatiques.

Administration intrathécale

Des doses comprises entre 5 et 30 mg/m² de surface corporelle ont été administrées.

Pour le traitement de la leucémie méningée, généralement, une dose de 30 mg/m² de surface corporelle est administrée tous les 4 jours jusqu’à ce que les analyses du liquide céphalo-rachidien soient normales, suivie d’une dose supplémentaire. L’injection doit être administrée lentement. Voir rubrique 4.8.

À fortes doses

La cytarabine, sous surveillance médicale stricte, est administrée en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques, à la dose de 2-3 mg/m², en perfusion intraveineuse de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 2 à 6 jours (total de 12 doses par cycle). La dose totale de traitement ne doit pas dépasser 36 g/m². La fréquence des cycles de traitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicité hématologique et non hématologique. Se reporter également aux précautions d’emploi (rubrique 4.4) pour les modalités d’arrêt du traitement.

Population pédiatrique

Les enfants semblent tolérer des doses plus fortes que les adultes et, lorsque des plages posologiques sont citées, les enfants doivent recevoir la dose la plus forte et les adultes, la dose la plus faible.

Patients insuffisants hépatiques et insuffisants rénaux :

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux : la posologie doit être réduite.

La cytarabine peut être dialysée. C’est pourquoi, la cytarabine ne doit pas être administrée immédiatement avant ou après une dialyse.

Patients âgés :

Un traitement à forte dose chez des patients âgés de plus de 60 ans ne doit être administré qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Aucune information ne suggère qu’une modification de la posologie est nécessaire chez les sujets âgés. Néanmoins, les patients âgés ne tolèrent pas les effets toxiques du médicament aussi bien que les patients plus jeunes, et une attention particulière devra être accordée à la leucopénie, la thrombopénie et l’anémie induites par le médicament, et un traitement de soutien approprié devra être instauré le cas échéant.

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Anémie, leucopénie et thrombopénie d’étiologie non cancéreuse (p. ex., aplasie médullaire), sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après l’utilisation du méthotrexate ou un traitement par rayonnements ionisants.

Pendant la grossesse, la cytarabine doit uniquement être administrée sur indication stricte, les bénéfices du médicament pour la mère devant être mis en balance avec les risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mise en garde générale

La cytarabine doit uniquement être utilisée par des médecins expérimentés dans l’administration des chimiothérapies anticancéreuses.

Mises en garde

La cytarabine est un myélosuppresseur puissant ; la sévérité de la myélosuppression dépend de la dose du médicament et du schéma d’administration. Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients atteints d’une aplasie médullaire pré-existante induite par un médicament. Les patients recevant ce médicament doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite et, pendant le traitement d’induction, doivent se soumettre quotidiennement à des numérations leucocytaires et plaquettaires. Des myélogrammes doivent être effectués fréquemment après disparition des blastes de la circulation sanguine périphérique.

L’effet toxique principal de la cytarabine est la myélosuppression ainsi que la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie, la mégaloblastose et la diminution des réticulocytes. Les effets toxiques moins graves comprennent : nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales, aphtes, et dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8).

Après des perfusions continues sur 5 jours ou des injections aiguës de doses comprises entre 50 mg/m² et 600 mg/m², les nombres de leucocytes diminuent selon un mode biphasique. Quels que soient les nombres initiaux, la posologie ou le schéma thérapeutique, une diminution initiale se produit dans les premières 24 heures, suivie d’un minimum aux jours 7-9. Celui-ci est suivi d’une brève élévation qui atteint son maximum aux alentours du douzième jour. Une deuxième diminution, plus importante atteint un minimum aux jours 15-24. Celle-ci est suivie d’une augmentation rapide jusqu’à un niveau supérieur aux valeurs initiales au cours des 10 jours suivants. La diminution du nombre de plaquettes s’observe à 5 jours, le niveau minimum survenant entre les jours 12 et 15. Ensuite, une augmentation rapide jusqu’à un niveau supérieur aux valeurs initiales se produit au cours des 10 jours suivants.

Il convient d’avoir à sa disposition les équipements nécessaires à la prise en charge des complications potentiellement fatales de la myélosuppression (infection résultant d’une granulocytopénie et d’autres diminutions des défenses de l’organisme, et hémorragies secondaires à la thrombopénie).

Des réactions anaphylactiques ont été constatées avec le traitement par la cytarabine. Une anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une réanimation a été rapportée. Ceci s’est produit immédiatement après une administration intraveineuse de cytarabine.

Des effets indésirables neurologiques, gastro-intestinaux et pulmonaires graves, et parfois d’issue fatale (différents de ceux observés avec les schémas thérapeutiques conventionnels à base de cytarabine) ont été rapportés après administration de schémas posologiques expérimentaux à forte dose (2-3 g/m²) de cytarabine. Ces effets comprennent : toxicité cornéenne réversible ; dysfonctionnement cérébral et cérébelleux, généralement réversible ; somnolence ; convulsions ; ulcération gastro-intestinale sévère, dont des pneumatoses kystiques intestinales évoluant vers une péritonite ; septicémie et abcès hépatiques ; et œdèmes pulmonaires.

La cytarabine s’est révélée être mutagène et carcinogène chez l’animal. La possibilité de survenue des effets ci-dessus doit être envisagée lorsque la cytarabine est utilisée dans la prise en charge au long cours des patients.

Précautions d’emploi

Les patients recevant la cytarabine doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. La numération fréquente des plaquettes et des leucocytes est impérative. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsque la myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombre de plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires en dessous de 1000 par mm³. Les nombres d’éléments figurés dans le sang périphérique peuvent continuer à diminuer après l’arrêt du traitement, et atteindre les valeurs les plus basses après des intervalles sans médicaments de 12 à 24 jours. S’il est indiqué, le traitement doit être réinstauré dès l’apparition de signes certains de récupération médullaire (sur des myélogrammes successifs). Les patients pour lesquels le traitement a été interrompu jusqu’à normalisation des valeurs de l’hémogramme peuvent échapper au contrôle thérapeutique.

Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ont été observées après un traitement de consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine et d’asparaginase, chez des patients adultes souffrant de leucémie aiguë non lymphoblastique.

Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent être surveillés pour déceler une éventuelle neuropathie car une adaptation du schéma posologique peut être nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.

Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte et un œdème pulmonaire ont été observés après l’administration de fortes doses de cytarabine.

Des cas de cardiomyopathie d’issue fatale ont été rapportés après un traitement expérimental par de la cytarabine à fortes doses en association au cyclophosphamide en préparation à une greffe de moelle osseuse. Cet effet est susceptible d’être lié au schéma thérapeutique.

Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patients sont fréquemment nauséeux et peuvent vomir plusieurs heures après. Ce problème a tendance à être moins sévère lorsque le médicament est administré en perfusion.

Une sensibilité douloureuse de l’abdomen (péritonite) et une colite avec résultat positif du test au gaïac, accompagnées d’une neutropénie et d’une thrombopénie concomitantes, ont été rapportées chez des patients traités par des doses conventionnelles de cytarabine en association à d’autres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale.

Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès a été rapportée chez des enfants atteints d’une LAM après l’administration intrathécale et intraveineuse de cytarabine à des doses conventionnelles en association à d’autres médicaments.

Insuffisance hépatique et rénale

Le foie humain détoxifie manifestement une fraction importante d’une dose de cytarabine administrée. En particulier, les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique peuvent présenter un risque plus important d’effets indésirables neurologiques après un traitement par cytarabine à forte dose. Ce médicament doit être utilisé avec prudence et à dose réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

Chez les patients présentant une altération hépatique pré-existante, la cytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.

Des contrôles périodiques du myélogramme et des fonctions hépatique et rénale doivent être effectués chez les patients recevant un traitement par cytarabine.

La sécurité d’emploi de ce médicament chez le nourrisson n’est pas établie.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à une lyse rapide des cellules cancéreuses. Le clinicien doit surveiller le taux d’acide urique sanguin du patient et être préparé à utiliser les traitements pharmacologiques et de soutien nécessaires pour contrôler ce problème.

Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections

L’administration de vaccins vivants ou vivants-atténués chez les patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant la cytarabine peut aboutir à des infections graves ou fatales. L’administration d’un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant un traitement par cytarabine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins est susceptible d’être diminuée.

Fortes doses

Le risque d’effets indésirables neurologiques augmente si de la cytarabine à forte dose est administrée de façon concomitante à un autre traitement toxique pour le SNC, comme une radiothérapie, ou chez les patients qui ont déjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapie administrée par voie intrathécale.

Une transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des cas d’insuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie d’issue fatale ont été rapportés après un traitement expérimental par de la cytarabine à forte dose en association au cyclophosphamide en préparation à une greffe de moelle osseuse.

Sodium

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Digoxine

Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques de digoxine à l’état d’équilibre et de l’excrétion rénale des glycosides ont été constatées chez des patients qui recevaient de la bêta-acétyldigoxine et des schémas de chimiothérapie à base de cyclophosphamide, de vincristine et de prednisone avec ou sans cytarabine ou procarbazine. Les données limitées suggèrent que l’ampleur de l’absorption gastro-intestinale de la digitoxine n’est pas substantiellement affectée par l’administration concomitante d’associations d’agents de chimiothérapie connus pour diminuer l’absorption de la digoxine. Par conséquent, la surveillance des taux plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des associations d’agents de chimiothérapie similaires. L’utilisation de la digitoxine chez ces patients peut être envisagée comme traitement alternatif.

Gentamycine

Une étude in vitro indique que la cytarabine est susceptible d’inhiber l’activité de la gentamicine contre Klebsiella pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine traités par la gentamicine pour une infection à K. pneumoniae, l’absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer qu’il est nécessaire de réévaluer l’antibiothérapie.

5-Fluorocytosine

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine car il a été montré que l’efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine était nulle pendant un traitement de ce type.

Utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres immunosuppresseurs

Compte tenu de l’effet immunosuppresseur de la cytarabine, des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes de n’importe quelle localisation de l’organisme, peuvent être associées au traitement par la cytarabine seule ou en association à d’autres immunosuppresseurs après l’administration de doses immunosuppressives qui affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois fatales.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Étant donné que la cytarabine présente un potentiel mutagène susceptible d’induire des lésions chromosomiques au niveau des spermatozoïdes humains, il convient d’indiquer aux hommes recevant un traitement par cytarabine et à leurs partenaires d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement.

Grossesse

La cytarabine s’est révélée tératogène chez certaines espèces animales. L’utilisation de la cytarabine chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ne doit être envisagée qu’après une prise en considération soigneuse des bénéfices et risques potentiels.

Compte tenu du risque d’anomalies résultant d’un traitement cytotoxique, en particulier pendant le premier trimestre de la grossesse, une patiente qui est enceinte ou qui est susceptible de l’être pendant son traitement par la cytarabine doit être informée du risque potentiel pour le fœtus et de l’opportunité de poursuivre ou non la grossesse. Il existe un risque certain, mais considérablement réduit, si le traitement est instauré au cours du deuxième ou du troisième trimestre. Bien que des patientes traitées au cours des trois trimestres aient donné naissance à des nourrissons normaux, le suivi de ces nourrissons est recommandé.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné qu’un grand nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu du risque d’effets indésirables graves de la cytarabine chez les nourrissons, une décision devra être prise quant à l’arrêt de l’allaitement ou à l’arrêt du traitement, en prenant en compte l’importance du traitement pour la mère.

Ce produit ne doit pas normalement être administré aux patientes qui sont enceintes ou aux mères qui allaitent leur enfant.

Fertilité

Aucune étude de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabine sur la reproduction n’a été effectuée. Une suppression gonadique pouvant causer des aménorrhées ou une azoospermie peut survenir chez les patients traités par la cytarabine, en particulier en cas d’association avec des agents alkylants. En général, ces effets semblent être corrélés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.8).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

CYTARABINE ACCORD n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Néanmoins, les patients sous chimiothérapie sont susceptibles de présenter une diminution de leurs capacités à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, et doivent être avertis de cette possibilité et recevoir pour consigne d’éviter ces tâches dans ce cas.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement par la cytarabine. Les fréquences sont définies à l’aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents comprennent : nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, rash, anorexie, inflammation ou ulcération buccale et anale, et dysfonctionnement hépatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique : comme la cytarabine est un myélosuppresseur, on peut s’attendre à une anémie, une leucopénie, une thrombopénie, une mégaloblastose et une diminution des réticulocytes par suite de son administration. La sévérité de ces effets dépend de la posologie et du schéma thérapeutique. On peut également s’attendre à des modifications cellulaires au niveau de la morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique.

Infections et infestations

Peu fréquent :

Septicémie (immunosuppression), cellulite au point d’injection

Fréquence indéterminée :

Pneumonie, abcès hépatique

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

Anaphylaxie, œdème allergique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Peu fréquent :

Lentigo

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Thrombopénie, anémie, mégaloblastose, leucopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent :

Anorexie, hyperuricémie

Affections du système nerveux

Fréquent :

À fortes doses, un effet cérébelleux ou cérébral avec détérioration de l’état de conscience, dysarthrie, nystagmus

Peu fréquent :

Céphalées, neuropathie périphérique et paraplégie lors de l’administration intrathécale

Fréquence indéterminée :

Étourdissements, névrite, toxicité neuronale

Affections oculaires

Fréquent :

Conjonctivite hémorragique réversible (photophobie, sensation de brûlure, troubles visuels, larmoiement accru), kératite, conjonctivite (peut être accompagnée d’un rash)

Affections cardiaques

Peu fréquent :

Péricardite

Fréquence indéterminée :

Bradycardie sinusale

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée :

Thrombophlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, maux de gorge

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Dysphagie, nausées, vomissements, diarrhées, inflammation ou ulcération buccale ou anale, douleur abdominale

Peu fréquent :

Œsophagite, ulcération œsophagique, pneumatose kystique intestinale, colite nécrosante, péritonite

Fréquence indéterminée :

Pancréatite, nécrose gastro-intestinale

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

Effets réversibles sur le foie avec augmentation des taux d’enzymes

Fréquence indéterminée :

Dysfonctionnement hépatique, ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

Effets indésirables réversibles sur la peau, tels que : érythème, dermatite bulleuse, urticaire, vascularite, alopécie

Peu fréquent :

Ulcération cutanée, prurit

Très rare :

Hidradénite eccrine neutrophilique

Fréquence indéterminée :

Taches de rousseur, rash, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent :

Myalgie, arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Insuffisance rénale, rétention urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

Fièvre, thrombophlébite au point d’injection.

Fréquence indéterminée :

Douleurs thoraciques et réaction au point d’injection (douleurs et inflammation aux points d’injection sous-cutanée)

Investigations

Fréquence indéterminée :

Diminution des réticulocytes, modifications cellulaires au niveau de la morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique

Syndrome de la cytarabine (Ara-C) : (effet immunoallergique) :

Une fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, des douleurs thoraciques occasionnelles, un exanthème, une conjonctivite et des nausées peuvent se produire entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Les corticoïdes peuvent être envisagés à titre de prévention et de traitement. S’ils sont efficaces, le traitement par la cytarabine peut être poursuivi.

Après une administration intrathécale

Affections du système nerveux

Le risque de toxicité neurologique augmente si le traitement par cytarabine, administré à forte dose par voie intraveineuse ou par voie intrathécale, est associé à un autre traitement toxique pour le SNC, comme la radiothérapie, le méthotrexate administré à forte dose ou par voie intrathécale, ou lorsqu’il est administré par voie intrathécale à courts intervalles ou à des doses supérieures à 30 mg/m².

Après un traitement intrathécal, une leucoencéphalopathie nécrosante, une aplasie médullaire, une myélopathie entraînant une para- ou une quadriplégie, une paralysie et d’autres neurotoxicités isolées ont été rapportées.

Affections oculaires

Cécité.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Céphalées, fièvre et/ou autres symptômes d’une arachnoïdite.

Les effets indésirables dus au traitement par la cytarabine à forte dose, autres que ceux observés avec les doses conventionnelles comprennent :

Infections et infestations :

Septicémie, abcès hépatique

Toxicité hématologique :

Se manifestant par une pancytopénie profonde pouvant durer pendant 15 à 25 jours, ainsi que par une aplasie médullaire plus sévère que celle observée aux doses conventionnelles.

Affections du système nerveux :

Après un traitement par de fortes doses de cytarabine, des symptômes d’effets cérébraux ou cérébelleux tels que : changement de personnalité, altération de la vigilance, dysarthrie, ataxie, tremblements, nystagmus, céphalées, confusion, somnolence, étourdissements, coma, convulsions, neuropathies périphériques motrices et sensorielles, apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. L’incidence de ces effets chez les sujets âgés (>55 ans) peut être encore plus élevée. Les autres facteurs prédisposants sont une altération des fonctions hépatique et rénale, un traitement antérieur du SNC (p. ex. une radiothérapie) et l’alcoolisme. Les troubles du SNC sont réversibles dans la plupart des cas.

Le risque de toxicité neurologique augmente si le traitement par la cytarabine, administré à forte dose par voie intraveineuse, est associé à un autre traitement toxique pour le SNC, tel que la radiothérapie ou une forte dose d’un agent cytotoxique.

Toxicité cornéenne et conjonctivale :

Une lésion cornéenne réversible et une conjonctivite hémorragique ont été décrites. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou réduits en instaurant un traitement par un collyre contenant un corticoïde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Les signes cliniques d’un œdème pulmonaire / SDRA sont susceptibles d’apparaître, en particulier en cas de traitement à forte dose. Cette réaction est probablement causée par une lésion capillaire alvéolaire. Il est difficile d’effectuer une évaluation des fréquences (citées comme étant de 10 à 26 % dans diverses publications), étant donné que les patients étaient généralement en rechute, auquel cas d’autres facteurs étaient susceptibles de contribuer à cette réaction.

Une pneumonie interstitielle diffuse sans cause bien déterminée, susceptible d’avoir été liée au traitement par la cytarabine, a été rapportée chez des patients traités par des doses intermédiaires expérimentales de cytarabine (1 g/m²), avec et sans d’autres agents de chimiothérapie (méta-AMSA, daunorubicine, VP-16).

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë, évoluant rapidement vers un œdème pulmonaire et une cardiomégalie prononcée à la radiographie, a été rapporté après l’administration d’un traitement expérimental à forte dose de cytarabine, utilisé pour le traitement d’une rechute de la leucémie ; une issue fatale a été rapportée.

Affections gastro-intestinales :

Nécrose gastro-intestinale, colite nécrosante, ulcération gastro-intestinale (y compris pneumatose kystique intestinale évoluant vers une péritonite).

Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des symptômes fréquents, en particulier en cas de traitement par la cytarabine à fortes doses. Des cas de perforation ou de nécrose intestinale accompagnée d’iléus et de péritonite ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :

Des lésions hépatiques avec hyperbilirubinémie, une hépatomégalie, un syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été constatés après un traitement à forte dose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Éruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.

Autres :

Une cardiomyopathie d’issue fatale et une rhabdomyolyse ont été rapportées après un traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant provoqué un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après une administration intraveineuse de cytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. L’administration de corticoïdes locaux est recommandée à titre de traitement de prévention de la conjonctivite hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6).

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes de n’importe quelle localisation de l’organisme, peuvent être associées au traitement par la cytarabine seule ou en association à d’autres immunosuppresseurs après l’administration de doses immunosuppressives qui affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois fatales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par la cytarabine. Les mesures à prendre consistent à arrêter le traitement puis à prendre en charge l’aplasie médullaire résultante, notamment en effectuant une transfusion de sang total ou de plaquettes et en administrant des antibiotiques si nécessaire.

Douze doses de 4,5 g/m² administrées en perfusion intraveineuse pendant une heure toutes les 12 heures entraînent une toxicité neurologique irréversible et fatale.

En cas de surdosage intrathécal : le liquide de perfusion doit être immédiatement remplacé par une solution saline isotonique.

La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents anticancéreux, antimétabolites, analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

Mécanisme d’action

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent anticancéreux qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique, spécifiquement pendant la phase S du cycle cellulaire. Elle est également dotée de propriétés antivirales et immunosuppressives. Plusieurs études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que l’action principale de la cytarabine est l’inhibition de la synthèse de la désoxycytidine par l’intermédiaire de son métabolite actif triphosphaté, l’arabinofuranosyl cytosine triphosphate ARA-CTP. Toutefois, l’inhibition des kinases cytidyliques et l’incorporation du composé dans les acides nucléiques pourraient également jouer un rôle dans ses effets cytostatiques et cytocides.

Les schémas à base de cytarabine à forte dose sont capables de venir à bout de la résistance des cellules leucémiques qui ne répondent plus aux doses conventionnelles. Plusieurs mécanismes semblent intervenir dans cette résistance :

Augmentations de la quantité de substrat

Augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP, étant donné la corrélation positive existant entre la rétention intracellulaire de l’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Administration intraveineuse

Biotransformation

La cytarabine est désaminée en arabinofuranosyl uracile dans le foie et les reins. La cytarabine semble être métabolisée rapidement, essentiellement par le foie et peut-être par les reins.

Élimination

Après une administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement des doses administrées sont excrétés sous forme non modifiée dans les urines 12 à 24 heures après l’administration ; 90 % de la dose sont excrétés sous forme du produit désaminé inactif, l’arabinofuranosyl uracile (ARA-U). Après l’administration de doses intraveineuses uniques, chez la plupart des patients, les concentrations sanguines passent en dessous du seuil de détection en 15 minutes. Certains patients ne présentent aucune trace décelable du médicament dans la circulation dès 5 minutes après l’injection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.

La cytarabine administrée à forte dose donne lieu à des concentrations plasmatiques maximales 200 fois supérieures à celles observées avec le schéma posologique conventionnel. La concentration maximale du métabolite inactif, ARA-U, avec le schéma à dose élevée, est observée après 15 minutes seulement. La clairance rénale est plus lente avec la cytarabine à forte dose qu’avec la cytarabine à dose normale. Les concentrations obtenues dans le liquide céphalorachidien (LCR), après administration d’une perfusion intraveineuse de cytarabine à forte dose (1-3 g/m²) sont d’environ 100-300 nanogrammes/ml.

Administration sous-cutanée

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues environ 20 à 60 minutes après une administration sous-cutanée. À doses comparables, elles sont significativement inférieures aux concentrations plasmatiques obtenues après une administration intraveineuse.

Administration intrathécale

Absorption

La cytarabine doit être administrée par voie intrathécale à titre de traitement préventif et comme traitement de la leucémie avec atteinte du SNC, car la cytarabine administrée par voie intraveineuse ne franchit la barrière hémato-encéphalique que dans une mesure limitée. L’administration intrathécale de la cytarabine donne lieu à des concentrations plasmatiques très faibles.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La cytarabine est embryotoxique et tératogène lorsqu’elle est administrée à des rongeurs pendant la période de l’organogenèse à des doses cliniquement pertinentes. Il a été rapporté que la cytarabine entraîne une toxicité sur le développement, et qu’elle occasionne notamment des dommages au cerveau en développement, lorsqu’elle est administrée au cours de la période péri- et post-natale. Aucune étude formelle de fertilité n’a été rapportée ; toutefois, des anomalies au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été constatées après un traitement par la cytarabine chez des souris.

La cytarabine est mutagène et clastogène et a donné lieu à une transformation maligne de cellules de rongeurs in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Il a été rapporté que les solutions de cytarabine sont incompatibles avec divers médicaments, à savoir, la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le fluorouracile, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodique d’hydrocortisone, l’insuline ordinaire, le succinate sodique de méthylprednisolone, la nafacilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G sodique (benzylpénicilline), le méthotrexate et le succinate de prednisolone.

Cependant, cette incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p. ex. les concentrations du médicament, les diluants particuliers utilisés, le pH résultant, la température). Il est recommandé de consulter des références spécialisées pour des informations spécifiques sur la compatibilité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 2 ans.

En cours d’utilisation : la stabilité physico-chimique pendant l’utilisation a été démontrée aux concentrations de 0,04 mg/ml, 1,0 mg/ml et 4,0 mg/ml. Le produit est stable pendant 8 jours à une température inférieure à 25 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de dilution écarte le risque de contamination bactérienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps et les conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml en flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butylique et capsule amovible en aluminium bleu. Boîtes de 1, 5 ou 25 flacons.

5 ml en flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butylique et capsule amovible en aluminium rouge. Boîtes de 1, 5 ou 25 flacons.

Le flacon en verre est enveloppé d’un revêtement en plastique avec base sans PVC.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Exclusivement pour usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est destinée à être administrée par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intrathécale.

La solution diluée doit être limpide, incolore et exempte de particules visibles. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent faire l’objet avant leur administration d’un examen visuel afin de déceler la présence éventuelle de particules et d’un changement de couleur, lorsque la solution et le conteneur le permettent.

Si la solution semble avoir changé de couleur ou si elle contient des particules visibles, il faut l’éliminer. CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion peut être diluée avec de l’eau stérile pour préparations injectables, une solution injectable de dextrose à 5 % ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

Si la cytarabine entre en contact avec la peau, la zone exposée doit être rincée à grande eau, puis soigneusement nettoyée avec de l’eau et du savon. Si la solution entre en contact avec les yeux, rincer très soigneusement avec de grandes quantités d’eau, à la suite de quoi un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.

Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques

Administration

Ce médicament doit être administré par ou sous la surveillance directe d’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie anticancéreuse.

Préparation (instructions)

1. Les agents de chimiothérapie doivent être préparés avant leur administration exclusivement par des professionnels formés à l’utilisation sure de la préparation.

2. Les opérations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent uniquement être effectuées dans les zones réservées à cet usage.

3. Le personnel exécutant ces procédures doit être protégé comme il se doit avec des vêtements et des gants de protection, ainsi qu’une protection oculaire.

4. Il est conseillé aux femmes enceintes de ne pas manipuler les agents de chimiothérapie.

Contamination

(a) En cas de contact avec la peau ou les yeux, la zone touchée doit être lavée à grande eau ou avec une solution saline normale. Une crème douce peut être utilisée pour traiter la sensation passagère de picotement de la peau. En cas d’atteinte oculaire, il convient de demander un avis médical.

(b) En cas de projection accidentelle, les opérateurs doivent mettre des gants et essuyer le liquide renversé à l’aide d’une éponge conservée dans cette zone à cette fin uniquement. Rincer la zone deux fois à l’eau. Mettre toutes les solutions et les éponges dans un sac en plastique et bien le refermer.

Élimination

Pour détruire les déchets, les mettre dans un sac à déchets à haut risque (pour cytotoxiques) jetable et les incinérer à 1100 °C. En cas de projection accidentelle, limiter l’accès à la zone affectée et porter un équipement de protection approprié comprenant des gants de protection et des lunettes de sécurité. Limiter la propagation du produit et nettoyer la zone avec du papier/un matériau absorbant. Les projections accidentelles peuvent également être traitées avec une solution d’hypochlorite sodique à 5 %. La zone affectée doit être nettoyée à grande eau. Mettre le matériel contaminé dans un sac poubelle résistant aux fuites pour agents cytotoxiques et incinérer à 1100 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 579 6 3 : 2 ml de solution en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 550 579 7 0 : 2 ml de solution en flacon (verre), boite de 5.

· 34009 550 579 8 7 : 2 ml de solution en flacon (verre), boite de 25.

· 34009 550 579 9 4 : 5 ml de solution en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 550 580 0 7 : 5 ml de solution en flacon (verre), boite de 5.

· 34009 550 580 1 4 : 5 ml de solution en flacon (verre), boite de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 04/01/2021

Dénomination du médicament

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Cytarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ?

3. Comment utiliser CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : agents anticancéreux, antimétabolites, analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est utilisé chez l’adulte et chez l’enfant. Le principe actif est la cytarabine.

La cytarabine appartient à une famille de médicaments appelés les cytotoxiques ; ces médicaments sont utilisés dans le traitement des leucémies aiguës (cancer du sang dans lequel vous avez trop de globules blancs) y compris dans la prévention et le traitement de l’atteinte du système nerveux central (leucémie méningée). La cytarabine interfère avec la croissance des cellules cancéreuses, et finit par les détruire.

N’utilisez jamais CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion :

· si vous êtes allergique à la cytarabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si le nombre de cellules dans votre hémogramme est très faible pour des raisons autres que le cancer, sauf si votre médecin décide que le traitement par la cytarabine ne présente pas de danger ;

· si vous éprouvez de plus en plus de difficultés à coordonner vos mouvements après une radiothérapie ou un autre traitement anticancéreux comme le méthotrexate ;

· si vous êtes enceinte.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion.

· si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement, car le traitement ne doit être instauré que sous surveillance médicale étroite ;

· si vous avez des problèmes au niveau du foie. Si votre foie ne fonctionne pas bien avant le traitement, la cytarabine doit uniquement vous êtes administrée sous surveillance médicale étroite ;

· si vous avez reçu une radiothérapie ;

· si vous recevez une transfusion d’un certain type de cellules sanguines (granulocytes) ;

· si vous avez subi ou allez subir une dialyse immédiatement avant ou après le traitement par la cytarabine. Si vous êtes sous dialyse, le médecin pourra modifier le moment auquel ce médicament vous sera administré car la dialyse risque de réduire l’effet de ce médicament.

Pendant le traitement :

· votre médecin vous fera faire régulièrement des analyses de sang et examinera votre moelle osseuse si nécessaire ;

· votre médecin pourra surveiller fréquemment le fonctionnement de votre foie et de vos reins ;

· votre médecin pourra effectuer des tests afin de vérifier le fonctionnement de vos nerfs pendant le traitement par ce médicament ;

· les taux d’acide urique (indiquant que les cellules cancéreuses sont détruites) dans votre sang peuvent être élevés (hyperuricémie) pendant le traitement. Votre médecin vous dira si vous avez besoin de prendre des médicaments pour contrôler ce problème ;

· L’administration de vaccins vivants ou atténués est déconseillée pendant le traitement par la cytarabine. Consultez votre médecin si nécessaire. L’utilisation d’un vaccin tué ou inactivé peut ne pas avoir l’effet souhaité en raison de la suppression su système immunitaire pendant le traitement par la cytarabine.

La cytarabine réduit fortement la production des cellules sanguines dans la moelle osseuse. Ceci peut vous rendre plus sensible aux infections ou plus susceptible de présenter des saignements. Les nombres de cellules sanguines peuvent continuer à baisser après l’arrêt du traitement.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris utilisé ou pourriez prendre tout autre médicament.

· comprimés de digoxine ou de bêta-acétyldigoxine (utilisés pour traiter certaines maladies cardiaques) ;

· gentamycine (un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes) ;

· 5-fluorocytosine (un médicament utilisé pour traiter les infections fongiques) ;

· si vous recevez des médicaments contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, qui sont utilisés dans les programmes thérapeutiques anticancéreux ;

· tout autre médicament susceptible de supprimer votre système immunitaire (comme l’azathioprine ou la mercaptopurine).

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion avec des aliments

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous devez éviter de tomber enceinte si vous ou votre partenaire recevez un traitement par la cytarabine. Si vous êtes sexuellement actif(-ve), il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception efficace afin d’éviter la survenue d’une grossesse pendant le traitement, et ce, que vous soyez un homme ou une femme. La cytarabine peut causer des anomalies congénitales, par conséquent, il est important d’informer votre médecin si vous pensez que vous êtes enceinte. Les hommes et les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

Vous devez arrêter d’allaiter votre enfant avant de commencer le traitement par la cytarabine parce que ce médicament peut être nocif pour les nourrissons allaités.

Fertilité

La cytarabine peut donner lieu à la suppression des cycles menstruels chez la femme et entraîner une aménorrhée, et elle est susceptible de supprimer la production des spermatozoïdes chez les hommes. Les hommes traités par la cytarabine doivent utiliser une méthode de contraception fiable.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La cytarabine n’a pas d’effet sur votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, les traitements anticancéreux en général peuvent altérer la capacité de certains patients à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Si c’est votre cas, vous devez vous abstenir de conduire et d’utiliser des machines.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion vous sera administrée à l’hôpital sous la direction de médecins spécialistes. Votre médecin décidera de la dose à vous administrer et du nombre de jours de traitement que vous recevrez en fonction de votre état de santé.

Ce médicament peut être administré par injection (à l’aide d’une seringue), sous la peau (sous-cutanée) ou dans une veine (intraveineuse) ou dans un muscle (intramusculaire) ou dans la colonne vertébrale (intrathécale).

Posologie

Selon votre état de santé, votre médecin décidera de la dose de cytarabine, du type de traitement à vous administrer, à savoir un traitement d’induction ou un traitement d’entretien, et il calculera votre surface corporelle, à l’aide de votre poids et de votre taille.

Si vous avez reçu plus de CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion que vous n’auriez dû

Les fortes doses peuvent aggraver les effets indésirables tels que des aphtes dans la bouche ou diminuer le nombre de globules blancs et de plaquettes (cellules qui permettent au sang de coaguler) dans le sang, occasionner des lésions nerveuses, des problèmes cardiaques et même, entraîner la mort. Si vous souffrez de ces effets indésirables, il est possible que vous ayez besoin d’antibiotiques ou de transfusions sanguines. Les aphtes dans la bouche peuvent être traités pour les rendre moins gênants pendant leur cicatrisation.

Si vous oubliez d’utiliser CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables de la cytarabine dépendent de la dose administrée. Ils touchent essentiellement le tube digestif, mais également le sang. Les effets indésirables sur le tube digestif sont moins importants si la cytarabine est administrée par perfusion.

Si l’un des effets suivants se produit, vous pourriez avoir besoin d’un avis médical urgent. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets suivants :

· apparition subite de signes d’une allergie comme une éruption cutanée, des démangeaisons ou de l’urticaire sur la peau, un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge, un essoufflement ou une respiration sifflante ;

· une combinaison de symptômes comme de la fièvre ou une température corporelle faible, une respiration rapide, une fréquence cardiaque élevée, une confusion et un œdème qui peuvent être des signes d’un empoisonnement du sang (septicémie) ;

· infection ou inflammation au site d’injection ;

· lésion de la moelle épinière entraînant une paralysie de deux membres ou plus ;

· faiblesse ou engourdissement des membres, dysfonctionnement sexuel, convulsions et perte de conscience, qui peuvent être des signes de lésions au niveau du cerveau ou des nerfs

· douleur ou sensibilité inhabituelle au niveau des muscles ;

· yeux douloureux, larmoyants ou qui brûlent avec saignements, troubles visuels et sensibilité à la lumière ;

· perte totale de la vue (cécité) ;

· douleur fulgurante soudaine dans la poitrine qui se propage aux épaules et dans le cou ;

· douleurs abdominales sévères accompagnées de vomissements, de diarrhées, de constipation ou de sang dans les selles ;

· perte soudaine de poids ou jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc des yeux), modification de la couleur des urines ou des selles, toux persistante accompagnée de fièvre, de frissons et d’un essoufflement, causés par une infection des poumons ;

· augmentation d’autres signes d’infection comme des maux de gorge ou des aphtes de la bouche, qui peuvent être causés par une diminution du nombre de globules blancs ;

· peau pâle et fatigue ou augmentation des saignements et des ecchymoses (bleus), pouvant être causées par une diminution du nombre d’autres types de cellules sanguines ;

· difficulté à uriner ou à vider la vessie.

Les autres effets indésirables potentiels comprennent :

Fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10

· fièvre ;

· cellules sanguines anormales (mégaloblastose) ;

· perte de l’appétit ;

· difficultés pour avaler ;

· maux de ventre (douleurs abdominales) ;

· nausées (envie de vomir) ;

· vomissements ;

· conscience diminuée (à fortes doses) ;

· difficultés d’élocution (à fortes doses) ;

· mouvements oculaires anormaux (nystagmus à forte dose) ;

· diarrhées ;

· inflammation ou ulcération au niveau de la bouche ou de l’anus ;

· effets réversibles sur le foie, comme une augmentation des taux d’enzymes ;

· effets réversibles sur la peau comme un rougissement (érythème), formation de cloques, éruption cutanée, urticaire, inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite), chute des cheveux ;

· problèmes rénaux qui peuvent être identifiés au moyen d’une analyse de sang ou d’urine ;

· taux d’acide urique anormalement élevés (hyperuricémie).

Peu fréquents : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100

· maux de gorge ;

· maux de tête ;

· inflammation et ulcères de l’œsophage ;

· taches brunes/noires sur la peau (lentigo) ;

· ulcération de la peau ;

· engourdissement des bras et des jambes ;

· démangeaisons ;

· essoufflement ;

· douleurs au niveau des muscles et des articulations.

Très rares : peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000

· cloques ou éruption cutanée ;

· battements cardiaques irréguliers (arythmie).

Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir des données disponibles :

· étourdissements ;

· gonflement douloureux des bras ou des jambes ;

· apparition de taches de rousseur sur la peau ;

· éruption cutanée ;

· douleurs dans la poitrine ;

· sensations douloureuses de brûlure au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds ;

· rythme cardiaque ou battements cardiaques plus lents que d'habitude.

Autres effets indésirables :

Le syndrome de la cytarabine peut se déclarer 6 à 12 heures après le début du traitement. Les symptômes comprennent :

· fièvre ;

· douleurs osseuses et musculaires ;

· yeux douloureux (conjonctivite) ;

· sensation générale de malaise ;

· douleurs occasionnelles dans la poitrine ;

· éruption cutanée ;

· nausées (envie de vomir).

Les symptômes suivants sont susceptibles d’apparaître après un traitement par voie intrathécale (injection dans l’espace autour de la moelle épinière) avec la cytarabine :

· inflammation de la membrane entourant le cerveau et la moelle épinière, pouvant inclure des symptômes tels que des maux de tête sévères, un engourdissement ou une sensation de picotements dans les mains et les jambes, etc.

Votre médecin pourra vous prescrire des corticoïdes (médicaments anti-inflammatoires tels que l’hydrocortisone, la prednisolone, la dexaméthasone) pour prévenir ou traiter ces symptômes. S’ils sont efficaces, le traitement par la cytarabine peut être poursuivi.

Les symptômes suivants, qui sont généralement réversibles, sont susceptibles d’apparaître chez jusqu’à un tiers des patients après un traitement par de fortes doses de cytarabine :

· changements de personnalité ;

· modification de l’état de vigilance ;

· problèmes de coordination et d’équilibre ;

· confusion ;

· somnolence ;

· tremblements.

Ces effets indésirables peuvent se produire plus fréquemment :

· chez les patients âgés (de plus de 55 ans) ;

· chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique ou rénale ;

· après un traitement anticancéreux antérieur du cerveau et de la moelle épinière, par exemple, une radiothérapie ou une injection de cytostatique ;

· chez les patients alcooliques.

Le risque de dommages pour le système nerveux central augmente si le traitement par la cytarabine :

· est administré à fortes doses ou à intervalles courts ;

· est associé à d’autres traitements qui sont toxiques pour le système nerveux (tels que la radiothérapie ou le méthotrexate).

Le traitement par la cytarabine est également susceptible de donner lieu à l’arrêt des règles chez les femmes et à la diminution de la production de spermatozoïdes chez les hommes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide, incolore, ou qu’elle contient des particules visibles.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas réfrigérer ni congeler.

La stabilité physico-chimique pendant l’utilisation a été démontrée aux concentrations de 0,04 mg/ml, 1,0 mg/ml et 4,0 mg/ml. Le produit est stable pendant 8 jours à une température inférieure à 25 °C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de dilution écarte le risque de contamination bactérienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps et les conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Ce que contient CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion  

· La substance active est :

Cytarabine....................................................................................................................... 20 mg

Pour 1 mL de solution injectable/pour perfusion.

· Les autres excipients sont : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH) et eau pour préparations injectables. Voir la rubrique 2 « CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion contient du sodium ».

Qu’est-ce que CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est une solution limpide, incolore, ne contenant pas de particules visibles.

2 ml en flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butylique et capsule amovible en aluminium bleu. Boîtes de 1, 5 ou 25 flacons.

5 ml en flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butylique et capsule amovible en aluminium rouge. Boîtes de 1, 5 ou 25 flacons.

Le flacon en verre est enveloppé d’un revêtement en plastique avec base sans PVC.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD,

HARROW, MIDDLESEX,

HA1 4HF,

ROYAUME-UNI

Ou

LABORATORI FUNDACIO DAU

POL. IND. CONSORCI ZONA FRANCA, c/C, 12-14

08040

BARCELONA

ESPAGNE

ou

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O.

UL. LUTOMIERSKA 50

95-200 PABIANICE

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont exclusivement destinées aux professionnels de santé :

Des informations pratiques sur la préparation/manipulation du médicament sont fournies ci-après, en complément des informations figurant à la rubrique 3 :

Incompatibilités

Il a été rapporté que les solutions de cytarabine sont incompatibles avec divers médicaments, à savoir, la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le fluorouracile, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodique d’hydrocortisone, l’insuline ordinaire, le succinate sodique de méthylprednisolone, la nafacilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G sodique (benzylpénicilline), le méthotrexate et le succinate de prednisolone.

Cependant, cette incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p. ex. les concentrations du médicament, les diluants particuliers utilisés, le pH résultant, la température). Il est recommandé de consulter des références spécialisées pour des informations spécifiques sur la compatibilité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception des liquides de dilution recommandés.

Utilisation et directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques

Exclusivement pour usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est destinée à être administrée par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou intrathécale.

La solution diluée doit être limpide, incolore et exempte de particules visibles.

Les médicaments administrés par voie parentérale doivent faire l’objet avant leur administration d’un examen visuel afin de déceler la présence éventuelle de particules et d’un changement de couleur, lorsque la solution et le conteneur le permettent.

Si la solution semble avoir changé de couleur ou si elle contient des particules visibles, il faut l’éliminer.

Cytarabine Accord 20 mg/ml solution injectable/pour perfusion est une solution prête à l’emploi, mais elle peut être diluée avec de l’eau stérile pour préparations injectables, une solution injectable de dextrose à 5 % ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

La stabilité physico-chimique pendant l’utilisation a été démontrée aux concentrations de 0,04 mg/ml, 1,0 mg/ml et 4,0 mg/ml. Le produit est stable pendant 8 jours à une température inférieure à 25 °C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de dilution écarte le risque de contamination bactérienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps et les conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Les agents de chimiothérapie doivent être préparés avant leur administration exclusivement par des professionnels formés à l’utilisation sure de la préparation. Les opérations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent uniquement être effectuées dans les zones réservées à cet usage. Le personnel exécutant ces procédures doit être protégé comme il se doit avec des vêtements et des gants de protection, ainsi qu’une protection oculaire. Il est conseillé aux femmes enceintes de ne pas manipuler les agents de chimiothérapie.

En cas de contact avec la peau ou les yeux, la zone touchée doit être lavée à grande eau ou avec une solution saline normale. Une crème douce peut être utilisée pour traiter la sensation passagère de picotement de la peau. En cas d’atteinte oculaire, il convient de demander un avis médical.

En cas de projection accidentelle, les opérateurs doivent mettre des gants et essuyer le liquide renversé à l’aide d’une éponge conservée dans cette zone à cette fin uniquement. Rincer la zone deux fois à l’eau. Mettre toutes les solutions et les éponges dans un sac en plastique et bien le refermer.

Élimination

Pour détruire les déchets, les mettre dans un sac à déchets à haut risque (pour cytotoxiques) jetable et les incinérer à 1100 °C. En cas de projection accidentelle, limiter l’accès à la zone affectée et porter un équipement de protection approprié comprenant des gants de protection et des lunettes de sécurité. Limiter la propagation du produit et nettoyer la zone avec du papier/un matériau absorbant. Les projections accidentelles peuvent également être traitées avec une solution d’hypochlorite sodique à 5 %. La zone affectée doit être nettoyée à grande eau. Mettre le matériel contaminé dans un sac poubelle résistant aux fuites, pour agents cytotoxiques et incinérer à 1100 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.