Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Cytarabine........................................................................................................................... 100 mg

Pour 1 ml de solution.

Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 10 ml contient 1 g de cytarabine.

Chaque flacon de 20 ml contient 2 g de cytarabine.

Chaque flacon de 40 ml contient 4 g de cytarabine.

Chaque flacon de 50 ml contient 5 g de cytarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour préparation injectable ou perfusion

Le produit est une solution transparente, incolore, pratiquement dépourvue de particules.

pH : 7,0 – 9,5

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Pour l’induction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguë de l’adulte et pour d’autres leucémies aiguës de l’adulte et de l’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le traitement par la cytarabine doit être instauré par, ou sous la surveillance d’un médecin très expérimenté en matière de traitement par cytostatiques. Les recommandations qui peuvent être données ne sont que générales, car la leucémie aiguë est pratiquement exclusivement traitée par des associations de cytostatiques.

Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poids corporel (mg/kg) ou de l’indice de masse corporelle (mg/m²).

Les recommandations posologiques en fonction du poids corporel peuvent être converties en fonction de la surface corporelle au moyen des nomogrammes.

1. Induction de la rémission :

La posologie et la fréquence d’administration du traitement d’induction varient en fonction du schéma utilisé.

a) Traitement continu :

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu dans l’induction de la rémission.

i) Injection rapide : 2 mg/kg/jour constitue une dose initiale appropriée. Le traitement doit être administré pendant 10 jours, avec un contrôle quotidien des numérations sanguines. Si aucun effet anti-leucémique n’est noté et qu’aucune toxicité n’apparaît, augmenter à 4 mg/kg/jour et maintenir le traitement à cette dose jusqu’à l’obtention d’une réponse thérapeutique ou l’apparition de toxicité. Presque tous les patients peuvent être traités à ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.

ii) 0,5 – 1,0 mg/kg/jour peut être administrée par perfusion d’une durée pouvant aller jusqu’à 24 heures. Les résultats des perfusions d’une heure sont satisfaisants chez la majorité des patients. Après 10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une rémission.

b) Traitement intermittent :

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement intermittent dans l’induction de la rémission.

i) 3-5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse chaque jour pendant cinq jours consécutifs. Après une période sans traitement de deux à neuf jours, un autre cycle de traitement est administré. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une réponse thérapeutique.

Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés comme survenant entre 7 et 64 jours (28 jours en moyenne) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai correctement mené, il est recommandé d’être prudent lors de l’administration de doses plus fortes. En principe, les patients semblent tolérer les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. Cette différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et en conséquence à la durée d’action courte de la dose élevée.

ii) On a utilisé la cytarabine à la posologie de 100-200 mg/m²/24 heures en perfusion continue pendant 5-7 jours en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques dont, par exemple, une anthracycline. Il est possible d’administrer des cycles supplémentaires à intervalles de 2-4 semaines, jusqu’à l’obtention de la rémission ou le développement d’une toxicité inacceptable.

2. Traitement d’entretien :

La posologie d’entretien et la fréquence d’administration dépendent du protocole utilisé.

Les protocoles d’administration ci-après ont été utilisés pour le traitement continu après l’induction de la rémission.

i) Les rémissions induites par la cytarabine ou par d’autres médicaments, peuvent être maintenues par injection intraveineuse ou sous-cutanée de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.

ii) La cytarabine a également été utilisée à la posologie de 100-200 mg/m² en perfusion continue pendant 5 jours à 1 mois d’intervalle, en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques.

Doses élevées :

La cytarabine s’administre sous étroite surveillance médicale, en monothérapie ou en association à d’autres cytostatiques, à 2-3 g/m², par perfusion intraveineuse, pendant 1-3 heures toutes les 12 heures pendant 2-6 jours (soit un total de 12 doses par cycle). Ne pas dépasser une dose totale de traitement de 36 g/m². La fréquence des cycles de traitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicité hématologique et non-hématologique. Il convient aussi de se reporter aux précautions d’emploi pour les modalités d’arrêt du traitement

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez les nourrissons.

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux :

La posologie doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

La cytarabine peut être dialysée. Par conséquent, la cytarabine ne doit donc pas être administrée immédiatement avant ou après une dialyse.

Personnes âgées :

Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement à fortes doses ne doit être administré qu’après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque.

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

CYTARABINE ACCORD doit être administré par perfusion ou injection intraveineuse, ou par injection sous-cutanée.

L’injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut être recommandée dans le cadre du traitement d’entretien.

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml ne doit pas être administrée par voie intrathécale.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Anémie, leucopénie et thrombocytopénie d’étiologie non maligne (p. ex. aplasie médullaire) ; sauf si le médecin considère que ce traitement représente l’alternative la plus appropriée pour le patient.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après avoir utilisé du méthotrexate ou après un traitement par rayonnements ionisants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi de ce médicament chez les nourrissons n’a pas été établie.

Mises en garde

La cytarabine est un myélosuppresseur puissant. Le traitement doit être démarré avec prudence chez les patients présentant une myélosuppression préexistante iatrogène. Les patients qui reçoivent ce médicament doivent être sous surveillance médicale étroite et au cours du traitement d’induction, doivent avoir quotidiennement une numération leucocytaire et plaquettaire. Des examens de la moelle osseuse doivent être effectués fréquemment après la disparition des cellules blastiques du sang périphérique.

Des équipements devront être disponibles pour la prise en charge des complications, potentiellement d’issue fatale, de myélosuppression (infection résultant d’une granulopénie et d’autres atteintes des défenses de l’organisme, et hémorragie secondaire à une thrombopénie).

Des réactions anaphylactiques se sont produites avec un traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.

Des toxicités sévères et parfois d’issue fatale sur le SNC, le système gastro-intestinal et les poumons (différentes de celles rapportées avec les protocoles de traitement conventionnels par cytarabine) ont été rapportés après administration de schémas posologiques expérimentaux de cytarabine. Ces réactions incluent une toxicité cornéenne réversible ; une dysfonction cérébrale et cérébelleuse, généralement réversible ; une somnolence ; des convulsions ; une ulcération gastro-intestinale sévère, y compris une pneumatose kystique intestinale, entraînant une péritonite ; une septicémie, un abcès du foie et un œdème pulmonaire.

La cytarabine s’est avérée être carcinogène chez les animaux. La possibilité d’un effet similaire doit être prise en compte lorsqu’on prévoit la prise en charge à long terme d’un patient.

Précautions d’emploi

Les patients recevant de la cytarabine doivent être étroitement surveillés. Il est impératif de procéder à une numération plaquettaire et leucocytaire fréquente. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsque la myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombre de plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires granulocytes en dessous de 1 000 par mm³. Le nombre d’éléments figurés dans le sang périphérique peut continuer à diminuer après l’arrêt du médicament, et atteindre les valeurs les plus basses 5 à 7 jours après l’interruption du traitement. S’il est indiqué, le traitement peut être repris dès l’apparition de signes certains de récupération médullaire (sur des myélogrammes successifs). Les patients chez qui le traitement est interrompu jusqu’à normalisation des valeurs de numération du sang périphérique peuvent échapper au contrôle thérapeutique.

Des neuropathies périphériques motrices et sensitives après un traitement de consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine et d’asparaginase ont été observées, chez des patients adultes souffrant de leucémie aiguë non lymphoblastique. Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent être surveillés pour vérifier l’absence d’apparition de neuropathie car une adaptation du schéma posologique peut être nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.

Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte et un œdème pulmonaire ont été observés après l’administration expérimentale de forte doses de cytarabine.

Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patients ont fréquemment des nausées et peuvent vomir pendant plusieurs heures après l’administration. Ce problème tend à être moins sévère lorsque le médicament est administré en perfusion.

Une sensibilité abdominale (péritonite) et une colite guaïac positive, avec une neutropénie et une thrombocytopénie concomitantes, ont été rapportées chez des patients traités avec des doses conventionnelles de cytarabine en association avec d’autres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale.

Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès a été rapportée chez des enfants atteints de LMA après une administration intrathécale ou intraveineuse de cytarabine aux doses conventionelles, en association avec d’autres médicaments.

Patients présentant une insuffisance hépatique préexistante

Il convient de surveiller la fonction hépatique ainsi que la fonction rénale pendant le traitement par la cytarabine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique préexistante, la cytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.

Une exploration régulière des fonctions médullaire, hépatique et rénale doit être effectuée chez les patients recevant de la cytarabine.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules néoplasiques. Le médecin devra surveiller le taux sanguin d’acide urique du patient et prendre les mesures pharmacologiques et de soutien éventuellement nécessaires pour contrôler ce problème.

Vaccins/Effets immunosuppresseurs/Augmentation de la sensibilité aux infections.

L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à des patients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie tels que la cytarabine peut entraîner des infections graves ou fatales. La vaccination par un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de la cytarabine. Des vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés ; cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Doses élevées

Le risque d’effets secondaires sur le SNC est plus élevé chez les patients ayant déjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapie intrathécale ou une radiothérapie.

La transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des cas d’insuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie entraînant la mort ont été rapportés après l’administration d’un traitement expérimental à fortes doses par la cytarabine en association avec le cyclophosphamide, dans le cadre de la préparation à une greffe de moelle osseuse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

5-Fluorocytosine

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine car l’efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine est diminuée pendant ce type de thérapie.

Digoxine

Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques de digoxine à l’équilibre et de l’excrétion rénale des glucosides ont été observées chez les patients recevant de la bêta-acétyl digoxine et une chimiothérapie contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, associés ou non à la cytarabine ou à la procarbazine. Les concentrations plasmatiques de digitoxine à l’équilibre ne semblent pas modifiées. Par conséquent, la surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des associations de chimiothérapies similaires. L’utilisation de digitoxine chez ces patients peut être considérée comme une alternative.

Gentamicine

Une étude in vitro évaluant les interactions entre la gentamicine et la cytarabine a montré un antagonisme lié à la cytarabine sur la sensibilité aux souches K. pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine et traités par gentamycine pour une infection à K. pneumoniae, une absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer la nécessité de réévaluer l’antibiothérapie.

Utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres médicaments immunosuppresseurs

En raison des propriétés immunosuppressives de la cytarabine, les infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, en tout lieu du corps, peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres médicaments immunosuppresseurs après l’administration de doses immunosuppressives affectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois mortelles.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La cytarabine est tératogène chez certaines espèces animales. L’utilisation de cytarabine chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être, ne doit être envisagée qu’après une prise en considération soigneuse des bénéfices et risques potentiels.

Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement.

Allaitement

Ce produit ne doit normalement pas être administré à des femmes enceintes ou à des mères qui allaitent leur enfant.

Fertilité

Il n’a pas été mené d’études de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabine sur les fonctions de reproduction. Une suppression gonadique, entraînant une aménorrhée ou une azoospermie, peut survenir chez les patient(e)s recevant le traitement par cytarabine, en particulier en association à des agents alkylants. En général, ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement, et ils peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.8). Étant donné le potentiel mutagène de la cytarabine, qui pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains, il doit être conseillé aux hommes traités sous traitement par la cytarabine et à leurs partenaires d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La cytarabine n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, les patients sous chimiothérapie sont susceptibles de présenter une diminution de leurs capacités à conduire des véhicules, ou à utiliser des machines . Ils doivent être avertis de cette possibilité et avoir pour consigne d’éviter ces tâches dans ce cas.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement à la cytarabine :

Les fréquences des effets indésirables sont définies à l’aide de la convention suivante :

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100 à <1/10)

Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100)

Rare (³1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Les effets indésirables de la cytarabine dépendent de la dose administrée. Les effets indésirables les plus fréquents sont de type gastro-intestinal. La cytarabine est toxique pour la moelle osseuse, et provoque des effets indésirables hématologiques.

Infections et infestations :

Peu fréquent : Septicémie (immunosuppression), cellulite au point d’injection.

Fréquence indéterminée : pneumonie, abcès hépatique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Peu fréquent : lentigo.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie, mégaloblastose, leucopénie, thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : réduction du nombre des réticulocytes.

La sévérité de ces réactions dépend de la dose et de la fréquence de l’administration. Des modifications cellulaires sont à attendre au niveau de la morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : anaphylaxie.

Fréquence indéterminée : œdème allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : anorexie, hyperuricémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : aux doses élevées, effet cérébelleux ou cérébral accompagné d’une détérioration du niveau de conscience, dysarthrie, nystagmus.

Peu fréquent : céphalées, neuropathie périphérique.

Fréquence indéterminée : toxicité neurale, névrite, sensation vertigineuse.

Affections oculaires :

Fréquent : conjonctivite hémorragique réversible (photophobie, sensation de brûlure, troubles visuels, augmentation du larmoiement), kératite.

Fréquence indéterminée : conjonctivite (peut survenir de façon concomitante à un rash).

Affections cardiaques :

Peu fréquent : péricardite.

Très rare : arythmies.

Fréquence indéterminée : bradycardie sinusale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : pneumonie, dyspnée, maux de gorge.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : dysphagie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, inflammation ou ulcération buccale/anale.

Peu fréquent : œsophagite, ulcération œsophagienne, pneumatose kystique intestinale, colite nécrosante, péritonite.

Fréquence indéterminée : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : effets réversibles sur le foie avec augmentation des taux d’enzymes hépatiques.

Peu fréquent : ictère.

Fréquence indéterminée : dysfonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : effets indésirables réversibles sur la peau tels qu’érythème, dermatite bulleuse, urticaire, vascularite, alopécie.

Peu fréquent : ulcération cutanée, prurit.

Très rare : hidradénite eccrine neutrophilique.

Fréquence indéterminée : taches de rousseur, rash, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : insuffisance rénale, rétention urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : fièvre, thrombophlébite au point d’injection.

Peu fréquent : douleurs thoraciques.

Syndrome de la cytarabine (Ara-C) (effet immunoallergique):

Fièvre, myalgie, douleur osseuse, douleur thoracique occasionnelle, exanthème, conjonctivite et nausées peuvent intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Des corticostéroïdes peuvent être envisagés en prophylaxie et en traitement. Si ces derniers s’avèrent efficaces, le traitement par la cytarabine pourra être poursuivi.

Les effets indésirables dus au traitement par des doses élevées de cytarabine, autres que ceux observés avec les doses classiques, incluent :

Toxicité hématologique :

Observée sous la forme d’une pancytopénie profonde qui peut durer 15-25 jours ainsi qu’une aplasie médullaire plus sévère que celle observée aux doses conventionnelles.

Infections et infestations :

Septicémie, abcès du foie.

Affections du système nerveux :

Après un traitement par de forte doses de cytarabine, des symptômes de type cérébral ou cérébelleux tels que changements de la personnalité, des troubles de la vigilance, une dysarthrie, une ataxie, des tremblements, un nystagmus, des céphalées, une confusion, une somnolence, des étourdissements, un coma, des convulsions, etc. apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ont également été rapportées avec un traitement à dose élevée. L’incidence chez les personnes âgées (> 55 ans) peut être encore plus élevée. Les autres facteurs prédisposants sont l’insuffisance hépatique et rénale, des antécédents de traitement du SNC (par ex. radiothérapie) et l’abus d’alcool. Les troubles du SNC sont, dans la plupart des cas, réversibles.

Le risque de toxicité pour le SNC augmente si le traitement par la cytarabine – administré par voie IV à fortes doses – est associé à un autre traitement toxique pour le SNC tel qu’une radiothérapie ou un traitement à fortes doses.

Toxicité cornéenne et conjonctivale :

Une lésion réversible de la cornée et une conjonctivite hémorragique ont été décrites. Il est possible de prévenir ou de réduire ces phénomènes en administrant un corticoïde par voie ophtalmique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Eruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes localisées à n’importe quel endroit du corps, peuvent être observées suite à l’administration de cytarabine à doses immunosuppressive, seule ou en association avec d’autres molécules immunosuppressives car elles affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être sévères.

Un syndrome lié à la cytarabine a été décrit. Il se caractérise par de la fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, plus rarement une douleur à la poitrine, une éruption maculo-papuleuse, une conjonctivite et des malaises. Il se produit en général dans les 6 et 12 heures après l’administration du médicament. Les corticostéroïdes auraient un effet bénéfique dans le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes de ce syndrome sont suffisamment sévères pour recourir aux corticostéroïdes, l’usage de ces derniers devrait être évalué avec la même importance que la poursuite du traitement par cytarabine. .

Affections gastro-intestinales :

Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des autres symptômes fréquents, particulièrement après l’administration de fortes doses de cytarabine. Une perforation ou une nécrose intestinale avec un iléus et une péritonite ont été rapportées

Des abcès hépatiques, une hépatomégalie, un syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés après un traitement à fortes doses.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Des signes cliniques tels que ceux présents dans l’œdème pulmonaire/le SDRA peuvent apparaître, particulièrement avec le traitement à forte dose. Cette réaction est probablement due à une lésion capillaire alvéolaire. Il est difficile de faire une évaluation des fréquences (déclarées de 10 à 26% dans diverses publications), étant donné que les patients concernés faisaient généralement une rechute, où d’autres facteurs peuvent contribuer à cette réaction.

Autres :

Suite au traitement par la cytarabine, une cardiomyopathie et une rhabdomyolyse ont été rapportées. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse de cytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. Il est recommandé d’administrer des glucocorticoïdes locaux pour la prévention de la conjonctivite hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6)

L’administration de la cytarabine par voie intrathécale n’est pas recommandée. Néanmoins, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec cette utilisation. Réactions systémiques attendues : myélosuppression, nausées, vomissements. Dans certains cas, une toxicité sévère pour la moelle épinière pouvant même entraîner une quadriplégie et une paralysie, une encéphalopathie nécrosante, une cécité et d’autres neurotoxicités isolées ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote spécifique. La prise en charge recommandée en cas de surdosage inclut : arrêt du traitement, suivi par une prise en charge de la myélosuppression induite, par des transfusions de sang ou de plaquettes et l’administration d’antibiotiques, si nécessaire. Douze doses de 4,5 g/m² en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures ont induit une toxicité irréversible et mortelle sur le système nerveux central.

La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique, spécifiquement au cours de la phase S du cycle cellulaire. Elle a également des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que la principale action de la cytarabine est d’inhiber la synthèse de la désoxycytidine, par l’intermédiaire de son métabolite actif triphosphaté, l’arabinofuranosyl cytosine triphosphate ou ARA-CTP, mais une inhibition des kinases cytidyliques et l’intercalation du produit dans les acides nucléiques pourraient jouer un rôle dans ses effets cytostatique et cytocides.

Les schémas à base de fortes doses de cytarabine permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionelles. Plusieurs mécanismes intervenir pour vaincre cette résistance :

Augmentations de la quantité de substrat

Augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP, il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La cytarabine est désaminée en arabinofuranosyl uracile dans le foie et les reins. Après administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine sous 12 à 24 heures, 90 % de la dose est excrétée sous forme de produit désaminé inactif, l’arabinofuranosyl uracile (ARA-U). La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement par le foie et peut-être par les reins. Après l'administration intraveineuse de fortes doses, les concentrations sanguines diminuent pour devenir indétectables en 15 minutes chez la plupart des patients. Chez certains patients, les concentrations circulantes du médicament ne peuvent déjà plus être mesurées 5 minutes après l'injection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.

La cytarabine à fortes doses induit un pic plasmatique 200 fois plus élevé que celui observé avec le protocole thérapeutique classique. Avec un protocole thérapeutique à fortes doses, le pic du métabolite inactif, l’ARA-U, est observé après 15 minutes seulement. La clairance rénale est plus lente avec les fortes doses de cytarabine qu’avec les doses habituelles. Après une perfusion intraveineuse de cytarabine à dose forte de 1-3 g de cytarabine/m², le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est d’environ 100 - 300 nanogrammes/mL.

Le pic plasmatique est atteint environ 20–60 minutes après une injection sous-cutanée. Pour des doses comparables, le taux plasmatique après injection SC est nettement inférieur à celui obtenu après une administration intraveineuse..

5.3. Données de sécurité préclinique  

Il n’existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que celles déjà incluses sous d’autres rubriques du Résumé des caractéristiques produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Macrogol 400, trométamol (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Incompatibilités avec : la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodique d’hydrocortisone l’insuline ordinaire, le méthotrexate, le 5-fluorouracile, la nafcilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G sodique (la benzylpénicilline sodique), le succinate sodique de méthylprednisolone, et le succinate de prednisolone.

En revanche, l’incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p.ex., les concentrations du médicament, les diluants spécifiques utilisés, le pH résultant, la température). Pour des informations plus spécifiques relatives à la compatibilité, il convient de se reporter à des références spécialisées.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Stabilité après ouverture : la stabilité physico-chimique après ouverture a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) et dans une solution de dextrose (5% p/v) pour préparation injectable, jusqu'à 24 heures à une température ne dépassant pas à 25°C, et jusqu’à 72 heures entre 2 et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépassent généralement pas 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions contrôlées et aseptiques validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les précautions de conservation du médicament dilué, se reporter à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Pour 1 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 2 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 13 mm et serti d’une capsule de 13 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 5 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 5 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 10 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 10 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 20 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 20 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 40 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 50 mL, en verre transparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleu-roi, de type flip-off.

Pour 50 mlL:

La solution est contenue dans un flacon de 50 mL, en verre moulé transparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium violette, de type flip-off.

Présentations :

1 flacon de 1 mL, 5 flacons de 1 mL.

1 flacon de 5 mL, 5 flacons de 5 mL.

1 flacon de 10 mL.

1 flacon de 20 mL.

1 flacon de 40 mL.

1 flacon de 50 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Destiné exclusivement à un usage unique.

Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.

Après ouverture, le contenu de chaque flacon doit être immédiatement utilisé. Éliminer tout contenu non utilisé.

Les liquides de perfusion normalement utilisés pour la cytarabine sont : l’eau pour préparations injectables, les solutions salines à 0,9 %, ou les solutions de dextrose à 5 % (voir rubrique 6.3). La cytarabine pour perfusion ne doit être mélangée à aucun autre médicament, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques

Administration :

Ce produit doit être administré par, ou sous la surveillance directe d’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des produits chimiothérapeutiques anticancéreux.

Préparation :

· La préparation des produits de chimiothérapie à administrer doit être réalisée exclusivement par des professionnels ayant été formés à l’utilisation sure de ces préparations.

· Les manipulations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent être effectuées exclusivement dans les zones réservées à cet usage.

· Le personnel effectuant ces procédures doit être muni d’un équipement de protection adéquat, notamment des vêtements, des gants et des lunettes de protection.

· Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des agents chimiothérapeutiques.

Élimination et contamination :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Placer dans un sac à déchets de haut risque (pour cytotoxiques) et incinérer à 1 100°C.

En cas de déversement, restreindre l’accès à la zone contaminée et utiliser une protection adéquate comprenant des gants et des lunettes de sécurité. Limiter l’étendue de la contamination et nettoyer la zone affectée avec du papier absorbant. Les déversements pourront également être traités avec de l’hypochlorite sodique à 5 %. La zone concernée par le déversement pourra également être lavée à grande eau. Placer le matériel contaminé dans un sac à déchets étanche pour cytotoxiques et incinérer à 1 100°C.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 585 313 8 5 : 1 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 585 314 4 6 : 1 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 585 315 0 7 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 585 316 7 5 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 585 317 3 6 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 585 319 6 5 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 281 6 1 : 40 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 281 7 8 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en médecine interne.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2020

Dénomination du médicament

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Cytarabine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

3. Comment utiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

· CYTARABINE ACCORD est utilisé chez l’adulte et chez l’enfant. La substance active est la cytarabine.

· La cytarabine fait partie d’un groupe de médicaments connus sous le nom de cytotoxiques ; ces médicaments sont utilisés dans le traitement des leucémies aiguës (cancer du sang où vous avez trop de globules blancs). La cytarabine interfère avec la croissance des cellules cancéreuses, qui finissent par être détruites.

· Le traitement d’induction de la rémission est un traitement intensif qui a pour objectif de faire reculer la leucémie. Lorsque ce traitement est efficace, il permet de retrouver un équilibre plus normal du nombre de cellules sanguines et d'améliorer votre état de santé. Cette période de bonne santé relative s’appelle une rémission.

· Le traitement d’entretien est un traitement plus léger destiné à prolonger le plus longtemps possible la rémission. Des doses assez faibles de cytarabine sont utilisées pour maintenir la leucémie sous contrôle et l’empêcher de récidiver.

N’utilisez jamais CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament;

· si le nombre de cellules sanguines dans votre analyse de sang est très bas pour des raisons autres que le cancer ou selon les indications de votre médecin ;

· si vous éprouvez de plus en plus de difficultés à coordonner vos mouvements après une radiothérapie par un autre médicament anticancéreux tel que le méthotrexate.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion. Faites particulièrement attention avec CYTARABINE ACCORD :

· Si votre moelle osseuse est affaiblie, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

· Si vous avez des problèmes de foie.

· La cytarabine réduit fortement la production de cellules sanguines dans la moelle osseuse. Ceci peut vous rendre plus sensible aux infections ou aux saignements. Le nombre de cellules sanguines peut continuer à chuter jusqu’à une semaine après l’arrêt du traitement. Votre médecin vous demandera d’effectuer des analyses de sang régulières et examinera votre moelle osseuse si nécessaire.

· Des effets indésirables graves et mettant parfois en danger le pronostic vital peuvent apparaître, touchant le système nerveux central, les intestins ou les poumons

· Vos fonctions hépatiques et rénales devront être surveillées pendant le traitement par la cytarabine. Si vous aviez des problèmes avec votre foie avant le traitement, la cytarabine devra être administrée uniquement avec la plus grande prudence.

· Votre taux sanguin d’acide urique (montrant que les cellules cancéreuses sont détruites) pourra être élevé (hyperuricémie) pendant le traitement. Votre médecin vous dira si vous devez prendre un médicament pour contrôler cet effet.

· L’administration de vaccins vivants ou atténués est déconseillée pendant le traitement par la cytarabine. Si cela est absolument nécessaire, consultez votre médecin. L’utilisation de vaccins tués ou inactivés peut ne pas avoir l’effet souhaité en raison de la suppression du système immunitaire pendant le traitement par la cytarabine.

· N’oubliez pas de prévenir votre médecin si vous avez reçu une radiothérapie.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

· Si vous avez reçu des médicaments contenant de la 5-Fluorocytosine (un médicament utilisé pour traiter les infections fongiques).

· Si vous prenez des médicaments contenant de la digitoxine ou de la bêta-acétyldigoxine, qui sont utilisés pour traiter certains problèmes cardiaques.

· Si vous prenez de la gentamicine (un antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes).

· Si vous recevez des médicaments contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone qui sont utilisés dans les programmes de traitement du cancer.

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Evitez de tomber enceinte pendant que vous ou votre partenaire êtes traité(e) avec la cytarabine. Il est conseillé aux personnes sexuellement actives, hommes ou femmes, d’utiliser un moyen de contraceptive efficace pour éviter toute grossesse durant le traitement. La cytarabine peut provoquer des malformations chez l’enfant à naître et il est donc important de prévenir votre médecin si vous pensez que vous êtes enceinte. Hommes et femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement et pendant 6 mois après celui-ci.

Allaitement

L'allaitement doit être arrêté avant de débuter le traitement avec la cytarabine car ce médicament peut être nocif pour le nourrisson allaité.

Fertilité

La cytarabine peut entraîner la suppression des cycles menstruels chez la femme et aboutir à une aménorrhée et peut supprimer la production de spermatozoïdes chez l’homme. Les hommes sous traitement par la cytarabine doivent utiliser une méthode contraceptive efficace.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La cytarabine n’affecte pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, le traitement du cancer en général peut affecter la capacité de certains patients à conduire et à utiliser des machines. Si vous êtes concerné(e), il est conseillé de ne pas conduire ou utiliser de machines.

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion contient

Sans objet.

La cytarabine vous sera administrée par perfusion dans une veine (par un « goutte-à-goutte ») ou par injection dans une veine ou par injection sous-cutanée sous la surveillance de médecins spécialistes à l’hôpital. Votre médecin décidera de la dose à vous administrer et du nombre de jours de traitement que vous recevrez en fonction de votre état de santé.

Posologie

La posologie de cytarabine à vous administrer sera décidée par le médecin, en fonction de votre état de santé, du type de traitement que vous devez recevoir (induction ou entretien) et de votre surface corporelle (qui sera calculée à partir des mesures de votre poids et de votre taille).

Au cours du traitement, vous devrez effectuer des bilans réguliers, notamment des analyses sanguines. Votre médecin vous indiquera la fréquence de ces contrôles et il demandera des bilans réguliers de :

· votre sang, pour surveiller la chute des cellules sanguines qui peut demander un traitement;

· votre foie, par des analyses sanguines pour vérifier que la cytarabine n'interfère pas de façon nocive sur le fonctionnement du foie ;

· vos reins, par des analyses sanguines pour vérifier que la cytarabine n'interfère pas de façon nocive sur le fonctionnement des reins ;

· mesure du taux sanguin d’acide urique; la cytarabine peut augmenter les taux d’acide urique dans le sang. Un autre médicament pourra vous être prescrit si votre taux d'acide urique est trop élevé;

· si vous êtes sous dialyse, le médecin pourra modifier l’horaire des administrations du médicament car la dialyse peut réduire l’efficacité de celui-ci.

Si on vous a administré plus de CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion que vous n’auriez dû en recevoir

Des doses élevées peuvent aggraver les effets indésirables comme les aphtes dans la bouche ou peuvent diminuer le nombre de globules blancs et de plaquettes (qui aident le sang à coaguler) dans le sang. Dans ce cas, vous aurez peut-être besoin d'antibiotiques ou de recevoir des transfusions sanguines. Les aphtes dans la bouche peuvent être traités pour les rendre moins gênants pendant leur cicatrisation.

Si vous oubliez d’utiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables de la cytarabine dépendent de la dose administrée. Le tube digestif est le plus fréquemment touché, ainsi que le sang.

Informez immédiatement votre médecin ou le personnel infirmier qui vous surveille si vous souffrez des symptômes suivants après avoir reçu ce médicament :

· Une réaction allergique comme par exemple une respiration sifflante brutale, des difficultés à respirer, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou démangeaisons (toutes les zones du corps peuvent être touchées).

· Une réaction allergique sévère (anaphylaxie) : éruption cutanée incluant rougeur de la peau accompagnée de démangeaisons, gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (ce qui peut vous occasionner des difficultés pour déglutir ou pour respirer), bronchospasme, et vous pouvez avoir l’impression que vous allez vous évanouir (perte de conscience spontanée due à un apport sanguin insuffisant vers le cerveau). Cette réaction peut être mortelle (peu fréquent).

· Des signes cliniques tels que ceux présentés dans l’œdème pulmonaire/le SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë) peuvent apparaître, en particulier avec le traitement à dose élevée : difficultés respiratoires aiguës très pénibles et présence d’eau dans les poumons (œdème pulmonaire), ont été observés, en particulier aux doses élevées (fréquent).

· Vous vous sentez fatigué(e) ou léthargique.

· Vous ressentez des symptômes de grippe, tels qu’une hausse de la température ou une fièvre et des frissons.

· Douleur intense dans la poitrine.

· Douleur intense dans l’abdomen.

· Perte de vision, perte du sens du toucher, perturbation mentale ou perte de la capacité à bouger normalement (ce médicament peut provoquer des effets indésirables sur le cerveau et les yeux qui sont généralement réversibles mais peuvent être très graves).

· Si vous avez plus facilement des bleus ou si vous saignez plus en cas de blessure que d’ordinaire. Ce sont les symptômes d’un faible nombre de cellules sanguines. Prévenez immédiatement votre médecin ou le personnel infirmier si vous ressentez ces symptômes.

Ces effets indésirables sont graves. Vous pourriez avoir besoin d’une intervention médicale urgente.

Les fréquences des effets indésirables sont définies au moyen de la convention suivante :

réquent (affectent 1 à 10 personnes sur 100) :

· Fièvre.

· Nombres insuffisants de globules blancs et rouges ou de plaquettes, ce qui vous rend plus susceptible aux infections ou aux saignements.

o une diminution du nombre de globules blancs peut être accompagnée de frissons et de fièvre qui nécessitent de consulter immédiatement un médecin ;

o une diminution du nombre de plaquettes sanguines peut être accompagnée de saignements qui nécessitent de consulter immédiatement un médecin ;

· Anomalie des cellules sanguines (mégaloblastose).

· Perte d’appétit.

· Difficulté à avaler.

· Maux de ventre (douleurs abdominales).

· Nausées (envie de vomir).

· Vomissements.

· Diarrhée.

· Inflammation ou ulcération de la bouche ou de l’anus.

· Effets réversibles sur la peau tels que rougeurs (érythème), formation d’ampoules, éruption cutanée, urticaire, inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite), perte de cheveux.

· Effets réversibles sur le foie tels qu’augmentation des taux d’enzyme.

· Effets réversibles sur les yeux tels que douleur des yeux accompagnées de saignements (conjonctivite hémorragique) avec troubles visuels, sensibilité à la lumière (photophobie), larmoiement ou sensation de brûlure dans les yeux et inflammation de la cornée (kératite).

· Perte de conscience (aux doses élevées).

· Difficultés d’élocution (aux doses élevées).

· Mouvements oculaires anormaux (nystagmus, aux doses élevées).

· Inflammation de la veine au point d’injection.

· Taux d’acide urique dans le sang anormalement élevés (hyperuricémie).

Peu fréquent (affectent 1 à 10 personnes sur 1 000) :

· Maux de gorge.

· Maux de tête.

· Réactions allergiques graves (anaphylaxie), provoquant par exemple de la difficulté à respirer ou des sensations vertigineuses.

· Septicémie.

· Inflammation et ulcères de l’œsophage.

· Inflammation intestinale grave (colite nécrosante).

· Kystes intestinaux.

· Ulcération de la peau.

· Démangeaisons.

· Inflammation au point d’injection.

· Taches brunes/noires sur la peau (lentigo).

· Jaunissement de la peau et du blanc des yeux (ictère).

· Infection pulmonaire (pneumonie).

· Difficulté respiratoire.

· Une paralysie des jambes et de la partie inférieure du corps peut survenir lorsque la cytarabine est administrée dans l’espace entourant la moelle épinière.

· Douleurs musculaires et articulaires.

· Inflammation de la membrane qui entoure le cœur (péricardite).

· Altération de la fonction rénale.

· Incapacité à uriner (rétention urinaire).

· Douleurs thoraciques.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· Inflammation des glandes sudoripares.

· Battements de cœur irréguliers (arythmies).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Endommagement du tissu nerveux (toxicité nerveuse) et inflammation d’un ou plusieurs nerfs (névrite).

· Inflammation du pancréas (pancréatite).

· Yeux douloureux (conjonctivite).

· Sensations douloureuses de brûlure au niveau de la paume des mains et de la plante des pieds.

· Rythme cardiaque ou battements cardiaques plus lents que d'habitude.

Autres effets indésirables :

Le syndrome de la cytarabine peut intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Les symptômes incluent :

· Fièvre.

· Douleurs osseuses et musculaires.

· Douleurs thoraciques occasionnelles.

· Éruption cutanée.

· Yeux douloureux (conjonctivite).

· Nausées (envie de vomir).

Votre médecin pourra vous prescrire des corticostéroïdes (médicaments anti-inflammatoires) pour prévenir ou traiter ces symptômes. Si cela s’avère efficace, le traitement par cytarabine pourra être poursuivi.

Réactions observées sous traitement à dose plus élevée

Système nerveux central :

Les symptômes suivants, qui sont généralement réversibles, peuvent intervenir chez jusqu’à un tiers des patients après traitement par des doses élevées de cytarabine :

· Changements de personnalité.

· Vigilance altérée.

· Difficulté à parler.

· Problèmes de coordination.

· Tremblements.

· Mouvements oculaires anormaux (nystagmus).

· Maux de tête.

· Neuropathies périphériques motrices et sensorielles (lésion des nerfs du système nerveux périphérique).

· Confusion.

· Somnolence.

· Sensations vertigineuses.

· Coma.

· Convulsions.

Ces effets secondaires peuvent apparaître plus fréquemment :

· chez les patients âgés (plus de 55 ans),

· chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et rénale,

· après un traitement anti-cancéreux antérieur pour le cerveau et la moelle épinière par exemple par radiothérapie ou injection de cytostatique,

· en cas d’alcoolisme.

Le risque de lésion du système nerveux augmente si le traitement à la cytarabine est administré :

· à doses élevées ou à intervalles courts,

· en association avec d’autres médicaments qui sont toxiques pour le système nerveux (tels que la radiothérapie ou le méthotrexate).

Tube digestif :

Notamment en cas de traitement par des doses élevées de cytarabine, des réactions plus graves peuvent apparaître en plus des symptômes fréquents. Des perforations intestinales, la mort des tissus (nécrose), une occlusion intestinale et une inflammation de la paroi interne du ventre ont été rapportées. Des abcès du foie, une augmentation de la taille du foie, un blocage des veines du foie et une inflammation du pancréas ont été observés après un traitement à dose élevée.

Les effets secondaires sur le tube digestif sont moindres si la cytarabine est administrée par perfusion.

Poumons :

Une détresse respiratoire aiguë et la présence d’eau dans les poumons (œdème pulmonaire) ont été observées, notamment avec des doses élevées.

Autres :

· Maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie).

· Dégradation musculaire anormale (rhabdomyolyse).

· Infection du sang (septicémie).

· Toxicité cornéenne.

· Infections virales, bactériennes, etc.

· Arrêt de production de spermatozoïdes et du cycle menstruel.

Si l’un de ces effets indésirables devient grave, ou si vous ressentez un effet indésirable qui n’est pas mentionnée dans cette notice, parlez-en immédiatement à votre médecin ou pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon ou sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Stabilité après ouverture : La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) et une solution de dextrose pour préparation injectable (5% p/v) jusqu'à 24 heures à une température inférieure à 25°C et jusqu’à 72 heures à 2 à 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après ouverture sont laissées à la responsabilité de l'utilisateur et ne seront généralement pas supérieures à 24 heures entre 2 et 8°C, à moins qu'une dilution n'ait eu lieu dans des conditions contrôlées et aseptiques validées.

Ne pas utiliser, si vous remarquez que la solution n'est pas transparente, n’est pas incolore et qu'elle n’est pas dépourvue de particules.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion  

· La substance active est : la cytarabine.

Cytarabine........................................................................................................................... 100 mg

Pour 1 mL de solution.

Chaque flacon de 1 mL contient 100 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 mL contient 500 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 10 mL contient 1 000 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 20 mL contient 2 000 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 40 mL contient 4 000 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 50 mL contient 5 000 mg de cytarabine

· Les autres composants sont : macrogol 400, trométamol et eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Cytarabine Accord est une solution transparente, incolore, sans particules visibles.

Pour 1 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 2 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 13 mm et serti d’une capsule de 13 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 5 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 5 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 10 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 10 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 20 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 20 mL, en verre transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 40 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 50 mL, en verre transparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium bleu-roi, de type flip-off.

Pour 50 mL:

La solution est contenue dans un flacon de 50 mL, en verre moulé transparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de 20 mm, en aluminium violette, de type flip-off.

Présentations :

1 flacon de 1 mL, 5 flacons de 1 mL.

1 flacon de 5 mL, 5 flacons de 5 mL.

1 flacon de 10 mL

1 flacon de 20 mL.

1 flacon de 40 mL.

1 flacon de 50 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD

NORTH HARROW

HA1 4HF

ROYAUME-UNI

ou

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O.

UL. LUTOMIERSKA 50

95-200 PABIANICE

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Posologie et mode d'administration

Par perfusion ou injection intraveineuse ou injection sous-cutanée.

La cytarabine ne doit pas être administrée par voie intrathécale.

Les recommandations posologiques en fonction du poids corporel (mg/kg) peuvent être converties en fonction de la surface corporelle (mg/m²) au moyen des nomogrammes.

1. Induction de la rémission :

a) Traitement continu :

i) Injection rapide - .2 mg/kg/jour constitue une dose initiale appropriée. Le traitement doit être administré pendant 10 jours, avec un contrôle quotidien des numérations sanguines. Si aucun effet anti-leucémique n’est noté et qu’aucune toxicité n’apparaît, augmenter à 4 mg/kg/jour et maintenir le traitement à cette dose jusqu’à l’obtention d’une réponse thérapeutique ou l’apparition de toxicité. Presque tous les patients peuvent être traités à ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.

ii) 0,5 – 1,0 mg/kg/jour peut être administrée par perfusion d’une durée pouvant aller jusqu’à 24 heures. Les résultats des perfusions d’une heure sont satisfaisants chez la majorité des patients. Après 10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une rémission.

b) Traitement intermittent :

i) 3-5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse chaque jour pendant cinq jours consécutifs. Après une période sans traitement de deux à neuf jours, un autre cycle de traitement est administré. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une réponse thérapeutique.

Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés comme survenant entre 7 et 64 jours (28 jours en moyenne) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai correctement mené, il est recommandé d’être prudent lors de l’administration de doses plus fortes. En principe, les patients semblent tolérer les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. Cette différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et en conséquence à la durée d’action courte de la dose élevée.

ii) On a utilisé la cytarabine à la posologie de 100-200 mg/m²/24 heures en perfusion continue pendant 5-7 jours en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques dont, par exemple, une anthracycline. Il est possible d’administrer des cycles supplémentaires à intervalles de 2-4 semaines, jusqu’à l’obtention de la rémission ou le développement d’une toxicité inacceptable.

2. Traitement d’entretien :

i) Les rémissions induites par la cytarabine ou par d’autres médicaments, peuvent être maintenues par injection intraveineuse ou sous-cutanée de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.

ii) La cytarabine a également été utilisée à la posologie de 100-200 mg/m² en perfusion continue pendant 5 jours à 1 mois d’intervalle, en monothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques.

A doses élevées, la cytarabine s’administre sous étroite surveillance médicale, en monothérapie ou en association à d’autres cytostatiques, à 2-3 g/m², par perfusion intraveineuse, pendant 1-3 heures toutes les 12 heures pendant 2-6 jours (soit un total de 12 doses par cycle). Ne pas dépasser une dose totale de traitement de 36 g/m².Population pédiatrique

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez les nourrissons.

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux :

La posologie doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Personnes âgées :

Aucune information ne suggère qu’une adaptation posologique soit justifiée chez les personnes âgées. Néanmoins, les personnes âgées ne tolèrent pas la toxicité du médicament aussi bien que les patients plus jeunes. Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement à fortes doses ne doit être administré qu’après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque.

Incompatibilités

Incompatibilités avec : la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodique d’hydrocortisone l’insuline ordinaire, le méthotrexate, le 5-fluorouracile, la nafcilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G sodique (la benzylpénicilline sodique), le succinate sodique de méthylprednisolone et le succinate de prednisolone.

Instructions d'utilisation/de manipulation

Destiné exclusivement à un usage unique.

Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.

Après ouverture, le contenu de chaque flacon doit être immédiatement utilisé. Éliminer tout contenu non utilisé.

Les liquides de perfusion normalement utilisés pour la cytarabine sont : l’eau pour préparations injectables, les solutions salines à 0,9 %, ou les solutions de dextrose à 5 % (voir rubrique 6.3). La cytarabine pour perfusion ne doit être mélangée à aucun autre médicament, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques

Administration :

Ce produit doit être administré par, ou sous la surveillance directe d’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des produits chimiothérapeutiques anticancéreux.

Préparation :

· La préparation des produits de chimiothérapie à administrer doit être réalisée exclusivement par des professionnels ayant été formés à l’utilisation sure de ces préparations.

· Les manipulations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent être effectuées exclusivement dans les zones réservées à cet usage.

· Le personnel effectuant ces procédures doit être muni d’un équipement de protection adéquat, notamment des vêtements, des gants et des lunettes de protection.

· Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des agents chimiothérapeutiques.

Élimination et contamination :

Placer dans un sac à déchets de haut risque (pour cytotoxiques) et incinérer à 1 100°C. En cas de déversement, restreindre l’accès à la zone affectée et utiliser une protection adéquate comprenant des gants et des lunettes de sécurité. Limiter l’étendue de la contamination et nettoyer la zone affectée avec du papier absorbant. Les déversements pourront également être traités avec de l’hypochlorite sodique à 5 %. La zone concernée par le déversement pourra également être lavée à grande eau. Placer le matériel contaminé dans un sac à déchets étanche pour cytotoxiques et incinérer à 1 100°C.

Durée de conservation :

2 ans.

Stabilité après ouverture : la stabilité physico-chimique après ouverture a été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) ou dans une solution de dextrose pour préparation injectable (5 % p/v) jusqu’à 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C et jusqu’à 72 heures entre 2 et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservations après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépassent généralement pas 24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions contrôlées et aseptiques validées.

Conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.