Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 02/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque gélule à libération prolongée contient 5 mg de tacrolimus (sous forme monohydratée).

Excipients à effet notoire :

Chaque gélule à libération prolongée contient 510 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Chaque gélule à libération prolongée contient 18,6 microgrammes de jaune orangé S (E110).

Chaque gélule à libération prolongée contient 1,5 microgrammes de rouge Allura AC (E129).

L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de :

· substrat d’aluminium rouge Allura (E129) (14 % du total de la composition de l’encre d’impression),

· substrat d’aluminium jaune orangé S (E110) (3 % du total de la composition de l’encre d’impression),

· lécithine (soja) (0.99 % du total de la composition de l’encre d’impression).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule à libération prolongée.

Gélule de gélatine de taille 0 avec un corps marron clair et une coiffe rose, avec l’inscription gravée en noir « 5 mg » contenant une poudre jaunâtre ou dense (longueur 21,4 – 22,0 mm).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.

Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

CONFEROPORT est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par CONFEROPORT nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.

Des formulations orales différentes contenant du tacrolimus ne doivent pas être substituées sans supervision clinique. La substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations orales différentes contenant du tacrolimus avec des caractéristiques de libération différentes est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de l’incidence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d’exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). À la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d’assurer le maintien de l’exposition systémique au tacrolimus.

Posologie

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu’à titre indicatif. CONFEROPORT est administré en règle générale en association avec d’autres immunosuppresseurs en période post-opératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie de CONFEROPORT doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous « Surveillance thérapeutique médicamenteuse »). En cas d’apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo, l’ASC_0-24 du tacrolimus pour le tacrolimus à libération prolongée le 1^er jour était, respectivement de 30 % et de 50 % inférieure à celle obtenue pour la gélule à libération immédiate à des doses équivalentes. Le 4^ème jour, l’exposition systémique mesurée grâce aux concentrations résiduelles est similaire chez les patients transplantés rénaux et chez les patients transplantés hépatiques avec les deux formulations. Une surveillance fréquente et attentive des concentrations résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation avec CONFEROPORT afin de s’assurer d’une exposition adéquate au médicament dans la période post-transplantation immédiate. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie, l’état d’équilibre CONFEROPORT peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.

L’immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.

Prévention du rejet du greffon rénal

Le traitement par CONFEROPORT débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, une fois par jour le matin. Le traitement doit débuter au plus tard 24 heures après la transplantation.

En général, la posologie de CONFEROPORT est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi CONFEROPORT en monothérapie. Les changements de l’état du patient après la transplantation peuvent modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Prévention du rejet du greffon hépatique

Le traitement par CONFEROPORT débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, une fois par jour le matin. Le traitement doit débuter 12 à 18 heures environ après la transplantation.

En général, la posologie de CONFEROPORT est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi CONFEROPORT en monothérapie. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Substitution par CONFEROPORT des patients sous tacrolimus à libération immédiate

La substitution par CONFEROPORT une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de 1 gélule deux fois par jour de tacrolimus à libération immédiate, devra se faire sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg:mg). CONFEROPORT doit être administré le matin.

Chez les patients stables convertis de tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) au tacrolimus à libération prolongée (une fois par jour) sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg:mg), l’exposition systémique au tacrolimus (ASC_0-24) pour le tacrolimus à libération prolongée était environ 10 % inférieure à celle du tacrolimus à libération immédiate. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C₂₄) et l’exposition systémique (ASC_0-24) pour tacrolimus à libération prolongée est similaire à celui de tacrolimus à libération immédiate. Lors de la substitution des gélules de tacrolimus à libération immédiate par CONFEROPORT, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours des deux semaines qui suivent la substitution. Après la substitution, les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées et si nécessaire des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de maintenir une exposition systémique similaire. Des ajustements de la posologie doivent être réalisés afin de s’assurer qu’une exposition systémique similaire est maintenue.

Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par CONFEROPORT doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient. L’administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Traitement du rejet du greffon allogénique

L’augmentation de la posologie du tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité tels que des effets indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de CONFEROPORT.

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique

En cas de substitution d’un autre immunosuppresseur par CONFEROPORT une fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en transplantation rénale et hépatique.

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque

Chez les patients adultes convertis à CONFEROPORT, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée une fois par jour, le matin.

Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d’autres greffons

Bien qu’il n’y ait pas d’expérience clinique avec tacrolimus à libération prolongée, en transplantation pulmonaire, pancréatique ou intestinale, tacrolimus à libération immédiate a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.

Surveillance thérapeutique médicamenteuse

La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l’aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.

Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C₂₄) et l’exposition systémique (ASC_0-24) est similaire entre les deux formulations tacrolimus à libération prolongée et tacrolimus à libération immédiate.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. Les taux sanguins de tacrolimus doivent donc être déterminés 24 heures environ après l’administration de la dernière dose de CONFEROPORT, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d’entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées suite à la substitution de tacrolimus à libération immédiate par CONFEROPORT, à toutes adaptations de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie de CONFEROPORT, l’état d’équilibre visé peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.

Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d’entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

Populations particulières de patients

Insuffisance hépatique

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limites recommandées.

Insuffisance rénale

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique 5.2), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Ethnie

En comparaison avec les patients caucasiens, les patients de race noire peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.

Sexe

Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.

Population plus âgée

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les populations plus âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CONFEROPORT chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

CONFEROPORT est une formulation orale de tacrolimus en prise unique quotidienne. Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne de CONFEROPORT une fois par jour, le matin.

CONFEROPORT, gélule à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d’avertir les patients de ne pas avaler le dessiccant. Les gélules doivent être avalées entières avec un liquide (de l’eau de préférence). En général, CONFEROPORT doit être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2). Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.

Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post-transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse à la dose d’environ 1/5^ème de la dose orale recommandée pour l’indication correspondante. Des formulations intraveineuses du tacrolimus sont disponibles.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, au soja, à l’arachide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à d’autres macrolides.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées.

Cela a entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’une sous-exposition soit d’une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d’un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Le traitement par tacrolimus gélule à libération prolongée n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées de sécurité et/ou d’efficacité.

Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée.

Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée.

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Lorsque des substances ayant un potentiel d’interaction (voir rubrique 4.5) – particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus.

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise de CONFEROPORT en raison du risque d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Affections gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale étant un événement médicalement important pouvant engager le pronostic vital ou être responsable d’un état grave, un traitement adéquat devra être considéré dès l’apparition de signes ou symptômes suspectés.

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par tacrolimus à libération immédiate et pourraient être aussi observées avec CONFEROPORT. La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximums recommandés.

Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d’anomalies, une diminution de la posologie de CONFEROPORT ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé.

Le tacrolimus peut allonger l’intervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointes. La prudence s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d’allongement de l’intervalle QT, d’insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d’anomalies électrolytiques. La prudence s’impose également chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou d’allongement de l’intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger l’intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l’exposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’Epstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). L’utilisation d’immunosuppresseurs en association, tels qu’un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple : basiliximab, daclizumab) augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV. Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l’antigène de la capside virale (VCA) de l’EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d’instaurer le traitement par CONFEROPORT. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n’indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.

Infections, y compris infections opportunistes

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont CONFEROPORT, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires), telles que : une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates aient été prises.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d’une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l’acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.

Erythroblastopénie acquise

Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.

Populations particulières

L’expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple retransplantation, présence d’anticorps anti HLA, PRA).

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Excipients

CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée contient du lactose et des agents colorants azoïques contenant du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient les agents colorants azoïques jaune orangé S (E 110) et rouge Allura AC (E 129) pouvant causer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule à libération prolongée, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L’encre d’impression utilisée pour marquer les gélules de CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée contient de la lécithine de soja. Chez les patients hypersensibles à l’arachide ou au soja, le risque et la gravité de l’hypersensibilité doivent être évalués au regard du bénéfice de l’utilisation de CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L’utilisation concomitante de substances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.

Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l’espace QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d’interrompre la prise ou d’adapter la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus

En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus :

Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le voriconazole et l’isavuconazole, l’antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, et l’association ombitasvir/paritaprévir / ritonavir, utilisé avec ou sans dasabuvir), ou l’antiviral ciblant le CMV letermovir, le potentialisateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de tyrosine kinase nilotinib et imatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d’administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L’effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole, la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.

Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl) oléandomycine.

Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.

Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.

Autres interactions susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.

Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l’exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l’hydroxyde de magnésium – aluminium.

Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus

En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus :

Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d’entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.

L’administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.

La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.

L’administration concomitante de tacrolimus avec le métamizole, qui est un inducteur des enzymes métabolisant les CYP2B6 et CYP3A4, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de tacrolimus avec une diminution potentielle de l’efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et le tacrolimus sont administrés simultanément ; la réponse clinique et/ou les concentrations de médicament doivent être surveillées le cas échéant.

Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas d’association avec le tacrolimus.

Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l’antipyrine.

Acide mycophénolique

S’il y a une association de traitements, la prudence s’impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l’acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l’efficacité de l’acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique peut s’avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.

Autres interactions susceptibles de compromettre l’état clinique du patient

L’administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administration concomitante d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.

Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données observées chez l’homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) (incidence de 66 naissances sur 123, soit 53,7 % ; cependant, les données montrent que la majorité des nouveau-nés ont un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2 %).

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par CONFEROPORT.

Fertilité

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si le tacrolimus est administré en association avec de l’alcool.

Les effets du tacrolimus sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont tacrolimus.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables

Classe de système d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents

anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose

Peu fréquents

coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement

Rares

purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie, microangiopathie thrombotique

Fréquence indéterminée

érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique

Affections endocriniennes

Rare

Hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

Diabète, hyperglycémie, hyperkaliémie

Fréquents

acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie

Peu fréquents

déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie

Affections psychiatriques

Très fréquents

Insomnies

Fréquents

confusion et désorientation, dépression, signes d’anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars

Peu fréquents

Troubles psychotiques

Affections du système nerveux

Très fréquents

céphalées, tremblements

Fréquents

troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l’écriture

Peu fréquents

encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l’élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie

Rare

Hypertonie

Très rare

Myasthénie

Affections oculaires

Fréquents

troubles oculaires, vision trouble, photophobie

Peu fréquent

Cataracte

Rare

Cécité

Fréquence indéterminée

Neuropathie optique

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents

acouphènes

Peu fréquent

hypoacousie

Rare

Surdité neurosensorielle

Très rares

Troubles de l‘audition

Affections cardiaques

Fréquents

coronaropathies ischémiques, tachycardie

Peu fréquents

insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations

Rares

Épanchements péricardiques

Très rares

Torsades de pointes

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension

Fréquents

accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, hémorragies, maladie vasculaire périphérique

Peu fréquents

thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus, infarctus

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents

affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales

Peu fréquents

insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme

Rare

syndrome de détresse respiratoire aiguë

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

diarrhées, nausées

Fréquents

signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles

Peu fréquents

pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux gastro-oesophagien, altération de la vidange gastrique

Rares

pseudokyste pancréatique, subiléus

Affections hépatobiliaires

Fréquents

troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère

Rares

maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l’artère hépatique

Très rare

insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation

Peu fréquents

dermatite, photosensibilité

Rare

érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)

Très rare

syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents

arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités

Peu fréquents

troubles articulaires

Rare

diminution de la mobilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents

anomalies de la fonction rénale

Fréquents

insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux

Peu fréquents

syndrome hémolytique et urémique, anurie

Très rares

néphropathie, cystite hémorragique

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents

dysménorrhées et saignements utérins

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents

fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la température corporelle

Peu fréquents

état pseudo-grippal, sensation d’énervement, impression de ne pas être dans son état normal, défaillance multiviscérale, sensation d’oppression thoracique, intolérance au chaud et au froid

Rares

chutes, ulcères, oppression thoracique, soif

Très rare

augmentation du tissu adipeux.

Fréquence indéterminée

neutropénie fébrile

Investigations

Très fréquents

anomalies des tests de la fonction hépatique

Fréquents

augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids

Peu fréquents

augmentation de l’amylase, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Très rares

anomalies de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent

dysfonction primaire du greffon

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l’organe transplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD02.

Mécanisme d’action

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit.

De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d’une partie des gènes des cytokines.

Effets pharmacodynamiques

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l’interféron- γ) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.

Efficacité et sécurité clinique

Résultats des essais cliniques réalisés avec du tacrolimus administré une fois par jour

Transplantation hépatique

L’efficacité et la sécurité du tacrolimus à libération prolongée et du tacrolimus à libération immédiate, tous 2 en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez 471 receveurs d’une transplantation hépatique de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6 % dans le groupe tacrolimus à libération prolongée (n = 237) et de 29,3 % dans le groupe tacrolimus à libération immédiate (n = 234). La différence entre les traitements (tacrolimus à libération prolongée – tacrolimus à libération immédiate) était de 3,3 % (intervalle de confiance à 95 % [- 5,7 %, 12,3 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 89,2 % pour tacrolimus à libération prolongée et de 90,8 % pour tacrolimus à libération immédiate ; dans le bras tacrolimus à libération prolongée, 25 patients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras tacrolimus à libération immédiate, 24 patients sont décédés (5 femmes, 19 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 85,3 % pour tacrolimus à libération prolongée et de 85,6 % pour tacrolimus à libération immédiate.

Transplantation rénale

L’efficacité et la sécurité de tacrolimus à libération prolongée et de tacrolimus à libération immédiate, tous 2 en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, ont été comparées chez 667 receveurs d’une transplantation rénale de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après la transplantation était de 18,6 % dans le groupe tacrolimus à libération prolongée (n = 331) et de 14,9 % dans le groupe tacrolimus à libération immédiate (n = 336). La différence entre les traitements (tacrolimus à libération prolongée – tacrolimus à libération immédiate) était de 3,8 % (intervalle de confiance à 95 % [- 2,1 %, 9,6 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 96,9 % pour tacrolimus à libération prolongée et de 97,5 % pour tacrolimus à libération immédiate ; dans le bras tacrolimus à libération prolongée, 10 patients sont décédés (3 femmes, 7 hommes) et dans le bras tacrolimus à libération immédiate, 8 patients sont décédés (3 femmes, 5 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 91,5 % pour tacrolimus à libération prolongée et de 92,8 % pour tacrolimus à libération immédiate.

L’efficacité et la sécurité de tacrolimus à libération immédiate, de la ciclosporine et de tacrolimus à libération prolongée, tous 3 en association avec un traitement d’induction par basiliximab, MMF et corticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs d’une transplantation rénale de novo. L’incidence de l’échec du traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte du greffon, le rejet aigu confirmé par biopsie, ou les patients perdus de vue) était de 14,0 % dans le groupe tacrolimus à libération prolongée (n = 214), de 15,1 % dans le groupe tacrolimus à libération immédiate (n = 212) et de 17,0 % dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence entre les traitements était de – 3,0 % (tacrolimus à libération prolongée – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 % [-9,9 %, 4,0 %]) pour tacrolimus à libération prolongée versus ciclosporine et – 1,9 % (tacrolimus à libération immédiate – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 % [- 8,9 %, 5,2 %]) pour tacrolimus à libération immédiate versus ciclosporine. Les taux de survie patient à 12 mois ont été de 98,6 % pour tacrolimus à libération prolongée, de 95,7 % pour tacrolimus à libération immédiate et de 97,6 % pour la ciclosporine ; dans le bras tacrolimus à libération prolongée, 3 patients sont décédés (3 hommes), dans le bras tacrolimus à libération immédiate, 10 patients sont décédés (3 femmes, 7 hommes) et dans le bras ciclosporine, 6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 96,7 % pour tacrolimus à libération prolongée, de 92,9 % pour tacrolimus à libération immédiate et de 95,7 % pour la ciclosporine.

Efficacité clinique et tolérance de tacrolimus à libération immédiate gélules deux fois par jour en transplantation d’organes de novo

Dans des études prospectives, le tacrolimus à libération immédiate par voie orale a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l’ensemble, le profil de tolérance du tacrolimus à libération immédiate par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus à libération immédiate était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.

Transplantation pulmonaire

L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente utilisant du tacrolimus à libération immédiate par voie orale a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l’incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme l’incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine.

Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisodes) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisodes). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).

Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l’une d’entre elles, l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.

Transplantation pancréatique

Une étude multicentrique utilisant du tacrolimus à libération immédiate par voie orale a inclus 205 receveurs d’une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5^ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6^ème mois. La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.

Transplantation intestinale

L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation par voie orale de tacrolimus à libération immédiate en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l’expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l’interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l’irradiation du greffon dans l’allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.

Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. CONFEROPORT est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d’absorption oral prolongé avec une concentration maximale sanguine (C_max) atteinte en moyenne en environ 2 heures (T_max).

L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation du tacrolimus à libération immédiate) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale du tacrolimus à libération prolongée est réduite lorsqu’il est administré après un repas. La vitesse et le taux d’absorption de tacrolimus à libération prolongée sont diminués en présence d’aliments.

La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par CONFEROPORT peut débuter par voie orale.

Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’état d’équilibre pour tacrolimus à libération prolongée. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l’exposition systémique.

Distribution

Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bi-compartimental.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine sérique et à la α-1-glycoprotéine acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.

Biotransformation

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu’une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.

Élimination

La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées.

Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance observés après transplantation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d’environ 43 heures.

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au ¹⁴C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’ œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml, ce qui est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec tacrolimus à libération prolongée en transplantation clinique.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Composition de la gélule

Ethylcellulose, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Bleu brillant FCF (E 133), rouge Allura AC (E 129), dioxyde de titane (E 171), jaune orangé S (E 110), gélatine, érythrosine (E 127)

Encre d’impression

Gomme laque, substrat d’aluminium rouge Allura AC (E 129), substrat d’aluminium bleu brillant FCF (E 133), substrat d’aluminium jaune orangé S (E 110), propylène glycol (E 1520), lécithine (soja), siméthicone.

6.2. Incompatibilités  

Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule de tacrolimus ne doivent pas contenir de PVC.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine (pochette en aluminium) à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en PVC/PVDC/Aluminium avec un dessiccant scellé dans un sachet en aluminium.

Boîtes de 30 gélules sous plaquette et 30x1 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 238 6 4 : 30 x 1 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 302 238 7 1 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 02/06/2021

Dénomination du médicament

CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée

Tacrolimus

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée ?

3. Comment prendre CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC : L04AD02.

CONFEROPORT contient la substance active tacrolimus. C’est un immunosuppresseur. Après votre transplantation d’organe (foie, rein), votre système immunitaire va essayer de rejeter le nouvel organe. CONFEROPORT est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme, en permettant à votre corps d’accepter l’organe transplanté.

Vous pouvez également recevoir CONFEROPORT pour traiter le rejet de votre foie, rein, cœur ou autre organe transplanté lorsque le traitement que vous preniez précédemment n’a pas pu contrôler cette réponse immunitaire après votre transplantation.

CONFEROPORT est utilisé chez l’adulte.

Ne prenez jamais CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée :

· si vous êtes allergique au tacrolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous êtes allergique au sirolimus ou à un antibiotique de type macrolide (par exemple érythromycine, clarithromycine, josamycine),

· si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja.

Avertissements et précautions

Le tacrolimus à libération immédiate et CONFEROPORT contiennent tous deux la substance active, tacrolimus. Cependant, CONFEROPORT est pris une fois par jour, alors que le tacrolimus à libération immédiate est pris deux fois par jour. En effet, CONFEROPORT permet une libération prolongée (libération plus lente sur une plus longue période) du tacrolimus. CONFEROPORT et le tacrolimus à libération immédiate ne sont pas interchangeables.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CONFEROPORT :

· si vous prenez l’un des médicaments mentionnés dans la rubrique « Autres médicaments et CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée »,

· si vous avez ou avez eu des problèmes de foie,

· si vous avez des diarrhées depuis plus d’un jour,

· si vous ressentez de fortes douleurs abdominales associées ou non à d'autres symptômes, tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements,

· si vous présentez une altération de l’activité électrique de votre cœur appelée « allongement de l'intervalle QT ».

Prévenez immédiatement votre médecin si, au cours du traitement, vous souffrez de :

· problèmes au niveau de votre vision tels qu’une vision trouble, un changement de la vision des couleurs, des difficultés à voir les détails ou si votre champ de vision devient restreint.

Votre médecin peut avoir besoin d’adapter votre posologie de CONFEROPORT.

Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin. De temps en temps, votre médecin peut avoir besoin de pratiquer des analyses de sang, d’urine, des examens cardiaques, des bilans visuels afin de déterminer la posologie appropriée de CONFEROPORT.

Vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons U.V. (ultra-violet) pendant que vous prenez CONFEROPORT. Ceci est dû au fait que les immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de cancer cutané. Portez des vêtements protecteurs appropriés et utilisez un écran solaire à fort indice de protection.

Enfants et adolescents

L’utilisation de CONFEROPORT n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un produit de phytothérapie (à base de plantes).

Il n’est pas recommandé de prendre CONFEROPORT avec de la ciclosporine (un autre médicament utilisé dans la prévention du rejet d’organes transplantés).

Les concentrations sanguines de CONFEROPORT peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous prenez et CONFEROPORT peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut nécessiter une interruption de prise, une augmentation ou une diminution de la posologie du CONFEROPORT. Vous devez notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez récemment pris des médicaments ci-dessous :

· médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés macrolides, utilisés pour traiter des infections, par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, clotrimazole, et isavuconazole, érythromycine, clarithromycine, josamycine et rifampicine,

· le letermovir, utilisé pour prévenir les maladies causées par le CMV (cytomégalovirus humain),

· des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), le médicament « booster » cobicistat, et les comprimés combinés, utilisés pour traiter les infections à VIH,

· des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir), utilisés pour traiter les infections à hépatite C,

· le nilotinib et l’imatinib (utilisés pour traiter certains cancers),

· l’acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet de greffe,

· les médicaments utilisés pour traiter les ulcères d’estomac et les reflux acides (par exemple oméprazole, lansoprazole ou cimétidine),

· les antiémétiques utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple métoclopramide),

· le cisapride ou l’anti-acide hydroxyde de magnésium - aluminium, utilisés pour traiter les brûlures d’estomac,

· la pilule contraceptive ou d’autres traitements hormonaux avec de l’éthinyloestradiol, des traitements hormonaux avec du danazol,

· les médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou les troubles cardiaques (par exemple nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil),

· les anti-arythmiques (amiodarone) utilisés pour contrôler l’arythmie (battements irréguliers du cœur),

· les médicaments appelés « statines » utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de triglycérides,

· la phénytoïne ou le phénobarbital, utilisés pour traiter l’épilepsie,

· les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone, appartenant à la classe des corticoïdes utilisés pour traiter les inflammations ou pour affaiblir le système immunitaire (par exemple dans le rejet du greffon),

· la néfazodone, utilisée pour traiter la dépression,

· des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou des extraits de Schisandra sphenanthera,

· des médicaments contenant du métamizole, utilisé dans le traitement de la douleur et de la fièvre.

Prévenez votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de l’ibuprofène (utilisé pour traiter la fièvre, l’inflammation et la douleur), de l’amphotéricine B (utilisée pour traiter des infections bactériennes) ou des antiviraux (utilisés pour traiter des infections virales, par exemple l’aciclovir). Ils peuvent aggraver des problèmes rénaux ou du système nerveux lorsqu’ils sont pris avec CONFEROPORT.

Votre médecin doit également savoir si, vous prenez des suppléments de potassium ou certains diurétiques utilisés dans l’insuffisance cardiaque, l’hypertension et les maladies rénales (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, par exemple l’ibuprofène) utilisés pour traiter la fièvre, la douleur et l’inflammation, des anticoagulants (fluidifiants sanguins) ou des médicaments oraux pour le diabète, pendant votre traitement avec CONFEROPORT.

Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez prévenir auparavant votre médecin.

CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée avec des aliments et boissons

Évitez de consommer des pamplemousses (ainsi que le jus de pamplemousse) pendant le traitement avec CONFEROPORT, sa concentration dans le sang pouvant en être affectée.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

CONFEROPORT passe dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous utilisez CONFEROPORT.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines si vous avez des vertiges ou si vous vous sentez somnolent(e), ou si vous avez des difficultés à bien voir après avoir pris CONFEROPORT. Ces effets sont plus fréquents si vous buvez également de l’alcool.

CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée contient du lactose et des agents colorants azoïques contenant du sodium et du soja.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient les agents colorants azoïques jaune orangé S (E 110) et rouge Allura AC (E 129) qui peuvent entraîner des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule à libération prolongée, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L’encre d’impression utilisée sur les gélules de CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée contient de la lécithine de soja. Si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, n’utilisez pas ce médicament.

Veillez à toujours prendre CONFEROPORT en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ce médicament doit vous être prescrit uniquement par un médecin ayant l’expérience du traitement des patients transplantés.

Assurez-vous d’obtenir le même médicament à base de tacrolimus chaque fois que vous recevez votre ordonnance, sauf si votre spécialiste en transplantation a accepté de changer pour un autre médicament à base de tacrolimus. Ce médicament doit être pris une fois par jour. Si l’aspect de ce médicament n’est pas le même que d’habitude, ou si les instructions posologiques ont changé, parlez-en dès que possible à votre médecin ou à votre pharmacien afin de vous assurer que vous avez le bon médicament.

La dose d’attaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin et calculée en fonction de votre poids corporel. Les premières doses journalières immédiatement après la transplantation sont généralement de 0,10 - 0,30 mg par kg de poids corporel par jour en fonction de l’organe transplanté. Les mêmes doses peuvent être utilisées dans le traitement du rejet.

Votre posologie dépend de votre état général et des autres médicaments immunosuppresseurs que vous prenez.

Suite à l’initiation de votre traitement avec CONFEROPORT, des analyses de sang seront effectuées fréquemment par votre médecin afin de définir la dose correcte. Ensuite, votre médecin demandera des analyses de sang régulières pour déterminer la dose correcte et adapter la posologie périodiquement. En général, votre médecin diminuera la dose de CONFEROPORT lorsque votre état sera stabilisé. Il vous expliquera avec précision combien de gélules vous devez prendre.

Vous devrez prendre CONFEROPORT tous les jours aussi longtemps que vous aurez besoin d’une immunosuppression pour prévenir le rejet de votre organe transplanté. Vous devez rester en contact régulier avec votre médecin.

CONFEROPORT doit être pris par voie orale une fois par jour le matin. Prenez CONFEROPORT l’estomac vide ou 2 à 3 heures après un repas. Attendez au moins 1 heure avant le prochain repas. Prendre les gélules immédiatement après les avoir sorties de la plaquette thermoformée. Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau. Ne pas avaler le dessiccant contenu dans le suremballage en aluminium.

Si vous avez pris plus de CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée que vous n’auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de CONFEROPORT, contactez votre médecin ou le service d’urgences de l’hôpital le plus proche, immédiatement.

Si vous oubliez de prendre CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée

Si vous avez oublié de prendre vos gélules de CONFEROPORT le matin, prenez-les le plus tôt possible le même jour. Ne prenez pas de dose double le matin suivant.

Si vous arrêtez de prendre CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée

L’arrêt du traitement par CONFEROPORT peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté. N’arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous le dit.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

CONFEROPORT diminue les mécanismes de défense de votre organisme (système immunitaire) qui ne seront pas aussi efficaces pour combattre les infections. Ainsi, vous êtes susceptible de développer davantage d’infections pendant que vous prenez CONFEROPORT.

Des effets sévères peuvent apparaître, y compris des réactions allergiques et anaphylactiques. Des tumeurs bénignes et malignes ont été observées après le traitement par CONFEROPORT.

Des cas d’érythroblastopénie acquise (réduction très importante du nombre de globules rouges), d’agranulocytose (diminution très importante du nombre de globules blancs), d’anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges du fait de leur dégradation anormale) et de neutropénie fébrile (diminution du type de globules blancs qui combattent les infections, accompagnée de fièvre) ont été rapportés. On ne connait pas exactement à quelle fréquence surviennent ces effets secondaires.

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) :

· augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium dans le sang,

· insomnies,

· tremblements, maux de tête,

· hypertension,

· anomalies des tests de la fonction hépatique,

· diarrhées, nausées,

· troubles rénaux.

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) :

· diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs), augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges (vues dans les analyses sanguines),

· diminution du taux sanguin de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium, surcharge hydrique, augmentation du taux d’acide urique ou des lipides dans le sang, diminution de l’appétit, augmentation de l’acidité dans le sang, autres modifications des sels minéraux dans le sang (vues dans les analyses sanguines),

· signes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l’humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux,

· convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois douloureux) dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles du système nerveux,

· vision trouble, augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires,

· bourdonnements dans les oreilles,

· diminution du flux sanguin dans les vaisseaux du cœur, augmentation de la fréquence cardiaque,

· saignements, obstruction partielle ou complète des vaisseaux sanguins, hypotension,

· essoufflement, affections du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons, inflammation du pharynx, toux, état pseudo-grippal,

· troubles gastriques tels qu’inflammation ou ulcère provoquant des douleurs abdominales ou des diarrhées, saignement dans l’estomac, inflammation ou ulcère dans la bouche, accumulation de liquide dans l’abdomen, vomissements, douleur abdominale, indigestion, constipation, flatulences (« gaz »), ballonnements, selles molles,

· troubles des canaux biliaires, coloration jaune de la peau due à des troubles hépatiques, atteinte du tissu hépatique et inflammation du foie,

· démangeaisons, éruptions, perte de cheveux, acné, transpiration excessive,

· douleurs dans les articulations, les membres, le dos et les extrémités, spasmes musculaires,

· insuffisance du fonctionnement des reins, diminution de la production d’urine, gêne ou douleur à la miction,

· faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans le corps, douleur et gêne, augmentation de l’enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la température,

· fonctionnement insuffisant de l’organe transplanté.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :

· anomalies de la coagulation, diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines (vues dans les analyses sanguines),

· déshydratation, impossibilité d’uriner,

· anomalies des résultats des analyses sanguines : diminution des taux de protéines ou de sucre, augmentation du taux de phosphates, augmentation de l’enzyme lactate déshydrogénase,

· coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux, troubles de l’élocution et du langage, problèmes de mémoire,

· opacité du cristallin, troubles de l’audition,

· battements irréguliers du cœur, arrêt cardiaque, diminution du fonctionnement de votre cœur, affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du cœur, accélération du rythme cardiaque, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque,

· caillot sanguin dans une veine d’un membre, choc,

· difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme,

· occlusion intestinale, augmentation du taux de l’enzyme amylase dans le sang, reflux du contenu de l’estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée,

· inflammation de la peau, sensation de brûlure au soleil,

· troubles articulaires,

· règles douloureuses et pertes menstruelles anormales,

· défaillance multiple d’organes, maladie d’allure grippale, augmentation de la sensibilité à la chaleur et au froid, sensation d’oppression dans la poitrine, sensation d’énervement, impression de ne pas être dans son état normal, perte de poids.

Effets indésirables rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :

· petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins,

· augmentation de la raideur musculaire,

· cécité, surdité,

· accumulation de liquide autour du cœur,

· difficultés respiratoires aiguës,

· formation d’un kyste dans le pancréas,

· troubles de la circulation sanguine dans le foie,

· maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, dans la bouche, au niveau des yeux et des organes génitaux, développement excessif du système pileux,

· soif, chutes, sensation d’oppression dans la poitrine, diminution de la mobilité, ulcère.

Effets indésirables très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :

· faiblesse musculaire,

· anomalies de l’imagerie cardiaque,

· insuffisance hépatique,

· miction douloureuse avec du sang dans les urines,

· augmentation du tissu adipeux.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· anomalie du nerf optique (neuropathie optique).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui, la plaquette et la pochette en aluminium après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Utilisez toutes les gélules à libération prolongée dans l’année qui suit l’ouverture due la pochette en aluminium et avant la date de péremption.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine (pochette en aluminium) à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Prenez la gélule immédiatement après l’avoir enlevée de la plaquette.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée  

· La substance active est : le tacrolimus

Chaque gélule contient 5 mg de tacrolimus (sous forme monohydratée).

· Les autres composants sont :

Composition de la gélule : éthylcellulose, hypromellose, lactose, stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule : bleu brillant FCF (E133), rouge Allura AC (E129), dioxyde de titane (E171), jaune orangé S (E110), gélatine, érythrosine (E127).

Encre d’impression : gomme laque, substrat d’aluminium rouge Allura AC (E129), substrat d’aluminium bleu brillant FCF (E133), substrat d’aluminium jaune orangé S (E110), propylène glycol (E1520), lécithine (soja), siméthicone.

Voir rubrique 2 « CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée contient du lactose et des agents colorants azoïques contenant du sodium et du soja».

Qu’est-ce que CONFEROPORT 5 mg, gélule à libération prolongée et contenu de l’emballage extérieur ?  

Gélule de gélatine de taille 0 avec un corps marron clair et une coiffe rose, avec l’inscription gravée en noir « 5 mg » contenant une poudre jaunâtre ou dense (longueur 21,4 – 22,0 mm).

Plaquettes en PVC/PVDC/Aluminium avec dessiccant dans une pochette en aluminium. Le dessiccant ne doit pas être avalé.

Boîtes de 30 gélules sous plaquette et 30x1 gélules sous plaquettes prédécoupées unitaires.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant  

LEK Pharmaceuticals D.D

TRIMLINI 2D

9220 LENDAVA

SLOVENIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).