Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 03/08/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Colistiméthate sodique (colistine méthane sulfonate sodique) ....................................... 1 000 000 U.I.

(correspondant à environ 80 mg)

Pour un flacon

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés, dans le traitement des infections graves dues à certaines bactéries aérobies à Gram négatif, chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de la sévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique. Les recommandations thérapeutiques doivent être respectées.

La dose est exprimée en unités internationales (UI) de colistiméthate sodique (CMS). Un tableau de conversion d’UI de CMS en mg de CMS, ainsi qu'en mg d’activité de colistine base (ACB) est inclus à la fin de cette rubrique.

Posologie

Les recommandations posologiques suivantes ont été formulées à partir de données pharmacocinétiques de population limitées chez des patients sévèrement atteints (voir rubrique 4.4) :

Adultes et adolescents

Dose d’entretien de 9 MUI/jour, répartis en 2 à 3 doses

Chez les patients sévèrement atteints, une dose de charge de 9 MUI devrait être administrée.

L'intervalle de temps le plus approprié par rapport à la première dose d'entretien n'a pas été établi.

Une modélisation suggère que des doses de charge et d'entretien jusqu'à 12 MUI peuvent dans certains cas être nécessaires chez les patients présentant une fonction rénale satisfaisante. L'expérience clinique avec de telles doses est toutefois extrêmement limitée, et la sécurité n'a pas été établie.

La dose de charge concerne les patients présentant des fonctions rénales normales et altérées, y compris ceux sous traitement substitutif de l'insuffisance rénale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, des ajustements posologiques sont nécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez les patients insuffisants rénaux sont très limitées.

Les ajustements posologiques suivants sont suggérés à titre indicatif.

Des diminutions de doses sont recommandées pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 mL/min :

Une administration deux fois par jour est recommandée.

Clairance de la créatinine (mL/min)

Dose quotidienne

<50 – 30

5,5 – 7,5 MUI

<30 – 10

4,5 – 5,5 MUI

<10

3,5 MUI

MUI = million d'UI

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle et hémo(dia)filtration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Les données issues des études PK de population réalisées auprès de très peu de patients sous traitement substitutif de l'insuffisance rénale sont extrêmement limitées. Aucune recommandation posologique ferme ne peut être établie.

Les schémas suivants pourraient être envisagés.

Hémodialyse

Jours sans hémodialyse : 2,25 MUI/jour (2,2-2,3 MUI/jour).

Jours avec hémodialyse : 3 MUI/jour les jours d’hémodialyse, à administrer après la séance d’hémodialyse.

Une administration deux fois par jour est recommandée.

HFVVC, HDFVVC

Comme pour les patients avec une fonction rénale normale. Une administration trois fois par jour est recommandée.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données concernant les patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée en cas d'administration de colistiméthate sodique chez ces patients.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Les données étayant le schéma posologique chez les patients pédiatriques sont très limitées. La maturité rénale doit être prise en considération lors de la sélection de la dose. La dose doit être basée sur la masse maigre.

Enfants ≤40 kg : 75 000 à 150 000 UI/kg/jour répartis en 3 doses.

Pour les enfants de plus de 40 kg, l'utilisation des recommandations posologiques pour les adultes doit être envisagée.

L'utilisation de doses >150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez des enfants atteints de mucoviscidose.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose de charge ou la quantité de cette dernière chez les enfants sévèrement atteints.

Aucune recommandation posologique n’a été établie chez les enfants insuffisants rénaux.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire

D'après des données limitées, la dose recommandée chez les adultes est la suivante :

Voie intraventriculaire

125 000 UI/jour

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique concernant l’administration par voies intrathécale et intraventriculaire ne peut être formulée pour les enfants.

Mode d’administration

Ce médicament est administré par voie intraveineuse en perfusion lente sur 30 à 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulier lorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la dose requise doit être effectuée dans le respect des techniques aseptiques strictes (voir rubrique 6.6).

Tableau de conversion des doses :

Dans l'UE, la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée uniquement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison des différentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux États-Unis et dans d’autres parties du monde, la dose est exprimée en milligrammes d’activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est présenté à titre d'information et les valeurs doivent uniquement être considérées comme indicatives et approximatives.

Tableau de conversion en CMS

Activité

≈ masse de CMS (mg)*

UI

≈ mg ACB

12 500

0.4

1

150 000

5

12

1 000 000

34

80

4 500 000

150

360

9 000 000

300

720

* Activité indicative de la substance active = 12 500 UI/mg

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à la colistine base, aux autres antibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La co-administration de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec un autre agent antibactérien doit être envisagée dès que possible, en tenant compte des sensibilités restantes du ou des pathogène(s) traité(s). Étant donné que le développement d'une résistance à la colistine par voie intraveineuse a été rapporté, en particulier quand elle est utilisée en monothérapie, la co-administration avec un autre antibactérien doit également être envisagée afin de prévenir la survenue d'une résistance.

Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité du colistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les doses recommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur des données limitées (données cliniques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques). En particulier, les données de sécurité sont limitées concernant l'utilisation de doses élevées (>6 MUI/jour) et l'utilisation d'une dose de charge, ainsi que dans des populations particulières (patients insuffisants rénaux et population pédiatrique). Le colistiméthate sodique doit être utilisé uniquement lorsque d'autres antibiotiques plus fréquemment prescrits ne sont pas efficaces ou pas appropriés.

La fonction rénale doit être surveillée en début de traitement et régulièrement au cours du traitement chez tous les patients. La dose de colistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Les patients hypovolémiques ou ceux recevant d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques présentent un risque plus élevé de néphrotoxicité due à la colistine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Dans certaines études, une néphrotoxicité a été rapportée comme associée aux doses cumulées et à la durée du traitement. Le bénéfice d’une durée de traitement prolongée doit être évalué par rapport au risque potentiellement accru de toxicité rénale.

La prudence est recommandée en cas d’administration de colistiméthate sodique à des nourrissons de moins de 1 an car la fonction rénale n’est pas complètement mature dans ce groupe d'âges. De plus, l'effet de l’immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la transformation du colistiméthate sodique en colistine n’est pas connu.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être mises en place.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à une incapacité à réduire la posologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée. Il convient de surveiller l’apparition de paresthésies péribuccales et de paresthésies au niveau des extrémités, qui sont des signes de surdosage (voir rubrique 4.9).

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et uniquement en cas de nécessité absolue.

Un arrêt respiratoire a été rapporté après l'administration intramusculaire de colistiméthate sodique. L’insuffisance rénale augmente la possibilité d’apnée et de blocage neuromusculaire après l'administration de colistiméthate sodique.

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de porphyrie.

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées avec presque tous les antibactériens et peuvent survenir avec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à menacer le pronostic vital. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de colistiméthate sodique (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Le colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon cliniquement pertinente. L'administration de colistiméthate sodique par voie intrathécale ou intraventriculaire dans le traitement des méningites n'a pas été systématiquement étudiée dans les essais cliniques et est uniquement étayée par des signalements de cas. Les données justifiant la posologie sont très limitées. L'effet indésirable le plus fréquemment observé avec l’administration de CMS dans le système nerveux central était une méningite aseptique (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de solution injectable reconstituée, il est donc pratiquement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Agents néphrotoxiques

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doit être instaurée avec une grande prudence. L’administration concomitante avec des médicaments présentant une toxicité rénale augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, la surveillance rénale doit être renforcée.

Il s'agit principalement des produits de contraste iodés, des aminoglycosides tels que gentamicine, amikacine, netilmicine et tobramycine, des organoplatines, du méthotrexate à hautes doses, de certains antiviraux (tels « ciclovirs », foscarnet), de la pentamidine, de la ciclosporine ou du tacrolimus.

Le risque de néphrotoxicité peut être accru en cas d'administration concomitante avec des antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Il convient d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec d’autres formulations de colistiméthate sodique étant donné que l’expérience est limitée et qu’une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude in vivo d'interaction n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine, n’est pas déterminé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique ou la colistine n'a induit l'activité d'aucune des enzymes P 450 (CYP) testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro sur des hépatocytes humains.

Le potentiel d'interactions médicamenteuses doit être pris en compte lorsque Colistiméthate est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou induire les enzymes métabolisant les médicaments ou des médicaments connus pour être des substrats pour les mécanismes du transport rénal.

En raison des effets de la colistine sur la libération de l’acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants et les myorelaxants dépolarisants tels que le suxaméthonium doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique, étant donné que leurs effets pourraient être prolongés (voir rubrique 4.4). Il convient de surveiller l'apparition d'un blocage neuromusculaire à la fin de l'anesthésie.

Le traitement concomitant par colistiméthate sodique et macrolides tels que l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones tels que la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être instauré avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Un état infectieux ou inflammatoire marqué, ainsi que l'âge et l'état général du patient, semblent être des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de savoir si le déséquilibre de l’INR est dû à la maladie infectieuse en elle-même ou à son traitement. Certaines classes d'antibiotiques sont toutefois plus impliquées que d'autres, en particulier les fluoroquinolones, les macrolides, les cyclines, le cotrimoxazole et certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études sur l'animal sont insuffisantes pour connaître les effets sur la reproduction et le développement (voir rubrique 5.3). Étant donné qu'il est prouvé que le colistiméthate sodique traverse le placenta, il existe un risque de toxicité fœtale en cas d'administration pendant la grossesse. Par conséquent, Colistiméthate sodique doit être administré pendant la grossesse uniquement si les bénéfices sont supérieurs au risque potentiel.

Allaitement

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une neurotoxicité, caractérisée par des étourdissements, une confusion ou des troubles visuels, a été rapportée après l'administration par voie parentérale de colistiméthate sodique. Si ces effets surviennent, les patients doivent être avertis de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

La probabilité de survenue d'effets indésirables peut être liée à l'âge, à la fonction rénale et à l'état de santé du patient.

La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée est une altération de la fonction rénale et plus rarement une insuffisance rénale, habituellement après l'utilisation de doses supérieures à celles recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale, suite à une incapacité à réduire la posologie chez des patients insuffisants rénaux, en association avec d'autres antibiotiques néphrotoxiques ou en cas de traitement à long terme.

L'altération de la fonction rénale peut survenir dès les premiers jours du traitement. L'effet est habituellement réversible à l'arrêt du traitement, mais une intervention (traitement substitutif de l'insuffisance rénale) peut être nécessaire dans de rares cas.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à une incapacité à réduire la posologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, paresthésies au niveau des extrémités, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, désorientation temporo-spatiale, psychose et apnée. La réduction de la dose peut permettre de soulager les symptômes.

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents lorsque le traitement dépasse 8 jours, même en l'absence d'une altération antérieure de la fonction rénale. L'utilisation concomitante avec des myorelaxants non dépolarisants ou des antibiotiques présentant des effets neurotoxiques similaires peut également entraîner une neurotoxicité. Un blocage neuromusculaire a été rapporté en cas d’association avec des agents curarisants ou en cas de clairance rénale insuffisante. En cas de paralysie respiratoire, un traitement symptomatique et une respiration assistée peuvent être nécessaires. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut permettre de soulager les symptômes.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment éruption cutanée et angioedème, ont déjà été observées. En cas de telles réactions, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu.

Des signes d'irritation méningée peuvent apparaître en cas d'administration intrathécale ou intraventriculaire.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effet indésirable rapporté

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Réactions d'hypersensibilités, notamment éruption cutanée et angioedème

Affections du système nerveux

Très fréquent

Neurotoxicité, notamment paresthésies faciales, buccales et péribuccales, céphalées et faiblesse musculaire

Fréquence indéterminée

Vertiges

Ataxie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Prurit

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Insuffisance rénale démontrée par une augmentation de la créatinine et/ou de l'urée sanguine et/ou diminution de la clairance rénale de la créatinine

Rare

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée

Réaction au site d’injection

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des signes associés à des troubles neuropsychiques (paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, désorientation temporo-spatiale, états confusionnels) ont été observés en cas de surdosage.

Le surdosage peut entraîner une altération de la fonction rénale, une insuffisance rénale, une apnée, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l’élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion et une psychose, ainsi que d'autres troubles neuropsychiatriques tels que des paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, une désorientation temporo-spatiale et un blocage neuromusculaire.

Il n'existe aucun antidote.

La prise en charge du surdosage consistera en un traitement et des mesures de soutien visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, notamment induction d'une diurèse osmotique par mannitol, dialyse péritonéale ou hémodialyse prolongée. En cas de paralysie respiratoire, un traitement symptomatique et une respiration assistée peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, polymyxines, code ATC : J01XB01.

Mécanisme d’action

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique qui appartient à la famille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membrane cellulaire et les effets physiologiques qui en résultent sont létaux pour la bactérie. Les polymyxines sont sélectives pour les bactéries aérobies à Gram négatif pourvues d'une membrane externe hydrophobe.

Résistance

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides, qui sont substitués par de l'éthanolamine ou de l'amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatif naturellement résistantes, telles que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent une substitution complète de leur phosphate lipidique par éthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B est attendue. Étant donné que le mécanisme d'action des polymyxines est différent de celui d’autres agents antibactériens, la résistance à la colistine et la polymyxine par le seul mécanisme ci-dessus ne serait pas susceptible d'entraîner une résistance à d'autres classes de médicaments.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pas tout à fait élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à des modifications des lipopolysaccharides.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les polymyxines ont un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme corrélé à l'efficacité clinique.

Concentrations critiques de l’EUCAST, 2016-01-01, v6.0

Sensible (S) (mg/l)

Résistant (R) ^a

Acinetobacter spp

S ≤2

R >2 mg/l

Enterobacteriaceae

S ≤2

R >2 mg/l

Pseudomonas spp

S ≤4

R >4 mg/l

^a Les concentrations critiques concernent une posologie de 2-3 MUI x 3. Une dose de charge (9 MUI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence d'une résistance acquise de certaines espèces peut différer selon la zone géographique ainsi que dans le temps. Il est donc recommandé d'obtenir des informations locales sur la résistance, particulièrement lors du traitement d'infections graves. Si nécessaire, consulter un expert quand la prévalence locale d'une résistance est telle que l'utilité du médicament est discutable, du moins dans certains types d'infection.

ESPÈCES GÉNÉRALEMENT SENSIBLES

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

ESPÈCES POUR LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT ÊTRE PROBLÉMATIQUE

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (anciennement Alcaligenes xylosoxidans)

MICRO-ORGANISMES NATURELLEMENT RÉSISTANTS

Burkholderia cepacia et espèces associées

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées. Certains éléments indiquent que la pharmacocinétique chez les patients sévèrement atteints diffère de celle des patients présentant une altération physiologique moins sévère et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des études utilisant la CLHP pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.

Le colistiméthate sodique est le promédicament de la colistine. Après la perfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est transformée en colistine active. Chez les patients sévèrement atteints, les concentrations plasmatiques maximales de colistine peuvent se produire avec un retard de jusqu'à 7 heures après l’administration de colistiméthate sodique.

Distribution

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est particulièrement augmenté chez les patients sévèrement atteints. La liaison aux protéines est modérée et diminue à des concentrations plus élevées. En l'absence d’inflammation méningée, la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d’une inflammation méningée. Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses cliniquement pertinente.

Élimination

On estime qu'environ 30 % du colistiméthate sodique est transformé en colistine chez les sujets sains, sa clairance dépend de la clairance de la créatinine et lorsque la fonction rénale diminue, une plus grande partie du CMS est transformée en colistine. Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 mL/min), la transformation pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est principalement éliminé par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS est excrété sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L'élimination de la colistine active n’est pas entièrement déterminée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolisme rénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance de la colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, possiblement à cause d'une augmentation de la transformation du CMS.

La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et chez les patients atteints de mucoviscidose est respectivement d'environ 3 heures et 4 heures, avec une clairance totale d'environ 3l/h. Chez les patients sévèrement atteints, la demi-vie s'est avérée prolongée autour de 9 à 18 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données concernant une génotoxicité potentielle sont limitées et on ne dispose pas de données sur la carcinogénicité du colistiméthate sodique. Il a été montré que le colistiméthate sodique induit des aberrations chromosomiques in vitro sur les lymphocytes humains. Cet effet peut être associé à une réduction de l'indice mitotique, qui a également été observée.

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris n'indiquent pas de potentiel de tératogénicité. Cependant, chez le lapin, le colistiméthate sodique administré par voie intramusculaire au cours de l'organogenèse à des doses de 4,15 et 9,3 mg/kg a entrainé un pied bot varus chez respectivement 2,6 % et 2,9 % des fœtus. Ces doses sont 0,5 et 1,2 fois supérieures à la dose humaine quotidienne maximale. Par ailleurs, une augmentation de la résorption est survenue à la dose de 9,3 mg/kg.

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité de la souris ou du rat à des doses intraveineuses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour.

Il n'existe aucune autre donnée de sécurité préclinique pertinente pour le prescripteur que celles issues de l'exposition des patients et déjà incluses dans d'autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution :

L'hydrolyse de colistiméthate est significativement augmentée lorsque qu’il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellaire critique d'environ 80 000 UI par mL. Les solutions en-dessous de cette concentration doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée à une concentration ≥80 000 UI/mL a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après la reconstitution/dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

L'utilisation doit être immédiate pour les solutions pour perfusion, qui ont été diluées au-delà du volume du flacon d'origine et/ou à une concentration <80 000 UI/mL, ainsi qu'en cas d'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 mL scellé avec un bouchon en caoutchouc (caoutchouc chlorobutyle) et muni d'une capsule en aluminium incorporant un capuchon amovible en polypropylène rouge (1 MUI).

Boîte de 1, 10, 30, 50 flacon(s) de poudre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pour un usage unique seulement ; toute solution restante doit être éliminée.

Administration par voie intraveineuse - bolus :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec un maximum de 10 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d'eau pour préparations injectables. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voie intraveineuse - perfusion :

Après reconstitution, la solution doit être diluée, habituellement avec 50 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour une administration par perfusion sur 30 à 60 minutes. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec 8 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

La concentration de la solution reconstituée est de 125 000 UI/mL. Le volume administré ne doit pas dépasser 1 mL.

Le pH de la solution reconstituée ou diluée est compris entre 6,5 et 8,5.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 087 7 2 : 1 flacon (verre type I) de poudre.

· 34009 550 389 7 9 : 10 flacons (verre type I) de poudre.

· 34009 550 389 9 3 : 30 flacons (verre type I) de poudre.

· 34009 550 390 0 6 : 50 flacons (verre type I) de poudre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 03/08/2020

Dénomination du médicament

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable

Colistiméthate sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable ?

3. Comment prendre COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, polymyxines - code ATC : J01XB01

Ce médicament agit en tuant certains types de bactéries pouvant causer chez les gens diverses sortes d’infections.

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA est administré par injection pour traiter certains types d'infections graves causées par certaines bactéries. Il est utilisé lorsque les autres antibiotiques ne sont pas appropriés.

Il est recommandé d’utiliser cet antibiotique en association avec d’autres.

Ne prenez jamais COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable :

· si vous êtes allergique au colistiméthate sodique, à la colistine, à d'autres polymyxines ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA :

· si vous avez ou avez eu des problèmes de reins ;

· si vous souffrez de myasthénie (faiblesse musculaire) ;

· si vous souffrez de porphyrie (groupe d’affections pouvant entraîner des problèmes nerveux ou de peau).

Prévenez immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de santé si une réaction allergique sévère se produit pendant le traitement par COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA car le traitement par ce médicament devra être arrêté.

Si vous présentez une insuffisance rénale, la posologie de COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA pourra être adaptée par votre médecin.

Prévenez votre médecin si vous ressentez des fourmillements autour de la bouche ou des extrémités (doigts et orteils) ou si vous avez présenté une diarrhée pendant ou après le traitement par COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA.

Enfants

Chez les prématurés et les nouveau-nés, il convient de prendre des précautions particulières lors de l'utilisation de COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA, les reins n'étant pas encore totalement développés.

Autres médicaments et COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments disponibles sans ordonnance.

· Médicaments pouvant affecter votre fonction rénale. Prendre ces médicaments en même temps que COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peut augmenter le risque d'insuffisance rénale.

· Médicaments pouvant affecter votre système nerveux. Prendre ces médicaments en même temps que COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peut augmenter le risque d'effets indésirables sur votre système nerveux.

· Médicaments appelés relaxants musculaires, souvent utilisés au cours d’une anesthésie générale. COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peut augmenter les effets de ces médicaments. Si vous devez subir une anesthésie générale, informez l’anesthésiste que vous utilisez COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA.

Si vous souffrez de myasthénie et que vous prenez également d'autres antibiotiques appelés macrolides (tels que l’azithromycine, la clarithromycine ou l’érythromycine) ou des antibiotiques appelés fluoroquinolones (tels que l'ofloxacine, la norfloxacine et la ciprofloxacine), prendre COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA augmente encore plus le risque de faiblesse musculaire et de difficultés respiratoires.

L'utilisation simultanée de COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA par perfusion et de colistiméthate sodique par inhalation peut augmenter le risque d'effets indésirables.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou que vous essayez de tomber enceinte, vous pourrez recevoir COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA si votre médecin considère que les bénéfices sont supérieurs aux risques possibles. On ignore si COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peut nuire à votre bébé à naître.

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA pouvant passer dans le lait maternel, il est déconseillé d'allaiter pendant le traitement par ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peut provoquer des étourdissements, une confusion ou des problèmes de vue comme une vision floue. Si cela vous arrive, vous devez vous abstenir de conduire des véhicules et d’utiliser des outils ou des machines.

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de solution injectable reconstituée, il est donc pratiquement « sans sodium ».

Votre médecin vous expliquera précisément quelle quantité de COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA vous sera administrée, à quelle fréquence et pendant combien de temps. Cela dépendra du type d’infection et de sa sévérité.

Prévenez votre médecin si vous avez des problèmes de reins car la dose de médicament à prendre devra éventuellement être adaptée.

Dose recommandée chez les adultes et les adolescents

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA vous est administré par votre médecin par perfusion dans une veine pendant 30 à 60 minutes.

La dose quotidienne habituelle chez les adultes est de 9 millions d'unités réparties en deux ou trois prises. Si vous êtes très malade, vous recevrez une dose supérieure à 9 millions d'unités une fois au début du traitement.

Dans certains cas, votre médecin peut décider de donner une dose quotidienne plus élevée, jusqu'à 12 millions d’unités.

Utilisation chez les enfants

La dose quotidienne habituelle chez les enfants pesant jusqu'à 40 kg est de 75 000 à 150 000 unités par kilogramme de poids corporel réparties en trois prises.

Des doses plus élevées ont parfois été données en cas de mucoviscidose.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les enfants et les adultes souffrant de problèmes rénaux, y compris ceux sous dialyse, reçoivent généralement des doses plus faibles.

Votre médecin surveillera régulièrement le fonctionnement de vos reins pendant votre traitement par COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA.

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peut parfois être administré directement dans le liquide qui entoure le cerveau (administration par voie « intrathécale » ou « intraventriculaire ») dans le traitement de la méningite.

Administration par voie intraventriculaire chez les adultes : 125 000 UI/jour.

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique concernant l’administration par voies intrathécale et intraventriculaire ne peut être formulée pour les enfants.

Si vous avez pris plus de COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable que vous n’auriez dû

Dans la mesure où COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, il est peu probable que vous receviez une dose incorrecte. Si vous avez des doutes concernant la quantité de médicament qui vous est administrée, parlez-en avec votre médecin ou infirmier/ère.

Les symptômes d'une prise trop importante de COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peuvent inclure les suivants : étourdissements et vertiges, fourmillements autour de la bouche et des extrémités (doigts et orteils), troubles de l'élocution, troubles visuels, confusion, troubles mentaux, rougeur du visage, problèmes rénaux, faiblesse musculaire, impression de ne plus pouvoir respirer.

Si vous oubliez de prendre COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable

Si vous pensez qu’une dose a été oubliée, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable

Votre médecin décidera de la durée de votre traitement par COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA. Il est important de prendre votre traitement jusqu'au bout tel que conseillé par votre médecin ; le cas contraire, vos symptômes pourraient s'aggraver.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien, ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Réactions allergiques

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peut parfois provoquer des réactions allergiques telles que des éruptions cutanées, un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue. Des difficultés à respirer ont également été observées. Si cela survient, votre traitement par COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA sera immédiatement interrompu.

Si vous présentez des signes de réaction allergique, vous devez consulter un médecin immédiatement.

Problèmes neurologiques

L'effet indésirable le plus grave au niveau du système nerveux est une incapacité à respirer due à une paralysie des muscles du thorax. Si vous présentez une difficulté à respirer, vous devez consulter un médecin immédiatement.

Autres effets indésirables possibles

· maux de tête,

· fourmillements ou engourdissement autour de la bouche, au niveau des lèvres, du visage ou des extrémités (doigts et orteils),

· troubles de l'élocution,

· démangeaisons, faiblesse musculaire,

· étourdissements,

· difficulté à contrôler les mouvements,

· douleur au niveau du site d'injection.

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA peut affecter vos reins, en particulier si la dose est élevée, en cas de traitement à long terme par ce médicament ou si vous prenez d'autres médicaments susceptibles d'affecter vos reins. Les analyses de sang peuvent révéler des changements au niveau du fonctionnement de vos reins. Une insuffisance rénale peut survenir dès les premiers jours de traitement ; elle est habituellement réversible à l'arrêt du traitement.

Une irritation méningée peut être observée avec l'administration intrathécale ou intraventriculaire.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon ou la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée à une concentration ≥ 80 000 UI/ml a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après la reconstitution/dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

L'utilisation doit être immédiate pour les solutions pour perfusion, qui ont été diluées au-delà du volume du flacon d'origine et/ou à une concentration <80 000 UI/mL, ainsi qu'en cas d'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable  

· La substance active est :

Colistiméthate sodique (colistine méthane sulfonate sodique)................................. 1 000 000 U.I.

(correspondant à environ 80 mg)

Pour un flacon

· Les autres composants sont : Aucun.

Qu’est-ce que COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 1.000.000 U.I., poudre pour solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de poudre blanche conditionnée dans un flacon en verre de 10 mL scellé avec un bouchon en caoutchouc et muni d'une capsule en aluminium incorporant un capuchon amovible rouge (1 MUI).

Boîte de 1, 10, 30, 50 flacons de poudre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

PANPHARMA

ZI DU CLAIRAY

35133 LUITRE

Fabricant  

XELLIA PHARMACEUTICAL APS

DALSLANDSGADE 11,

2300 COPENHAGEN S

DANEMARK

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé.

Ce médicament est à usage unique seulement ; toute solution restante doit être éliminée.

Mode d'administration

Ce médicament peut être administré par voie intraveineuse ou par voies intrathécale et intraventriculaire.

Administration par voie intraveineuse - bolus :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec un maximum de 10 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d'eau pour préparations injectables. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voie intraveineuse - perfusion :

Après reconstitution, la solution doit être diluée, habituellement avec 50 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour une administration par perfusion sur 30 à 60 minutes. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec 8 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

La concentration de la solution reconstituée est de 125 000 UI/mL. Le volume administré ne doit pas dépasser 1 mL.

Le pH de la solution reconstituée ou diluée est compris entre 6,5 et 8,5.

Après reconstitution

L'hydrolyse de colistiméthate est significativement augmentée lorsque qu’il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellaire critique d'environ 80 000 UI par mL. Les solutions en-dessous de cette concentration doivent être utilisées immédiatement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.