Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 07/06/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Flacon :

Colistine méthane sulfonate sodique............................................................................ 1.000.000 U.I.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

COLIMYCINE est indiqué chez les adultes et les enfants dont les nouveau-nés dans le traitement des infections sévères dues à des bactéries aérobies à Gram négatif sensibles, chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de la sévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique. Les recommandations thérapeutiques doivent être respectées.

La dose est exprimée en unités internationales (UI) de colistiméthate sodique (CMS). Un tableau de conversion d’UI de CMS en mg de CMS aussi bien qu’en mg d’activité de colistine base (ACB) est mentionné à la fin de cette rubrique.

Posologie

Les recommandations posologiques suivantes ont été établies sur la base de données pharmacocinétiques limitées chez des patients présentant un état sévère (voir rubrique 4.4) :

Adultes et adolescents

Dose d’entretien de 9 MUI/jour, répartis en 2-3 doses

Chez des patients présentant un état sévère, une dose de charge de 9 MUI devrait être administrée.

L'intervalle de temps le plus approprié par rapport à la première dose d'entretien n'a pas été établi.

Une modélisation suggère que des doses de charge et d'entretien jusqu'à 12 MUI peuvent être nécessaires chez des patients avec une fonction rénale normale dans certains cas. L'expérience clinique avec de telles doses est toutefois extrêmement limitée, et la sécurité d’emploi n'a pas été établie.

La dose de charge est à utiliser chez des patients aux fonctions rénales normales et altérées, y compris chez ceux ayant eu une transplantation rénale.

Insuffisance rénale

Des adaptations posologiques en cas d'insuffisance rénale sont nécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez l’insuffisant rénal sont très limitées.

Les adaptations posologiques suivantes peuvent être proposées à titre indicatif.

Des diminutions de posologie sont recommandées pour les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min :

Une administration 2 fois par jour est recommandée.

Clairance de la créatinine (ml/min)

Dose quotidienne

< 50-30

5,5-7,5 MUI

< 30-10

4,5-5,5 MUI

< 10

3,5 MUI

M UI = million UI

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle et hémo(dia)filtration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Il existe des données très limitées provenant d'études pharmacocinétiques menées sur de très petits nombres de patients transplantés rénaux. Aucune recommandation posologique ne peut pas être établie. Les schémas suivants pourraient être envisagés.

Hémodialyse

Jours sans hémodialyse: 2,25 MUI /jour (2,2-2,3 MUI/jour).

Jours avec hémodialyse: 3 MUI/jour les jours d’hémodialyse, à administrer après la séance d’hémodialyse.

Une administration 2 fois par jour est recommandée.

HFVVC, HDFVVC

Comme pour les patients avec une fonction rénale normale. Une administration 3 fois par jour est recommandée.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée quand le colistiméthate sodique est administré chez ces patients.

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale n’est jugé nécessaire.

Population pédiatrique

Les données à l'appui d’un schéma posologique dans la population pédiatrique sont très limitées. La maturité rénale doit être prise en considération lors de la détermination de la dose. La dose doit être basée sur la masse maigre.

Enfants ≤ 40 kg

75 000 à 150 000 UI/kg/jour répartis en 3 doses.

Pour des enfants ayant un poids supérieur à 40 kg, l'utilisation des recommandations posologiques pour les adultes doit être envisagée.

L'utilisation de doses > 150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez des enfants atteints de mucoviscidose.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose de charge, ni la quantité de cette dose, chez les enfants présentant un état sévère.

Aucune recommandation posologique n’a été établie chez des enfants présentant une insuffisance rénale.

Administration intrathécale et intraventriculaire

Basée sur des données limitées, la posologie suivante est recommandée chez les adultes :

Voie intraventriculaire

125 000 UI/jour

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique concernant l’administration par voies intrathécale et intraventriculaire ne peut être effectuée pour les enfants.

Mode d’administration

COLIMYCINE est administré par voie intraveineuse en perfusion lente, sur 30 - 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulier lorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la dose requise doit être effectuée en milieu aseptique strict (voir rubrique 6.6).

Tableau de conversion des posologies :

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée seulement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison des différentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux Etats-Unis, et dans d’autres parties du monde, la dose exprimée est en milligrammes d’activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est mentionné pour information et les valeurs doivent être seulement considérées comme indicatives et approximatives.

Tableau de conversion en CMS

Activité

≈ masse de CMS (mg)*

UI

≈ mg ACB

12 500

0.4

1

150 000

5

12

1 000 000

34

80

4 500 000

150

360

9 000 000

300

720

* Activité indicative de la substance active = 12 500 UI/mg

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité au colistiméthate sodique, à la colistine base, aux autres antibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une administration concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec un autre agent antibactérien doit être envisagée dès que possible, en tenant compte des sensibilités de(s) l'agent(s) pathogène(s) sous traitement. Comme le développement de la résistance de la colistine par voie intraveineuse a été rapporté en particulier quand elle est utilisée en monothérapie, l’administration concomitante avec un autre antibactérien doit également être envisagée afin de prévenir l'émergence de résistance.

Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité d’emploi du colistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les doses recommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur des données limitées (données cliniques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques). En particulier, les données de sécurité d’emploi sont limitées concernant l'utilisation de doses élevées (> 6 M UI/jour), l'utilisation d'une dose de charge et dans des populations particulières (patients insuffisants rénaux et population pédiatrique). Le colistiméthate sodique ne doit être utilisé que lorsque les autres antibiotiques plus fréquemment prescrits, ne sont pas efficaces ou sont jugés inappropriés.

La surveillance de la fonction rénale doit être effectuée en début de traitement et régulièrement au cours du traitement chez tous les patients. La posologie de colistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Les patients hypovolémiques ou ceux recevant d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ont un risque élevé de néphrotoxicité due à la colistine (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une néphrotoxicité a été rapportée en lien avec les doses cumulées et la durée de traitement dans certaines études. L'avantage d’une durée de traitement prolongée doit être pesé au regard du risque potentiellement accru de toxicité rénale.

La prudence est recommandée lors de l’administration de colistiméthate sodique chez les nourrissons de moins de 1 an car la fonction rénale n’est pas complétement mature dans ce groupe d'âges. En outre, l'effet de l’immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la transformation du colistiméthate sodique en colistine n’est pas connu.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être mises en place.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à un échec dans la réduction de la posologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées, ayant conduit à des effets neurotoxiques tels que paresthésie faciale, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée. Une surveillance de l’apparition de paresthésies péribuccales et de paresthésies des extrémités, qui sont des signes de surdosage, doit être effectuée (voir rubrique 4.9).

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et seulement si cette prescription est absolument nécessaire.

Un arrêt respiratoire a été rapporté après une administration intramusculaire de colistiméthate sodique. L’insuffisance rénale augmente la possibilité d’apnée et de blocage neuromusculaire après une administration de colistiméthate sodique.

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une porphyrie.

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées avec presque tous les antibiotiques et peuvent survenir avec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à engager le pronostic vital. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de colistiméthate sodique (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Le passage du colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse au travers de la barrière hémato-encéphalique n’engendre pas d’effet cliniquement pertinent. L'administration par voies intrathécale ou intraventriculaire de colistiméthate sodique dans le traitement des méningites n'a pas été systématiquement étudiée dans des essais cliniques et est uniquement documentée par des cas notifiés. Les données justifiant la posologie sont très limitées. L'effet indésirable le plus fréquemment observé avec l’administration de CMS était une méningite aseptique (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon de solution injectable reconstituée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doit être initiée avec beaucoup de prudence.

Il faut être prudent lors de l’utilisation concomitante avec d’autres formulations à base de colistiméthate sodique étant donné que l’expérience est limitée et qu’une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine, n’est pas caractérisé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique ou la colistine n'ont induit aucune activité des enzymes P 450 (CYP) testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro menées sur des hépatocytes humains.

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en compte lorsque COLIMYCINE est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou activer le métabolisme enzymatique ou des médicaments connus pour être des substrats pour les transporteurs rénaux.

En raison des effets de la colistine sur la libération d’acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique car leurs effets pourraient être prolongés (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant de colistiméthate sodique avec les macrolides tels que l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones comme la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une myasthénie (voir rubrique 4.4).

Médicaments néphrotoxiques

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale avant, pendant ou après l'agent curarisant. Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données animales ne mettent pas en évidence d’effet malformatif ou foetotoxique. Malgré l’absence de donnée clinique, la prescription de COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable est envisageable pendant la grossesse dans le strict respect des indications thérapeutiques (voir rubrique 4.1).

Dans le cas d’une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement

Compte tenu de l’immaturité digestive du nouveau-né et du risque de néphrotoxicité, par prudence, la poursuite de l’allaitement n’est pas recommandée pendant toute la durée du traitement maternel par COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable. Une suspension de l’allaitement pendant le traitement de la mère est donc conseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Bien que les conditions d’administration soient peu compatibles avec la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, l’attention est attirée sur les risques de désorientation temporo-spatiale et de syndrome confusionnel attachés à l’emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  

· Insuffisance rénale pouvant survenir dès les premiers jours de traitement et dont les facteurs favorisants sont en particulier des doses élevées et/ou une longue durée de traitement et/ou un traitement néphrotoxique associé (voir rubrique 4.4), l’insuffisance rénale étant habituellement réversible.

· Troubles neuropsychiques, en cas de surdosage, à type de :

o paresthésies péribuccales et des extrémités,

o désorientation temporo-spatiale,

o syndrome confusionnel (voir rubrique 4.9).

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents si le traitement dépasse 8 jours, même en l’absence d’insuffisance rénale préalable.

· Blocage neuromusculaire en cas d’association à des agents curarisants ou en cas d’insuffisance à l’élimination rénale. En cas de paralysie respiratoire, traitement symptomatique et respiration assistée si nécessaire (voir rubrique 4.9).

· En cas d’administration intrathécale ou intraventriculaire, signes d’irritation méningée.

· Réaction allergique qui nécessite l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des signes à type de troubles neuro-psychiques (paresthésies péribuccales et des extrémités, désorientation temporo-spatiale, syndrome confusionnel), à type de blocage neuro-musculaire, ont été observés en cas de surdosage.

Il n’existe pas d’antidote en cas de surdosage en colistine.

En cas de paralysie respiratoire, traitement symptomatique et respiration assistée si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, polymyxines, code ATC : J01XB01

Mécanisme d’action

Le colistiméthate sodique est la prodrogue de la colistine.

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique appartenant à la famille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membrane cellulaire et les effets physiologiques qui en résultent conduisent à la mort de la bactérie. Les polymyxines ont une activité élective vis-à-vis de bactéries aérobies à Gram négatif qui ont une membrane externe hydrophobe.

Résistance

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides, qui se substituent en éthanolamine ou amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatif naturellement résistantes, tels que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent une substitution complète de leur phosphate lipidique en éthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B peut exister. Comme le mécanisme d'action des polymyxines est différent de celui d’autres antibiotiques, la résistance à la colistine et la polymyxine par le seul mécanisme mentionné ci-dessus ne serait pas susceptible d'engendrer une résistance à d'autres classes de médicaments.

Le taux de mutation à la colimycine est élevé, de l’ordre de 10^-6 à 10^-7, d’où l’importance d’une utilisation en association.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pas totalement élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à des modifications des lipopolysaccharides.

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique PK / PD

Les polymyxines ont été présentées comme ayant un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme prédictif de l'efficacité clinique.

Concentrations critiques établies par l’EUCAST

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

Sensible (S)

Résistant (R) ^a

Acinetobacter

S ≤ 2

R > 2 mg/l

Enterobacteriaceae

S ≤ 2

R > 2 mg/l

Pseudomonas spp

S ≤ 4

R > 4 mg/l

^* Les concentrations critiques sont établies à la posologie de 2-3 M UI x 3. Une dose de charge (9 M UI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant liste les pathogènes jugés pertinents par rapport aux indications thérapeutiques, en les catégorisant selon leur niveau de résistance.

Espèces habituellement sensibles

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise > 10 %)

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (anciennement Alcaligenes xylosoxidans)

Espèces naturellement résistantes

Burkholderia cepacia et espèces associées

Proteus spp

Providencia spp

Serratia spp

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées.

Il existe des éléments indiquant que la pharmacocinétique chez les patients présentant un état sévère diffère de celle des patients avec une altération physiologique moins sévère et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des études utilisant des dosages réalisés par CLHP pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.

Les dosages microbiologiques de la colistine ne constituent pas une méthode fiable et reproductible de mesure. Seuls les dosages réalisés par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) permettent d’obtenir des valeurs fiables et reproductibles.

Le colistiméthate sodique est la prodrogue de la colistine. Après la perfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est transformée en colistine active. Il a été montré que le pic de concentrations plasmatiques de colistine peut se produire avec un retard pouvant aller jusqu'à 7 heures après l’administration de colistiméthate sodique chez les patients présentant un état sévère.

Distribution

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est particulièrement augmenté chez les sujets présentant un état sévère.

La liaison aux protéines est modérée et diminue aux concentrations plus élevées.

En l'absence d’inflammation des méninges, la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d’une inflammation des méninges.

Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de doses cliniquement pertinentes.

Élimination

On estime qu'environ 30 % du colistiméthate sodique est transformé en colistine chez les sujets sains, sa clairance dépend de la clairance de la créatinine et quand la fonction rénale diminue, une plus grande partie du CMS est transformée en colistine. Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la transformation pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est éliminé principalement par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS est excrété sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L'élimination de la colistine active n’est pas entièrement caractérisée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolisme rénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance de la colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, possiblement due à une augmentation de la transformation du CMS.

La demi-vie de la colistine chez des sujets sains et chez ceux présentant une mucoviscidose est évaluée autour de 3h et 4h, respectivement, avec une clairance totale d'environ 3 l/h. Chez les patients présentant un état sévère, il a été rapporté une demi-vie prolongée autour de 9-18h.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Non renseigné

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Ampoule de solvant :

Solution injectable isotonique de chlorure de sodium.

6.2. Incompatibilités  

Non renseigné

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

L'hydrolyse de colistiméthate est significativement augmentée lorsque qu’il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellaire critique d'environ 80 000 UI par ml.

Les solutions en-dessous de cette concentration doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée dans le flacon d'origine, avec une concentration ≥ 80 000 UI/ml, a été démontrée pendant 24 heures à 2 - 8°C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution exclut le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Pour les solutions pour perfusion, qui ont été diluées au-delà du volume original du flacon et/ou avec une concentration < 80 000 UI/ml, le produit doit être utilisé immédiatement, ainsi qu’en cas d’administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 ml avec bouchon (chlorobutyl) gris.

3 ml de solvant en ampoule (verre incolore de type I).

Boîtes de 1,10, 50 flacons de poudre + ampoules de solvant.

Boîte de 50 flacons de poudre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Reconstituer le contenu du flacon avec l’ampoule de solvant contenant 3 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, ou sinon avec pas plus de 10 ml d'eau pour préparations injectables ou de solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Pour perfusion : la solution reconstituée peut être diluée, généralement avec 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Pour un usage unique et toute solution restante doit être éliminée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 456 7 5 : 1 flacon + 1 ampoule de solvant.

· 34009 551 769 9 2 : 50 flacons + 50 ampoules de solvant.

· 34009 551 770 7 4 : 50 flacons.

· 34009 553 144 6 2 : 10 flacons + 10 ampoules de solvant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 07/06/2019

Dénomination du médicament

COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable

Colistiméthate sodique

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que colimycine 1.000.000 u.i., poudre et solvant pour solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser colimycine 1.000.000 u.i., poudre et solvant pour solution injectable ?

3. Comment prendre colimycine 1.000.000 u.i., poudre et solvant pour solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver colimycine 1.000.000 u.i., poudre et solvant pour solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : J01XB01

COLIMYCINE appartient à une famille d’antibiotiques appelés polymyxines. Il contient le colistiméthate sodique qui est un précurseur de la colistine.

Il agit en tuant des bactéries (ou germes) qui sont responsables d’infections graves chez les adultes et les enfants.

COLIMYCINE est administré par injection pour traiter certains types d'infections graves causées par certaines bactéries.

COLIMYCINE est utilisé lorsque les autres antibiotiques ne sont pas appropriés.

Il est recommandé d’utiliser cet antibiotique en association à d’autres.

N’utilisez jamais COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable :

· Si vous êtes allergique au colistiméthate sodique, à la colistine, à d'autres polymyxines ou à l’un des composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser COLIMYCINE :

· si vous avez ou avez eu des problèmes au niveau des reins,

· si vous êtes atteint de myasthénie (fatigue musculaire),

· si vous êtes atteint de porphyrie.

Prévenez immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de santé si une réaction allergique sévère se produit pendant le traitement par COLIMYCINE car le traitement par COLIMYCINE devra être arrêté.

La prise de COLIMYCINE nécessite systématiquement une surveillance du fonctionnement des reins par des examens biologiques dès les premiers jours du traitement et pendant toute la durée du traitement.

Si vous avez une défaillance des reins, la posologie de COLIMYCINE pourra être adaptée par votre médecin.

Prévenez votre médecin si surviennent des fourmillements autour de la bouche et des extrémités des membres (doigts des mains et orteils des pieds).

Chez les prématurés et les nouveau-nés, une attention particulière doit être prise lors de l'utilisation de COLIMYCINE car les reins ne sont pas encore totalement développés.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et COLIMYCINE

· Médicaments qui peuvent affecter le fonctionnement de vos reins. Prendre ces médicaments en même temps que COLIMYCINE peut augmenter le risque de défaillance de vos reins.

· Médicaments qui peuvent affecter votre système nerveux. Prendre ces médicaments en même temps que COLIMYCINE peut augmenter le risque d'effets indésirables sur votre système nerveux.

· Médicaments appelés relaxants musculaires, souvent utilisés au cours d’une anesthésie générale. COLIMYCINE peut augmenter les effets de ces médicaments. Si vous devez recourir à une anesthésie générale, informez l’anesthésiste que vous prenez COLIMYCINE.

Si vous souffrez de myasthénie et que vous prenez également d'autres antibiotiques appelés macrolides (tels que l’azithromycine, la clarithromycine ou l’érythromycine) ou des antibiotiques appelés fluoroquinolones (comme l’ofloxacine, la norfloxacine et la ciprofloxacine), prendre COLIMYCINE augmente encore plus le risque de faiblesse musculaire et de difficultés respiratoires.

Recevoir COLIMYCINE par perfusion en même temps que du colistiméthate sodique par inhalation peut augmenter votre risque d'effets indésirables.

Si vous prenez ou avez pris récemment d’autres médicaments, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.

COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable avec des aliments et des boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

L’utilisation de ce médicament est envisageable pendant la grossesse uniquement si COLIMYCINE est prescrit dans le strict respect des indications (voir « 1. Qu’est-ce que COLIMYCINE 1 000 000 UI poudre et solvant pour solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ? »). Dans un tel cas, une évaluation du fonctionnement du rein du nouveau-né devra être effectuée.

La poursuite de l’allaitement n’est pas recommandée pendant toute la durée du traitement maternel par COLIMYCINE. Il est conseillé de suspendre l’allaitement pendant le traitement de la mère.

Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Bien que les conditions d’administration de COLIMYCINE soient peu compatibles avec la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, certains effets indésirables associés à ce médicament (tels qu’une désorientation dans le temps et dans l’espace ou une confusion) peuvent altérer l’aptitude de certains patients à effectuer ces activités.

COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable contient du sodium.

Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon de solution injectable reconstituée.

Instructions pour un bon usage

Votre médecin vous expliquera précisément quelle quantité de COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable vous sera administrée, à quelle fréquence et pendant combien de temps. Ceci dépendra du type d’infection et de sa sévérité.

Prévenez votre médecin si vous avez des problèmes rénaux car la dose de médicament à prendre devra éventuellement être adaptée.

Posologie

Voie intraveineuse

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de la sévérité de l’infection, ainsi que de la réponse au traitement.

La dose à administrer est exprimée en colistiméthate sodique.

COLIMYCINE vous est prescrit par votre médecin, en perfusion dans une veine pendant 30 - 60 minutes.

La dose quotidienne habituelle chez les adultes est de 9 millions d’unités, répartis en deux ou trois prises. Si vous êtes très malade, vous recevrez une dose plus élevée que celle de 9 millions d'unités en une fois au début du traitement.

Dans certains cas, votre médecin peut décider de donner une dose quotidienne plus élevée, jusqu'à 12 millions d’unités.

La dose quotidienne habituelle chez les enfants pesant jusqu'à 40 kg est de 75 000 à 150 000 unités par kilogramme de poids corporel, divisée en trois prises.

Des doses plus élevées ont parfois été données en cas de mucoviscidose.

Les enfants et adultes avec des problèmes au niveau des reins, y compris ceux sous dialyse, reçoivent généralement des doses plus faibles.

Votre médecin surveillera régulièrement le fonctionnement de vos reins pendant votre traitement par COLIMYCINE.

Administration intrathécale et intraventriculaire

La posologie suivante est recommandée chez les adultes :

Voie intraventriculaire

125 000 UI/jour.

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique concernant l’administration par voies intrathécale et intraventriculaire ne peut être effectuée pour les enfants.

Mode d'administration

COLIMYCINE est administré par voie intraveineuse en perfusion lente, sur 30 - 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulier lorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la dose requise doit être effectuée en milieu aseptique strict.

Tableau de conversion des posologies :

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée seulement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison des différentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux Etats-Unis, et dans d’autres parties du monde, la dose exprimée est en milligrammes d’activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est mentionné pour information et les valeurs doivent être seulement considérées comme indicatives et approximatives.

Tableau de conversion en CMS

Activité

≈ masse de CMS (mg)*

UI

≈ mg ACB

12 500

0.4

1

150 000

5

12

1 000 000

34

80

4 500 000

150

360

9 000 000

300

720

* Activité indicative de la substance active = 12 500 UI/mg

Si vous avez utilisé plus de COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable que vous n’auriez dû

Des signes à type de fourmillements autour de la bouche et des extrémités des membres (doigts des mains et orteils des pieds), une désorientation dans le temps et dans l’espace, une confusion, ou à type de blocage neurologique et musculaire comme une paralysie respiratoire, ont été observés en cas de surdosage.

Il n’existe pas de traitement spécifique dans ce cas.

En cas d’atteinte respiratoire, un traitement approprié peut être proposé.

En cas d’administration de dose trop élevée de COLIMYCINE, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Si vous oubliez d’utiliser COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable

Si vous pensez qu’une dose a été omise, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à un autre professionnel de santé.

Vous ne devez pas recevoir une dose double pour compenser la dose qui a été oubliée.

Si vous arrêtez d’utiliser COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable

Vous ne devez pas arrêter le traitement par COLIMYCINE sans l’avis de votre médecin ou d’un autre professionnel de santé.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

· Défaillance des reins pouvant survenir dès les premiers jours de traitement et étant favorisée en particulier par des doses élevées de COLIMYCINE et/ou par une longue durée du traitement par COLIMYCINE et/ou lors d’un traitement associé qui peut altérer le fonctionnement du rein, cette défaillance des reins étant habituellement réversible (voir « 2. Quelles sont les informations à connaitre avant d’utiliser COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable ? »).

· Troubles neuropsychiques, si vous avez reçu plus de COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable que vous n’auriez dû, à type de :

o fourmillements autour de la bouche et des extrémités des membres (doigts des mains et orteils des pieds),

o désorientation dans le temps et dans l’espace,

o confusion (voir « 3. Comment utiliser COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable ? »).

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents si le traitement dépasse 8 jours, même en l’absence de défaillance préexistante des reins.

· Blocage neurologique et musculaire en cas d’association à certains médicaments utilisés en anesthésie ou en cas de défaillance du fonctionnement des reins (voir 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable ?). En cas d’atteinte respiratoire, un traitement approprié peut être proposé (voir 3. Comment utiliser COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable ?).

· En cas d’administration intrathécale ou intraventriculaire, irritation méningée.

· Réaction allergique qui nécessite l’arrêt du traitement par COLIMYCINE (voir 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable ?).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon ou l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Ce que contient COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable  

Flacon :

· La substance active est :

Colistine méthane sulfonate sodique....................................................................... 1.000.000 U.I

Pour un flacon de poudre.

Ampoule de solvant :

Solution injectable isotonique de chlorure de sodium.

Qu’est-ce que COLIMYCINE 1.000.000 U.I., poudre et solvant pour solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre en flacon (verre incolore) de 10 ml avec bouchon (chlorobutyl) gris.

3 ml de solvant en ampoule (verre incolore).

Boîte de 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant.

Boîte de 10 flacons de poudre et 10 ampoules de solvant.

Boîte de 50 flacons de poudre et 50 ampoules de solvant.

Boîte de 50 flacons de poudre.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SANOFI-AVENTIS France

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANOFI-AVENTIS France

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

Fabricant  

SANOFI S.P.A.

VIA. VALCANELLO 4

03012 ANAGNI (FR)

ITALIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

CONSEILS / EDUCATION SANITAIRE

QUE SAVOIR SUR LES ANTIBIOTIQUES ?

Les antibiotiques sont efficaces pour combattre les infections dues aux bactéries. Ils ne sont pas efficaces contre les infections dues aux virus.

Aussi, votre médecin a choisi de vous prescrire cet antibiotique parce qu’il convient précisément à votre cas et à votre maladie actuelle.

Les bactéries ont la capacité de survivre ou de se reproduire malgré l’action d’un antibiotique. Ce phénomène est appelé résistance : il rend certains traitements antibiotiques inactifs.

La résistance s’accroît par l’usage abusif ou inapproprié des antibiotiques.

Vous risquez de favoriser l’apparition de bactéries résistantes et donc de retarder votre guérison ou même de rendre inactif ce médicament, si vous ne respectez pas :

· la dose à prendre,

· les moments de prise,

· et la durée de traitement.

En conséquence, pour préserver l’efficacité de ce médicament :

1- N’utilisez un antibiotique que lorsque votre médecin vous l’a prescrit.

2- Respectez strictement votre ordonnance.

3- Ne réutilisez pas un antibiotique sans prescription médicale même si vous pensez combattre une maladie apparemment semblable.

4- Ne donnez jamais votre antibiotique à une autre personne, il n’est peut-être pas adapté à sa maladie.

5- Une fois votre traitement terminé, rapportez à votre pharmacien toutes les boîtes entamées pour une destruction correcte et appropriée de ce médicament.