Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 14/01/2021

CLOZAPINE TEVA peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation doit se limiter aux patients :

- atteints de schizophrénie qui ne répondent pas ou qui ne tolèrent pas un traitement antipsychotique, ou atteints de psychose dans la maladie de Parkinson lorsque les autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1),

- qui présentent initialement un bilan leucocytaire normal (nombre de globules blancs ≥ 3500/mm3 (≥ 3,5x109/l) et un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 2000/mm3 (≥ 2,0x109/l), et

- chez qui des numérations des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) peuvent être réalisées régulièrement comme suit : toutes les semaines durant les 18 premières semaines de traitement, et au moins toutes les 4 semaines pendant la durée du traitement. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt complet de CLOZAPINE TEVA (voir rubrique 4.4).

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A chaque consultation, le patient qui reçoit CLOZAPINE TEVA doit être invité à contacter immédiatement son médecin traitant si une infection, quelle qu’elle soit, commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, telles que fièvre ou angine, ainsi qu’à toute autre manifestation d’infection susceptible d’indiquer une neutropénie (voir rubrique 4.4).

CLOZAPINE TEVA doit être délivré sous contrôle médical strict, selon les recommandations officielles (voir rubrique 4.4).

Myocardite

La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été fatale. Le risque accru de myocardite est plus important pendant les 2 premiers mois de traitement. De rares cas de cardiomyopathie avec évolution fatale ont également été rapportés (voir rubrique 4.4).

Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les 2 premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (par ex: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde (voir rubrique 4.4).

Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue (voir rubrique 4.4).

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à CLOZAPINE TEVA (voir rubriques 4.3 et 4.4).

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 25 mg de clozapine.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 46 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable.

Comprimé non pelliculé, jaune pâle à jaune, rond, d’environ 6,0 mm de diamètre, comportant sur une face les mentions « FC » et « 1 » de chaque côté de la barre de sécabilité, l’autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Schizophrénie résistante au traitement

CLOZAPINE TEVA est indiqué chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes présentant des effets indésirables neurologiques sévères et impossibles à corriger avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques.

Une résistance au traitement se définit comme un manque d’amélioration clinique satisfaisante, malgré l’utilisation de doses adéquates d’au moins deux antipsychotiques différents, incluant les antipsychotiques atypiques, prescrits pendant une durée adéquate.

Psychose au cours de la maladie de Parkinson

CLOZAPINE TEVA est également indiqué dans les troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie doit être ajustée individuellement. Pour chaque patient, il convient d’utiliser la dose efficace minimale. Pour les doses non réalisables/adaptées à ce dosage, d'autres dosages de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à doses fractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d'hypotension, de convulsions et de sédation.

L’instauration d’un traitement par CLOZAPINE TEVA doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) au sein de limites normales standardisées.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avec des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec la clozapine, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passage d’un précédent antipsychotique à CLOZAPINE TEVA

Il est généralement recommandé de ne pas utiliser CLOZAPINE TEVA en association avec d’autres antipsychotiques. Lorsqu’un traitement par CLOZAPINE TEVA doit être instauré chez un patient recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d’interrompre d’abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.

Les posologies suivantes sont recommandées :

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg par jour en l’espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la dose quotidienne peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois, ou de préférence, une fois par semaine.

Marge posologique

Chez la plupart des patients, l’efficacité antipsychotique peut être escomptée avec 200 à 450 mg/jour, administrés en doses fractionnées. La dose journalière totale peut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante étant administrée au moment du coucher.

Dose maximale

Pour obtenir un bénéfice thérapeutique complet, certains patients pourraient nécessiter des doses plus fortes, auquel cas il est possible d’appliquer des paliers judicieux (n’excédant pas 100 mg) jusqu’à atteindre 900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d’une augmentation des effets indésirables (en particulier la survenue de crises épileptiques) lorsque la posologie utilisée dépasse 450 mg/jour.

Posologie d’entretien

Après l’obtention du bénéfice thérapeutique maximal, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement à des doses plus faibles. Il est dès lors recommandé de diminuer progressivement la posologie. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose quotidienne ne dépasse pas 200 mg, il peut être approprié d’opter pour une seule prise quotidienne le soir.

Fin du traitement

Si l’on envisage d’arrêter le traitement par CLOZAPINE TEVA, il est recommandé de réduire progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines. Si un arrêt brutal du traitement s’impose, le patient devra être étroitement surveillé quant à l’apparition de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l’intervalle de temps depuis la dernière prise de CLOZAPINE TEVA est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à la posologie de 12,5 mg une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutique à un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial. Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez les patients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) mais qui avaient tout de même pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, en cas d’échec du traitement standard

Instauration du traitement

La dose initiale ne doit pas dépasser 12,5 mg/jour, à prendre le soir. Les augmentations ultérieures de dose doivent s’effectuer par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, jusqu’à l’obtention d’un maximum de 50 mg, dose qui ne peut être atteinte avant la fin de la seconde semaine. La dose quotidienne totale sera administrée de préférence en une seule prise, le soir.

Marge posologique

La dose utile moyenne se situe généralement entre 25 et 37,5 mg par jour. Si le traitement, après au moins une semaine d’administration d’une dose de 50 mg, ne fournit aucune réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée avec prudence par paliers de 12,5 mg par semaine.

Dose maximale

La dose de 50 mg par jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels, et la dose maximum de 100 mg par jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou reportées en cas de survenue d’hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Posologie d’entretien

En cas de rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins 2 semaines, il est possible d’augmenter la posologie du traitement antiparkinsonien, si cela s’avère indiqué sur la base de l’état moteur. Si cette approche entraîne la récidive des symptômes psychotiques, la posologie de la clozapine peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine, jusqu’à un maximum de 100 mg par jour, administrés en une seule fois ou répartis sur deux prises (voir plus haut).

Fin du traitement

Il est recommandé de réduire progressivement la dose par paliers de 12,5 mg, sur une période d’au moins une semaine (de préférence deux semaines).

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de neutropénie ou d'agranulocytose (voir rubrique 4.4). Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est essentielle étant donné la possibilité de récidive rapide des symptômes.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent recevoir CLOZAPINE TEVA avec précaution avec une surveillance régulière de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. La sécurité et l’efficacité de la clozapine n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans. CLOZAPINE TEVA ne doit pas être utilisé dans cette catégorie d’âge tant qu’on ne dispose pas de données complémentaires.

Patients âgés de 60 ans et plus

Il est recommandé d’initier le traitement à une posologie particulièrement faible (12,5 mg en une prise le premier jour), avec une augmentation ultérieure de la dose par des paliers limités à 25 mg par jour.

Mode d’administration

CLOZAPINE TEVA est administré par voie orale.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ne pouvant pas être soumis à des examens sanguins réguliers.

· Antécédents de granulocytopénie/agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (à l’exception de granulocytopénie/agranulocytose résultant d’une chimiothérapie antérieure).

· Antécédents d’agranulocytose induite par la clozapine.

· Le traitement par CLOZAPINE TEVA ne doit pas être initié en concomitance avec des substances connues pour avoir un fort potentiel d’induction d’une agranulocytose ; l’utilisation concomitante d’antipsychotiques à effet retard n’est pas recommandée.

· Insuffisance médullaire fonctionnelle.

· Épilepsie non contrôlée.

· Psychose alcoolique ou induite par d’autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

· Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC de toute cause.

· Troubles rénaux ou cardiaques sévères (par ex. myocardite).

· Affection hépatique active associée à des nausées, de l’anorexie ou un ictère ; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

· Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Agranulocytose

La clozapine peut causer une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de décès chez les sujets qui développent une agranulocytose ont nettement diminué depuis l'instauration d'une surveillance de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à la clozapine, l’emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique 4.1 et :

· qui présentent initialement un bilan leucocytaire normal (nombre de GB ≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l), et

· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c’est-à-dire : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. La surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l’arrêt complet de CLOZAPINE TEVA.

Avant d’instaurer le traitement par CLOZAPINE TEVA, il convient d’effectuer une numération de la formule sanguine (voir la rubrique « Agranulocytose »), de même qu’un examen physique et une anamnèse. Les patients avec des antécédents de maladie cardiaque ou d’anomalies cardiaques lors de l’examen clinique doivent être adressés à un spécialiste pour subir d’autres examens, pouvant inclure un ECG. Ces patients ne seront traités que si les bénéfices attendus l’emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant le traitement.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises.

Avant l’instauration du traitement, les médecins doivent s’assurer, qu’à leur connaissance, le patient n’a pas présenté dans le passé d’effet indésirable hématologique sous clozapine, ayant entraîné l’arrêt du traitement. Les prescriptions ne doivent pas couvrir des périodes d’une durée supérieure à l’intervalle séparant deux numérations formules sanguines.

Le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être arrêté immédiatement si le nombre de GB est inférieur à 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) à n’importe quel moment du traitement par CLOZAPINE TEVA. Les patients qui ont dû arrêter CLOZAPINE TEVA suite à un déficit en GB ou en PNN ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Lors de chaque consultation, le patient qui reçoit CLOZAPINE TEVA doit être invité à contacter immédiatement son médecin traitant si un type quelconque d’infection commence à se développer. Une attention particulière sera accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, ainsi qu’aux autres signes d’infection qui peuvent être révélateurs d’une neutropénie. Les patients et le personnel soignant doivent être informés que, si l’un de ces symptômes apparaît, ils doivent immédiatement procéder à une numération formule sanguine (NFS). Les médecins prescripteurs sont invités à conserver tous les résultats des examens sanguins de tous leurs patients et à prendre les mesures nécessaires afin d’éviter que ces patients ne soient accidentellement réexposés à la clozapine à l’avenir.

Les patients avec des antécédents de lésion médullaire primaire ne peuvent être traités que si le bénéfice du traitement l’emporte sur le risque. Ils doivent être attentivement examinés par un hématologue avant l’instauration de CLOZAPINE TEVA.

Les patients qui ont peu de globules blancs en raison d’une neutropénie ethnique bénigne doivent faire l’objet d’une attention particulière et ne peuvent débuter un traitement par CLOZAPINE TEVA qu’après l’accord d’un hématologue.

Surveillance des nombres de leucocytes et du nombre absolu de neutrophiles (PNN)

La numération leucocytaire et une numération différentielle doivent être effectuées dans les 10 jours précédant l’instauration du traitement par CLOZAPINE TEVA afin de s’assurer que seuls les patients présentant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB≥ 3500/mm³ (3,5x10⁹/l)) et nombre absolu de PNN (≥ 2000/mm³ (2,0x10⁹/l)) recevront CLOZAPINE TEVA. Après le début d'un traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de leucocytes et de PNN doit être régulièrement contrôlé et surveillé chaque semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 4 semaines après l’arrêt complet de CLOZAPINE TEVA ou jusqu’à une normalisation hématologique (voir ci-dessous « Faible nombre de GB/PNN »). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu’ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l’apparition d’une infection quelle qu’elle soit, de fièvre, d’angine ou d’autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération leucocytaire et une numération différentielle doivent être réalisées immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d’infection.

Faible nombre de GB/PNN

Si, en cours de traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de GB chute entre 3500/mm3 (3,5x10⁹/l) et 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN chute entre 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) et 1500/mm³ (1,5x10⁹/l), des évaluations hématologiques doivent être réalisées au moins deux fois par semaine jusqu’à stabilisation du nombre de GB et du nombre absolu de PNN dans un intervalle de 3000-3500/mm³ (3,0-3,5x10⁹/l) et 1500-2000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/l) respectivement, ou plus.

L’arrêt immédiat du traitement par CLOZAPINE TEVA est impératif si le nombre de GB est inférieur à 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN est inférieur à 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA. Dans ce cas, la numération leucocytaire et la numération différentielle doivent être examinées quotidiennement, et les patients doivent être mis sous surveillance attentive à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d’autres symptômes évocateurs d’une infection.

Il est recommandé de confirmer les valeurs hématologiques en procédant à deux numérations de la formule sanguine deux jours consécutifs ; cependant, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être interrompu après la première numération.

Après l’arrêt de CLOZAPINE TEVA, l’évaluation hématologique est nécessaire jusqu’à normalisation hématologique.

Tableau 1

Numération globulaire

Action requise

GB/mm³ (l)

nombre absolu de PNN/mm³ (l)

≥ 3500 (≥ 3,5x10⁹)

≥ 2000 (≥ 2,0x10⁹)

Continuer le traitement par CLOZAPINE TEVA

Entre ≥ 3000 et < 3500 (≥ 3,0x10⁹ et < 3,5x10⁹)

Entre ≥ 1500 et < 2000 (≥ 1,5x10⁹ et < 2,0x10⁹)

Continuer le traitement par CLOZAPINE TEVA, examen sanguin 2 fois par semaine jusqu’à stabilisation ou augmentation des numérations

< 3000 (< 3,0x10⁹)

< 1500 (< 1,5x10⁹)

Arrêter immédiatement le traitement par CLOZAPINE TEVA, examen sanguin quotidien jusqu’à normalisation hématologique, surveiller les signes d’infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.

Si malgré l’arrêt du traitement par CLOZAPINE TEVA, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm³ (2,0x10⁹/l) ou si le nombre absolu de PNN chute en deçà de 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), le patient doit être pris en charge par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients qui ont dû arrêter CLOZAPINE TEVA suite à un déficit en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.

Arrêt du traitement pour d’autres raisons

Chez les patients qui ont été traités par CLOZAPINE TEVA pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par CLOZAPINE TEVA a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (voir rubrique 4.2).

Autres précautions

Ce médicament contient du lactose.

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Eosinophilie

En cas d’éosinophilie, il est recommandé d’arrêter CLOZAPINE TEVA si le nombre d’éosinophiles dépasse 3000/mm³ (3,0x10⁹/l) ; le traitement ne peut être redémarré qu’une fois le nombre d’éosinophiles soit redescendu sous la barre des 1000/mm³ (1,0x10⁹/l).

Thrombocytopénie

En cas de thrombocytopénie, il est recommandé d’arrêter CLOZAPINE TEVA si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50 000/mm³ (50x10⁹/l).

Affections cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncope, peut survenir lors d’un traitement par CLOZAPINE TEVA. Dans de rares cas, le collapsus circulatoire peut être sévère et s’accompagner d’un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces événements sont davantage susceptibles de se produire en cas de co-administration d’une benzodiazépine ou d’un autre agent psychotrope (voir rubrique 4.5), et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Les patients qui débutent un traitement par CLOZAPINE TEVA doivent fair l’objet d’une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L’analyse des bases de données de sécurité d’emploi suggère que l’utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite se sont avérés fatals. On a aussi rapporté des cas de péricardite/épanchement péricardique et de cardiomyopathie en association avec la clozapine ; ces cas incluaient également des cas mortels.

Il convient d’envisager la présence de myocardite ou de cardiomyopathie chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, particulièrement durant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes et/ou symptômes d’insuffisance cardiaque (par ex. fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou encore des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D’autres symptômes peuvent également survenir tels que les symptômes pseudo-grippaux. En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, il convient d’arrêter le traitement par CLOZAPINE TEVA sans délai et d’envoyer immédiatement le patient chez un cardiologue.

Les patients avec myocardite ou cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à CLOZAPINE TEVA.

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde parfois fatals ont été rapportés après la commercialisation. L’évaluation de la causalité était difficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladies cardiaques préexistantes et d’autres causes plausibles.

Allongement de l’intervalle QT

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.

Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence s'impose lorsqu'on prescrit CLOZAPINE TEVA avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

Effets indésirables cérébrovasculaires

Une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral a été observé lors d’essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chez des patients présentant une démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Le risque d’accident vasculaire cérébral était trois fois supérieur dans le groupe traité. Le mécanisme d’augmentation de ce risque n’est pas connu. Une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral avec d’autres antipsychotiques ou chez d’autres patients ne peut être exclue. CLOZAPINE TEVA doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Risque de thromboembolie

Le traitement par la clozapine peut être associé à des troubles thromboemboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis pour la TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA et des mesures préventives doivent être mises en place.

Convulsions

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par CLOZAPINE TEVA, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.

Effets anticholinergiques

La clozapine exerce une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables dans l’ensemble de l’organisme. Il est indiqué de surveiller attentivement les patients en présence d’hypertrophie prostatique et de glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à différents degrés de troubles du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l’obstruction intestinale, au fécalome et à l’iléus paralytique (voir rubrique 4.8). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Fièvre

Au cours du traitement par CLOZAPINE TEVA, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une diminution ou une augmentation du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic d’un SMN est confirmé, CLOZAPINE TEVA doit être interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être réalisées.

Troubles métaboliques

Les antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associés à des troubles métaboliques susceptibles d’augmenter le risque cardiovasculaire/cérébrovasculaire. Ces troubles métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques, chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d’hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l’intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement et périodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé un traitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète). Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patients développant des symptômes d’hyperglycémie durant le traitement avec un antipsychotique atypique. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolue à l’arrêt de l’antipsychotique atypique ; cependant, un traitement antidiabétique a été nécessaire chez certains patients malgré l’interruption du traitement suspecté. L’arrêt du traitement par CLOZAPINE TEVA doit être envisagé en cas d’échec de la prise en charge médicale active de l’hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique, incluant un bilan lipidique à l’initiation du traitement et de façon périodique au cours du traitement, chez les patients traités par CLOZAPINE TEVA, est recommandée.

Prise de poids

Un gain de poids a été observé avec l'utilisation d'antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Effets de rebond de sevrage

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d’un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent être traités par CLOZAPINE TEVA. Ces patients nécessitent cependant une surveillance régulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatique doit aussi être réalisé chez les patients présentant des symptômes évoquant une atteinte hépatique, comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie au cours du traitement par CLOZAPINE TEVA. Si l'élévation des valeurs du bilan biologique hépatique atteint un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir le paragraphe "Reprise du traitement après une interruption" de la rubrique 4.2) qu'après la normalisation du bilan biologique hépatique. Dans de ce cas, la fonction hépatique devra être étroitement contrôlée après la réintroduction de CLOZAPINE TEVA.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d’un traitement par CLOZAPINE TEVA et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de CLOZAPINE TEVA, comme la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les sujets âgés atteints de démence :

Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montré que les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques présentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceux non traités. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner une estimation précise de l’importance du risque et la cause de l’augmentation de ce risque n’est pas connue.

CLOZAPINE TEVA n’est pas approuvé pour le traitement des troubles de comportement liés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

Les substances connues pour leur potentiel considérable à inhiber la fonction médullaire ne doivent pas être prises simultanément avec CLOZAPINE TEVA (voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques à effet retard (qui ont un potentiel myélosuppresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE TEVA, car il n’est pas possible de les éliminer rapidement de l’organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA, car il peut potentialiser l’effet sédatif.

Précautions incluant un ajustement posologique

CLOZAPINE TEVA peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que narcotiques, antihistaminiques et benzodiazépines. La prudence est de mise lorsqu’on instaure le traitement par CLOZAPINE TEVA chez des patients qui reçoivent une benzodiazépine ou tout autre psychotrope. Ces patients pourraient présenter un risque accru de collapsus circulatoire pouvant, dans de rares cas, être profond et entraîner un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. On ignore si un ajustement posologique contribue à éviter un collapsus cardiaque ou respiratoire.

En raison de la possibilité d’effets additifs, la prudence est indispensable lors de l’administration concomitante de substances exerçant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine est susceptible de modérer l’effet hypertenseur de la norépinéphrine ou d’autres agents essentiellement alpha-adrénergiques, et d’inverser l’effet hypertenseur de l’épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d’éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tel la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient étés rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris les associations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustement de la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut être requis lors de l’initiation ou l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE TEVA lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d’arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Il a été rapporté des cas d’interaction médicamenteuse entre le citalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d’évènements indésirables associés à CLOZAPINE TEVA. La nature de cette interaction n’a pas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l’oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l’efficacité de CLOZAPINE TEVA devra être considérée lors de l’administration simultanée avec ces substances.

Autres

L’utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur le SNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sont apparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délire observés après la coadministration de CLOZAPINE TEVA et d'acide valproïque, ont été signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interaction pharmacodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de CLOZAPINE TEVA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l’intervalle QTc ou un trouble électrolytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2 : Les interactions médicamenteuses les plus courantes avec la clozapine

Médicament

Interactions

Commentaire

Myélosuppresseurs (par ex. carbamazépine, chloramphénicol), sulfamides (par ex. cotrimoxazole), analgésiques pyrazolés (par ex. phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables

L'interaction augmente le risque et/ou la sévérité de la dépression de la moelle osseuse.

CLOZAPINE TEVA ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique 4.3).

Benzodiazépines

L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de collapsus circulatoire qui peut conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire.

Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l’utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand la clozapine est ajoutée à un traitement par benzodiazépine déjà établi.

Anticholinergiques

La clozapine potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.

Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables anti-cholinergiques, par ex. constipation, particulièrement lorsqu’ils sont utilisés pour corriger une hypersalivation.

Antihypertenseurs

La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.

La prudence est conseillée si CLOZAPINE TEVA est utilisé en même temps que des agents antihypertenseurs. Les patients doivent être informés du risque d’hypotension, principalement durant la période de titrage initial.

Alcool, IMAOs, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines

Renforcement des effets centraux. Dépression additionnelle du SNC et interférence des prestations cognitives et motrices en cas d’utilisation concomitante avec ces substances.

La prudence est conseillée si CLOZAPINE TEVA s’utilise en même temps que d’autres substances agissant sur le SNC. Informer les patients des possibles effets sédatifs additifs et les mettre en garde de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Substances à forte liaison protéique (par ex. warfarine et digoxine)

La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique de ces substances en raison d’un déplacement des protéines plasmatiques.

Les patients doivent être surveillés à la recherche de l’apparition d’effets indésirables associés à ces substances, et la posologie de la substance à forte liaison protéique doit être ajustée si nécessaire.

Phénytoïne

L’ajout de phénytoïne à un schéma impliquant la clozapine peut engendrer une baisse des concentrations plasmatiques de clozapine.

Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être étroitement surveillé en vue de détecter toute aggravation ou récurrence des symptômes psychotiques.

Lithium

L’utilisation concomitante peut augmenter le risque de développer un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Observer tout signe ou symptôme de SMN.

Substances induisant le CYP1A2 (par ex. oméprazole)

L’utilisation concomitante pourrait faire baisser les concentrations de clozapine.

Il faut envisager la possibilité d’une diminution de l’efficacité de CLOZAPINE TEVA.

Substances inhibant le CYP1A2 par ex. fluvoxamine, caféine, ciprofloxacine, pérazine ou contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)

L’utilisation concomitante pourrait accroître les concentrations de clozapine.

Possibilité d'augmentation des effets indésirables. La prudence est également requise lors de l’arrêt de médicaments concomitants qui inhibent le CYP1A2 ou le CYP3A4 parce qu’il pourrait y avoir une diminution des concentrations de clozapine. L’effet de l’inhibition du CYP2C19 pourra être minime.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-foetal, de la parturition ou du développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (y compris la clozapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de développer des effets indésirables notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après l’accouchement. Il a été rapporté des agitations, des hypertonies, des hypotonies, des tremblements, des somnolences, des détresses respiratoires, ou des troubles de l’alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Les études animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et qu’elle affecte le nourrisson. Par conséquent, les mères sous CLOZAPINE TEVA ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administrée jusqu’à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de 6,4 mg/kg chez l’homme ou approximativement un tiers de la dose maximale autorisée chez l’homme adulte.

Femmes en âge de procréer

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE TEVA peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Étant donné la capacité de la clozapine à provoquer une sédation et à abaisser le seuil épileptogène, il convient d’éviter les activités telles que la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, particulièrement au cours des premières semaines de traitement.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La plupart des effets indésirables de la clozapine sont déductibles de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante est la propension à induire une agranulocytose (voir rubrique 4.4). Étant donné ce risque, son utilisation doit se limiter à la schizophrénie résistante au traitement et à la psychose survenant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué. Bien que le contrôle hématologique constitue une part fondamentale du schéma thérapeutique des patients sous CLOZAPINE TEVA, les médecins doivent rester attentifs à d’autres effets indésirables rares, mais sévères, ne pouvant être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient de manière à prévenir la morbidité et la mortalité.

Les effets indésirables les plus graves présentés avec la clozapine sont de l'agranulocytose, des convulsions, des effets cardiovasculaires et de la fièvre (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont de la somnolence/sédation, des étourdissements, de la tachycardie, de la constipation et une hypersalivation.

Les données issues des essais cliniques ont montré qu’une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avait interrompu le traitement en raison d’un évènement indésirable, en prenant en compte uniquement les évènements indésirables pouvant être raisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquents considérés comme étant à l’origine d’une interruption de traitement sont la leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et les troubles psychotiques.

Système sanguin et lymphatique

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par clozapine Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d’une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le Tableau 3 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par clozapine.

Tableau 3 : Incidence estimée de l'agranulocytose¹

Période de traitement

Incidence de l’agranulocytose pour 100 000 personnes-semaines² d’observation

Semaines 0-18

32,0

Semaines 19-52

2,3

Semaines 53 et suivantes

1,8

¹ Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.

² L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés à la clozapine avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100000 personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100 000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose.

L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70 %) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l’exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'un traitement par clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par clozapine sans antécédent d’hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt par clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Bien que la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

Les effets indésirables les plus couramment observés incluent somnolence/sédation et vertiges.

La clozapine peut provoquer des modifications de l’EEG, y compris l’apparition de complexes pointe-onde. Elle abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d’instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par CLOZAPINE TEVA peut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques ont vu leur état s’améliorer sous clozapine.

Affections cardiaques

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par clozapine, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par clozapine a eu des modifications de l’ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par clozapine. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l’éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (par ex. fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par clozapine.

Affections vasculaires

De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une dépression ou un arrêt respiratoires se sont produits dans de très rares cas, avec ou sans collapsus circulatoire (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Affections gastro-intestinales

Une constipation et une hypersalivation ont été observées très fréquemment. Des nausées et des vomissements ont été rapportés fréquemment. Un iléus peut se produire dans de très rares cas (voir rubrique 4.4). Le traitement par clozapine peut être associé à une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d’aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l’effet d’un surdosage aigu.

Affections hépatobiliaires

Des élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques et, rarement, une hépatite et un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être arrêté (voir rubrique 4.4). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Affections du rein

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par clozapine.

Affections des organes de reproduction et du sein

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Troubles généraux

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients sous clozapine en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables :

Le tableau ci-dessous (Tableau 4) résume les effets indésirables accumulés sur la base des cas rapportés spontanément et durant les études cliniques.

Tableau 4 : Estimation de la fréquence des effets indésirables liés au traitement sur la base des cas rapportés spontanément et durant les études cliniques

Les effets indésirables sont classés par fréquence, selon la convention suivante : Très fréquent (1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Leucopénie/diminution des GB/neutropénie, éosinophilie, leucocytose

Peu fréquent

Agranulocytose

Rare

Anémie

Très rare

Thrombocytopénie, thrombocytémie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Œdème de Quincke*, vascularite leucocytoclastique*

Affections endocriniennes

Fréquence indéterminée

Pseudo-phéochromocytome*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Prise de poids

Rare

Diabète, intolérance au glucose

Très rare

Coma hyperosmolaire, acidocétose, hyperglycémie sévère, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie

Affections psychiatriques

Fréquent

Dysarthrie

Peu fréquent

Dysphémie

Rare

Agitation, nervosité

Affections du système nerveux

Très fréquent

Somnolence/sédation, vertiges

Fréquent

Crises épileptiques/convulsions/secousses myocloniques, symptômes extrapyramidaux, akathisie, tremblement, rigidité, céphalées

Peu fréquent

Syndrome malin des neuroleptiques

Rare

Confusion, délire

Très rare

Dyskinésie tardive, symptômes obsessionnels compulsifs

Fréquence indéterminée

Syndrome cholinergique (après arrêt brutal)*, modifications de l’EEG*, pleurothotonos*

Affections oculaires

Fréquent

Vision floue

Affections cardiaques

Très fréquent

Tachycardie

Fréquent

Modifications de l’ECG

Rare

Collapsus circulatoire, arythmies, myocardite, péricardite/épanchement péricardique

Très rare

Cardiomyopathie, arrêt cardiaque

Fréquence indéterminée

Infarctus du myocarde pouvant être fatal*, douleur thoracique/angine de poitrine*

Affections vasculaires

Fréquent

Syncope, hypotension orthostatique, hypertension

Rare

Thromboembolie

Fréquence indéterminée

Thromboembolie veineuse

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

Fausse route, pneumonie et infection du tractus respiratoire inférieur pouvant être fatal

Très rare

Détresse / arrêt respiratoire

Fréquence indéterminée

Congestion nasale*

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Constipation, hypersalivation

Fréquent

Nausées, vomissements, anorexie, bouche sèche

Rare

Dysphagie

Très rare

Occlusion intestinale/iléus paralytique/ fécalome, augmentation de volume de la glande parotide

Fréquence indéterminée

Diarrhée*, gêne abdominale/pyrosis/dyspepsie*, colite*

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Élévation des enzymes hépatiques

Rare

Pancréatite, hépatite, ictère cholestatique

Très rare

Nécrose hépatique fulminante

Fréquence indéterminée

Stéatose hépatique*, nécrose hépatique*, hépatotoxicité*, fibrose hépatique*, cirrhose hépatique*, affections hépatiques, y compris les événements hépatiques ayant des conséquences engageant le pronostic vital, telles que des lésions hépatiques (hépatocytaires, cholestatiques et mixtes), une insuffisance hépatique potentiellement fatale et une transplantation hépatique*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare

Réactions cutanées

Fréquence indéterminée

Trouble de la pigmentation*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée

Faiblesse musculaire*, spasmes musculaires*, douleurs musculaires*, lupus érythémateux systémique*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Rétention urinaire, incontinence urinaire

Très rare

Néphrite interstitielle

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale*, énurésie nocturne*

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence indéterminée

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

Priapisme

Fréquence indéterminée

Ejaculation rétrograde*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Hyperthermie bénigne, troubles de la régulation thermique, fièvre, fatigue

Très rare

Mort subite inexpliquée

Investigations

Rare

Élévation du taux de CPK

* Effets indésirables issus de l’expérience après commercialisation via les rapports de cas spontanés et de la littérature.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement de l'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ont été observés bien qu'il n'y ait pas de relation de cause à effet concluante avec l'utilisation de ce médicament.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par CLOZAPINE TEVA pour lesquels l’évolution est connue, le taux de mortalité est actuellement d’environ 12 %. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou une pneumopathie d’inhalation et survenaient à des doses supérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorable ont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine. Néanmoins, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à la clozapine, l'ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma, sans toutefois s’avérer fatale.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; hypersalivation, mydriase, vision trouble, thermolabilité ; hypotension, collapsus, tachycardie, arythmie cardiaque, pneumopathie d’inhalation, dyspnée, détresse ou insuffisance respiratoire.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique à CLOZAPINE TEVA.

Lavage gastrique et/ou administration de charbon activé dans les 6 heures suivant l’ingestion du médicament. Il est peu probable que la dialyse péritonéale et l’hémodialyse soient efficaces. Traitement symptomatique sous contrôle cardiaque continue, surveillance de la respiration, contrôle des électrolytes et de l’équilibre acide-base. On évitera d’utiliser de l’épinéphrine dans le traitement de l’hypotension compte tenu de la possibilité d’un effet inverse de l’épinéphrine.

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité de réactions différées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques ; Diazépines, oxazépines et thiazépines, code ATC : N05A H02.

Mécanisme d’action

Il a été montré que la clozapine est un antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.

Dans les expériences pharmacologiques, ce composé n’induit pas de catalepsie et n’inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l’apomorphine ou l’amphétamine. Il ne possède qu’une faible activité inhibitrice des récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais il exerce une activité importante sur le récepteur D4.

Effets pharmacodynamiques

La clozapine a de puissants effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et inhibiteurs de la réaction d’éveil. Il a également été démontré que la clozapine possède des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité et sécurité clinique

Sur le plan clinique, la clozapine provoque une sédation rapide et intense et a des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes résistants à d'autres traitements antipsychotiques. Chez ces patients, la clozapine a montré qu'elle était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie principalement dans les études à court terme. Lors d'un essai clinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autres traitements antipsychotiques, traités pendant 12 mois, une amélioration clinique importante a été observée chez 37% des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44% supplémentaires à la fin des 12 mois. L'amélioration était définie comme une réduction d'environ 20 % par rapport à la valeur initiale du score de la Brief Psychiatric Rating Scale. De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a été décrite.

Comparés aux autres antipsychotiques classiques, la clozapine induit moins de réactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effets secondaires de type parkinsoniens et akathisie.

Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine produit peu ou pas d’élévation des taux de prolactine et entraîne donc moins fréquemment les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée et impuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirables potentiellement graves dus au traitement par clozapine, ont des incidences estimées respectivement de 3 % et 0,7 %. Compte tenu de ce risque, le traitement par CLOZAPINE TEVA doit être limité aux patients résistants ou aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d’autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez lesquels une surveillance hématologique régulière peut être effectuée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le taux d’absorption de la clozapine administrée par voie orale varie de 90 à 95 %. La vitesse et le taux d’absorption sont indépendants de la prise alimentaire.

La clozapine un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sa biodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.

Distribution

À l’état d’équilibre, lorsque le médicament est administré deux fois par jour, le pic de concentrations sanguines est atteint en moyenne après 2,1 heures (intervalle de 0,4 à 4,2 heures), et le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La clozapine se lie pour environ 95 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation/métabolisme

La clozapine est presque complètement métabolisée avant l’excrétion par le CYP1A2 et le CYP3A4, et dans une certaine mesure par le CYP2C19 et le CYP2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite desméthyl s’est révélé actif. Ses effets pharmacologiques ressemblent à ceux de la clozapine, mais ils sont considérablement plus faibles et de courte durée.

Élimination

Son élimination est biphasique, avec une demi-vie d’élimination moyenne de 12 heures (intervalle : 6 à 26 heures). Après administration de doses uniques de 75 mg, la demi-vie d’élimination moyenne était de 7,9 heures ; elle passait à 14,2 heures lorsque l’état d’équilibre était atteint par l’administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours.

Seules des traces de substance inchangée sont détectées dans l’urine et dans les selles, environ 50 % de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans l’urine et 30 %, dans les selles.

Linéarité/non-linéarité

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés en deux prises quotidiennes se traduit à l'état d ‘équilibre par une augmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiques minimales et maximales.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme (pour la toxicité sur la reproduction, voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîtes de 7, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 100 ou 500 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 161 6 6 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC- Aluminium).

· 34009 301 161 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC- Aluminium).

· 34009 301 161 8 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC- Aluminium).

· 34009 301 161 9 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC- Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale restreinte.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en psychiatrie, en neurologie et en gériatrie.

Renouvellement possible par les spécialistes en psychiatrie, neurologie et gériatrie.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Le médecin note sur l'ordonnance que la numération formule leucocytaire a été réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites des valeurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmacien d'hôpital par le titulaire d'AMM.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 14/01/2021

Dénomination du médicament

CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable

Clozapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques : Diazépines, oxazépines et thiazépines- code ATC : N05A H02.

La substance active de CLOZAPINE TEVA est la clozapine qui appartient à un groupe de médicaments appelés neuroleptiques (médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux spécifiques tels que les psychoses).

CLOZAPINE TEVA est utilisée dans le traitement de la schizophrénie chez les patients pour lesquels d’autres médicaments n'ont pas été efficaces. La schizophrénie est une maladie mentale qui modifie votre façon de penser, de percevoir les choses et de vous comporter. Vous ne devez prendre ce médicament que si vous avez déjà essayé au moins deux autres neuroleptiques, incluant un des neuroleptiques atypiques de dernière génération, pour le traitement de la schizophrénie et que ces médicaments n’ont pas été efficaces ou ont entraîné des effets indésirables graves qui ne peuvent pas être traités.

CLOZAPINE TEVA est également utilisé dans le traitement des troubles graves de la pensée, des émotions et du comportement chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson lorsque d’autres médicaments n'ont pas été efficaces.

Ne prenez jamais CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable :

· si vous êtes allergique à la clozapine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous ne pouvez pas avoir des analyses de sang régulières ;

· si on vous a déjà dit que vous aviez un faible taux de globules blancs (par ex., une leucopénie ou une agranulocytose), en particulier à cause de médicaments. Cela ne s’applique pas si vous avez présenté une diminution du nombre de globules blancs due à une chimiothérapie ;

· si vous avez déjà dû arrêter de prendre CLOZAPINE TEVA en raison d’effets indésirables sévères (par ex., une agranulocytose ou des problèmes cardiaques) ;

· si vous recevez ou si vous avez reçu des injections de neuroleptiques d’action prolongée ;

· si vous avez ou si vous avez eu une maladie de la moelle osseuse ;

· si vous avez une épilepsie non contrôlée (convulsions ou crises épileptiques) ;

· si vous avez des troubles mentaux d’origine alcoolique ou causés par des drogues (par ex., des stupéfiants) ;

· si vous présentez une diminution de la conscience et une somnolence sévère ;

· si vous souffrez d’un collapsus circulatoire pouvant résulter d’un choc sévère ;

· si vous souffrez d'une maladie rénale sévère ;

· si vous souffrez de myocardite (une inflammation du muscle cardiaque) ;

· si vous souffrez d'une autre maladie cardiaque sévère ;

· si vous présentez des symptômes de maladie active du foie tels qu’une jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux, nausées et perte d’appétit) ;

· si vous souffrez d'une autre maladie du foie sévère ;

· si vous souffrez d’une occlusion intestinale (vos intestins ne fonctionnent pas correctement et vous souffrez de constipation sévère) ;

· si vous prenez un médicament empêchant le fonctionnement normal de votre moelle osseuse ;

· si vous prenez un médicament qui diminue le nombre de globules blancs dans votre sang.

Si l'un des cas ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin et ne prenez pas CLOZAPINE TEVA.

CLOZAPINE TEVA ne doit pas être administré à une personne inconsciente ou dans le coma.

Avertissements et précautions

Les mesures de sécurité mentionnées dans cette rubrique sont très importantes. Vous devez les respecter pour réduire au minimum le risque d’effets indésirables graves pouvant parfois mettre votre vie en danger.

Avant de commencer votre traitement par CLOZAPINE TEVA, signalez à votre médecin si vous souffrez ou avez déjà souffert de :

· caillots sanguins ou antécédents familiaux de caillots sanguins, parce que les médicaments de ce type ont été associés à la formation de caillots sanguins ;

· glaucome (pression augmentée dans l'œil) ;

· diabète. Des élévations (parfois très importantes) du taux de sucre dans le sang ont été observées chez des patients avec ou sans antécédents de diabète (voir rubrique 4) ;

· problèmes de prostate ou difficultés à uriner ;

· toute maladie du cœur, des reins ou du foie ;

· constipation chronique ou si vous prenez des médicaments qui entrainent une constipation (tels que les anticholinergiques) ;

· intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorption glucose-galactose ;

· épilepsie contrôlée ;

· maladies du gros intestin ;

· informez votre médecin si vous avez déjà été opéré de l’abdomen ;

· si vous avez eu une maladie cardiaque ou des antécédents familiaux de conduction anormale au niveau du cœur, appelée « allongement de l’intervalle QT » ;

· si vous présentez un risque d’avoir un accident vasculaire cérébral, par exemple si vous avez de l’hypertension, des problèmes cardiovasculaires ou des problèmes au niveau des vaisseaux sanguins du cerveau.

Prévenez immédiatement votre médecin, avant de prendre le comprimé suivant de CLOZAPINE TEVA :

· si vous présentez des signes de rhume, de la fièvre, des symptômes de grippe, un mal de gorge ou toute autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament ;

· si vous présentez une augmentation rapide et soudaine de votre température corporelle, une raideur musculaire pouvant entrainer une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques), car vous pouvez présenter un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat ;

· si vous présentez des battements de cœur rapides et irréguliers, même au repos, des palpitations, des difficultés pour respirer, une douleur dans la poitrine ou une fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cœur et, si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue ;

· si vous présentez des nausées, des vomissements et/ou une perte d’appétit. Votre médecin devra contrôler votre foie ;

· si vous avez une constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement pour éviter des complications ultérieures.

Contrôles médicaux et tests sanguins

Avant que vous commenciez à prendre ce médicament, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux et procédera à une analyse de sang pour vérifier que votre nombre de globules blancs est normal. Il est important de le savoir, parce que votre organisme a besoin des globules blancs pour lutter contre les infections.

Assurez-vous que des analyses de sang soient effectuées régulièrement avant de débuter le traitement, pendant le traitement et après l'arrêt de CLOZAPINE TEVA.

· Votre médecin vous dira exactement quand et où les analyses doivent être pratiquées. CLOZAPINE TEVA ne peut être pris que si vous avez un nombre normal de cellules sanguines.

· Ce médicament peut provoquer une diminution grave du nombre de globules blancs dans le sang (agranulocytose). Ce n'est qu'en effectuant des analyses de sang régulièrement que votre médecin pourra savoir si vous avez un risque de développer une agranulocytose.

· Les analyses doivent être pratiquées une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement. Par la suite, les analyses doivent être faites au moins une fois par mois.

· En cas de diminution du nombre de globules blancs, vous devrez arrêter immédiatement le traitement par CLOZAPINE TEVA. Votre taux de globules blancs devrait ensuite redevenir normal.

· Des analyses de sang devront être effectuées pendant 4 semaines de plus après la fin du traitement par CLOZAPINE TEVA.

Votre médecin effectuera également un examen clinique avant le début du traitement. Il pourra pratiquer un électrocardiogramme (ECG) pour contrôler votre cœur, mais uniquement si cela est nécessaire ou si vous avez des problèmes particuliers.

Si vous avez un trouble hépatique, vous aurez régulièrement des tests de la fonction hépatique tant que vous continuez à prendre ce médicament.

Si vous souffrez de taux élevés de sucre dans le sang (diabète), votre médecin peut contrôler régulièrement votre taux de sucre dans le sang.

Ce médicament peut entraîner une altération du niveau de lipides dans le sang. Ce médicament peut provoquer une prise de poids.

Votre médecin pourra surveiller votre poids et votre taux sanguin de lipides.

Si ce médicament entraîne chez vous des étourdissements, des vertiges ou des évanouissements, faites attention en vous levant depuis la position assise ou allongée.

Si vous devez être opéré ou si pour une quelconque raison vous ne pouvez pas vous lever et marcher pendant une longue période, prévenez votre médecin que vous prenez ce médicament. Vous pourriez avoir un risque de thrombose (caillot de sang dans une veine).

Enfants et adolescents de moins de 16 ans

Si vous avez moins de 16 ans, vous ne devez pas utiliser CLOZAPINE TEVA parce qu'il n'y a pas assez d'informations concernant son utilisation dans ce groupe d’âge.

Personnes âgées (60 ans et plus)

Les personnes âgées (60 ans et plus) ont davantage de risque de présenter les effets indésirables suivants pendant un traitement par ce médicament : évanouissement ou étourdissement en changeant de position, sensations vertigineuses, fréquence cardiaque rapide, difficulté pour uriner et constipation.

Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous souffrez de démence.

Autres médicaments et CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans prescription ou les thérapies à base de plantes. Vous devrez peut-être prendre des doses différentes de vos médicaments ou prendre des médicaments différents.

Ne prenez pas CLOZAPINE TEVA avec des médicaments qui empêchent la moelle osseuse de fonctionner correctement et/ou qui diminuent le nombre de cellules sanguines fabriquées par l’organisme, tels que :

· la carbamazépine, un médicament utilisé dans l'épilepsie ;

· certains antibiotiques : chloramphénicol, sulfamides tels que le cotrimoxazole ;

· certains antidouleurs : analgésiques dérivés de la pyrazolone tels que la phénylbutazone ;

· la pénicillamine, un médicament utilisé pour traiter l’inflammation rhumatismale des articulations ;

· des agents cytotoxiques, médicaments utilisés en chimiothérapie ;

· des neuroleptiques injectables d’action prolongée.

Ces médicaments augmentent votre risque de développer une agranulocytose (manque de globules blancs).

La prise de CLOZAPINE TEVA en même temps qu’un autre médicament peut modifier l’action de CLOZAPINE TEVA et/ou de l’autre médicament. Prévenez votre médecin si vous prévoyez de prendre ou si vous prenez l’un des médicaments suivants (même si la fin du traitement est proche), ou si vous avez arrêté de prendre récemment l’un des médicaments suivants :

· des médicaments utilisés pour traiter la dépression, tels que le lithium, la fluvoxamine, les antidépresseurs tricycliques, les IMAO, le citalopram, la paroxétine, la fluoxétine et la sertraline ;

· d’autres médicaments neuroleptiques utilisés pour traiter des maladies mentales comme la pérazine ;

· des benzodiazépines et d’autres médicaments utilisés pour traiter l’anxiété ou les troubles du sommeil ;

· des stupéfiants et autres médicaments pouvant affecter votre respiration ;

· des médicaments utilisés pour contrôler l’épilepsie, tels que la phénytoïne et l’acide valproïque ;

· des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension ou l’hypotension, tels que l’adrénaline et la noradrénaline ;

· la warfarine, un médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins ;

· des antihistaminiques, médicaments utilisés en cas de rhume ou d’allergies telles que le rhume des foins ;

· des médicaments anticholinergiques, qui sont utilisés pour soulager les crampes d’estomac, les spasmes et le mal des transports ;

· des médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson ;

· la digoxine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques ;

· des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (battements de cœur rapides ou irréguliers) ;

· certains médicaments utilisés pour traiter les ulcères gastriques, tels que l’oméprazole ou la cimétidine ;

· certains antibiotiques, tels que l'érythromycine et la rifampicine ;

· certains médicaments utilisés pour traiter les mycoses (tels que le kétoconazole) ou les infections virales (tels que les inhibiteurs de la protéase, utilisés dans le traitement du SIDA) ;

· l’atropine, un médicament qui peut être utilisé dans certains collyres (gouttes ophtalmiques dans les yeux) ou préparations contre la toux et le rhume ;

· l’adrénaline, un médicament utilisé dans les situations d’urgence ;

· des contraceptifs hormonaux (pilule contraceptive).

Cette liste n’est pas complète. Votre médecin et votre pharmacien ont plus d’informations sur les médicaments avec lesquels il faut être prudent ou qu’il faut éviter pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA. Ils savent également si les médicaments que vous prenez font partie des groupes indiqués ci-dessus. Parlez-en avec eux.

CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Vous ne devez pas boire d'alcool pendant le traitement par ce médicament.

Dites à votre médecin si vous fumez et à quelle fréquence vous consommez des boissons contenant de la caféine (café, thé, sodas à base de cola). Des modifications subites de vos habitudes en termes de tabagisme ou de consommation de caféine peuvent également modifier les effets de ce médicament.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Votre médecin vous expliquera quels sont les bénéfices et les risques possibles de ce médicament pendant la grossesse. Prévenez immédiatement votre médecin si vous débutez une grossesse pendant le traitement par CLOZAPINE TEVA.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez les nouveau-nés, dont la mère a utilisé CLOZAPINE TEVA au cours du dernier trimestre (les trois derniers mois de la grossesse) : tremblement, raideur et/ou faiblesse musculaires, somnolence, agitation, problèmes respiratoires, et difficulté à s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes vous pourrez avoir besoin de contacter votre médecin.

Certaines femmes qui prennent des médicaments pour traiter les maladies mentales ont des règles irrégulières ou n’ont pas de règles. Si vous avez présenté ces troubles, il est possible que vos règles réapparaissent après le changement de médicament pour CLOZAPINE TEVA. Cela signifie que vous devez utiliser une contraception efficace.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament. La clozapine, la substance active de CLOZAPINE TEVA, peut passer dans votre lait et avoir des effets nocifs pour votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut provoquer une fatigue, une somnolence et des convulsions, en particulier en début de traitement. Vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines lorsque vous présentez ces symptômes.

CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable contient du lactose

CLOZAPINE TEVA contient du lactose. Si votre médecin ou pharmacien vous a informé d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Afin de minimiser le risque d’hypotension artérielle, de convulsions et de somnolence, il est nécessaire que votre médecin augmente votre posologie progressivement. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Il est important de ne pas modifier votre dose de traitement et de ne pas arrêter de prendre ce médicament sans l’avis de votre médecin. Vous devez continuer à prendre les comprimés aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit. Si vous êtes âgé(e) de 60 ans ou plus, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible en début de traitement et l’augmenter progressivement car vous êtes davantage à risque de présenter certains effets indésirables (voir rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable ? »").

Si la dose qui vous est prescrite ne peut pas être obtenue avec le comprimé de ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles pour atteindre cette dose.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Traitement de la schizophrénie

La dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) une ou deux fois par jour le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois par jour le deuxième jour. Le comprimé doit être avalé avec de l'eau. Si vous tolérez bien le médicament, votre médecin augmentera ensuite la dose par paliers de 25 mg à 50 mg pendant les 2 à 3 semaines suivantes, jusqu'à ce que la dose de 300 mg par jour soit atteinte. Par la suite si nécessaire, la dose quotidienne pourra être augmentée par paliers de 50 mg à 100 mg deux fois par semaine ou, de préférence, une fois par semaine.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 200 mg et 450 mg, fractionnée en plusieurs prises par jour. Certains patients peuvent avoir besoin d'une dose plus élevée. Une dose quotidienne allant jusqu'à 900 mg peut être prescrite. Une augmentation des effets indésirables (en particulier des crises d'épilepsie) est possible à des doses quotidiennes supérieures à 450 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace pour vous. La plupart des patients prennent une partie de leur dose le matin et une partie le soir. Votre médecin vous dira exactement comment fractionner votre dose quotidienne. Si votre dose quotidienne n'est que de 200 mg, vous pouvez la prendre en une seule fois le soir. Lorsque vous aurez pris CLOZAPINE TEVA pendant un certain temps avec des résultats positifs, votre médecin pourra essayer de diminuer la dose. Vous devrez prendre ce médicament pendant au moins 6 mois.

Traitement des troubles sévères chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

La dose initiale habituelle est de 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) le soir. Le comprimé doit être avalé avec de l'eau. Votre médecin augmentera ensuite progressivement la dose par paliers de 12,5 mg, sans dépasser deux paliers par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg à la fin de la deuxième semaine.

Les augmentations de la posologie doivent être arrêtées ou différées si vous présentez des évanouissements, des étourdissements ou une confusion. Pour éviter ces symptômes, votre tension artérielle sera surveillée pendant les premières semaines de traitement.

La dose quotidienne efficace est généralement comprise entre 25 mg et 37,5 mg, administrée en une prise le soir. La posologie de 50 mg par jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels. La dose quotidienne maximale est de 100 mg. Vous devez toujours prendre la dose la plus faible qui est efficace pour vous.

Si vous avez pris plus de CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû

Si vous pensez que vous pourriez avoir pris trop de comprimés ou si une personne a pris un de vos comprimés, consultez immédiatement un médecin ou demandez une assistance médicale urgente.

Les symptômes d'un surdosage sont les suivants :

Somnolence, fatigue, manque d’énergie, perte de conscience, coma, confusion, hallucinations, agitation, discours incohérent, raideur des membres, tremblements des mains, crises d’épilepsie (convulsions), augmentation de la production de salive, augmentation du diamètre de la pupille (la partie noire de l’œil), vision trouble, hypotension, baisse rapide et importante de la pression artérielle (collapsus), battements de cœur rapides ou irréguliers, respiration superficielle ou difficultés pour respirer.

Si vous oubliez de prendre CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable

Si vous avez oublié de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si c'est presque le moment de prendre la prochaine dose, ne prenez pas les comprimés oubliés et prenez la prochaine dose au moment habituel. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous n'avez pas pris CLOZAPINE TEVA pendant plus de 48 heures, contactez votre médecin le plus tôt possible.

Si vous arrêtez de prendre CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable

Vous ne devez pas arrêter de prendre CLOZAPINE TEVA sans l'avis de votre médecin, car vous pourriez présenter des réactions de sevrage. Ces réactions incluent: sueurs abondantes, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhées. Si vous présentez l’un des signes ci-dessus, parlez-en immédiatement à votre médecin. Ces signes peuvent être suivis d’effets secondaires plus graves à moins d’être traité(e) immédiatement. Les signes de votre maladie pourraient réapparaître.

Si vous devez arrêter le traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose par paliers de 12,5 mg en une à deux semaines. Votre médecin vous expliquera comment diminuer votre dose quotidienne. Si vous devez arrêter brutalement le traitement par CLOZAPINE TEVA, vous devrez être surveillé(e) par votre médecin.

Si votre médecin décide de recommencer le traitement par ce médicament et que vous avez pris votre dernière dose il y a plus de deux jours, le traitement par CLOZAPINE TEVA sera repris à la dose initiale de 12,5 mg.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats.

Contactez immédiatement votre médecin avant de prendre le comprimé suivant de CLOZAPINE TEVA :

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

· si vous souffrez de constipation sévère. Votre médecin vous prescrira un traitement afin d’éviter d’autres complications.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· si vous présentez des signes de rhume, de la fièvre, des symptômes de grippe, des maux de gorge ou toute autre infection. Une analyse de sang devra être effectuée en urgence pour déterminer si vos symptômes sont liés à votre médicament ;

· si vous présentez des convulsions.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· si vous présentez une augmentation rapide et soudaine de votre température corporelle et une raideur musculaire pouvant entrainer une perte de connaissance (syndrome malin des neuroleptiques), parce qu'il est possible que vous présentiez un effet indésirable grave nécessitant un traitement immédiat.

Rare (affectant jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· si vous présentez des signes d’une infection du tractus respiratoire ou de pneumonie, tels que fièvre, toux, des difficultés respiratoires, des sifflements ;

· si vous présentez des nausées, des vomissements et/ou une perte d’appétit. Votre médecin devra contrôler votre foie.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) ou très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· si vous présentez des battements de cœur rapides et irréguliers, même au repos, des palpitations, des difficultés pour respirer, une douleur dans la poitrine ou une fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cœur et, si nécessaire, il vous adressera immédiatement à un cardiologue.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· si vous êtes un homme et que vous présentez une érection persistante douloureuse. C’est ce qu’on appelle le priapisme. Si vous présentez une érection qui dure plus de 4 heures, il se peut que votre médecin doive la traiter afin d’éviter d’autres complications.

Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles) :

· si vous ressentez une douleur thoracique, une sensation d’oppression thoracique, de pression ou de resserrement (douleur à la poitrine pouvant irradier vers le bras gauche, la mâchoire, le cou et le haut de l’abdomen), un essoufflement, une transpiration, une faiblesse, des étourdissements, des nausées, des vomissements et des palpitations (symptômes d’une crise cardiaque). Vous devez immédiatement demander des soins médicaux d’urgence ;

· si vous ressentez une pression thoracique, une sensation de lourdeur, d’oppression, de resserrement, de brûlure ou d’étouffement (signes d’une circulation sanguine insuffisante et un manque d’oxygène vers le muscle cardiaque). Votre médecin devra vérifier votre cœur ;

· si vous présentez des signes de caillots sanguins veineux particulièrement au niveau des jambes (les symptômes incluent tuméfaction, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent se déplacer, dans les vaisseaux sanguins, jusqu’aux poumons provoquant des douleurs au niveau de la poitrine et des difficultés à respirer ;

· si vous présentez une sudation importante, des maux de tête, des nausées, des vomissements et des diarrhées (symptômes d’un syndrome cholinergique) ;

· si vous ressentez une forte diminution des urines (signe d’une insuffisance rénale) ;

· si vous ressentez une réaction allergique (gonflement principalement du visage, de la bouche et de la gorge, ainsi que de la langue, qui peut démanger ou être douloureux).

Si vous ressentez l’un des effets indésirables ci-dessus, informez immédiatement votre médecin avant de prendre le comprimé de CLOZAPINE TEVA suivant.

Autres effets indésirables :

Très fréquent (affectant plus de 1 personne sur 10) :

Somnolence, sensations de vertige, augmentation du rythme cardiaque, augmentation de la sécrétion de salive.

Fréquent (affectant jusqu'à 1 personne sur 10) :

Taux élevé de globules blancs (leucocytose), taux élevé d’un type particulier de globules blancs (éosinophilie), prise de poids, vision floue, maux de tête, tremblement, raideur, difficulté à rester immobile, convulsions, saccades musculaires, mouvements anormaux, incapacité à initier un mouvement, incapacité à rester immobile, modification de l’ECG (électrocardiogramme), hypertension, évanouissement ou étourdissements après un changement de position, perte de connaissance soudaine, nausées (sensation de mal au cœur), vomissements, perte d’appétit, bouche sèche, anomalies mineures des enzymes hépatiques dans le sang, incontinence urinaire (perte de contrôle de la vessie), difficultés pour uriner, fatigue, fièvre, sueurs abondantes, augmentation de la température corporelle, troubles de la parole (comme des difficultés de prononciation).

Peu fréquent (affectant jusqu'à 1 personne sur 100) :

Baisse importante du nombre de globules blancs (agranulocytose), troubles de la parole (par ex., bégaiement).

Rare (affectant jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

Taux faible de globules rouges (anémie), nervosité, agitation, confusion, délire, baisse rapide et importante de la pression artérielle (collapsus circulatoire), battements irréguliers du cœur, inflammation du muscle cardiaque (myocardite) ou de la membrane entourant le muscle cardiaque (péricardite), accumulation de liquide autour du cœur (épanchement péricardique), difficultés pour avaler (par ex. « avaler de travers »), taux de sucre élevé dans le sang (hyperglycémie), diabète, caillot sanguin dans les poumons (thromboembolie), inflammation du foie (hépatite), maladie de foie entraînant une coloration jaune de la peau, des urines sombres et des démangeaisons, inflammation du pancréas provoquant des douleurs violentes au niveau de l’estomac, taux élevé de l’enzyme « créatinine phosphokinase » dans le sang.

Très rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

Augmentation du nombre de plaquettes sanguines avec formation possible de caillots dans les vaisseaux sanguins, diminution du nombre de plaquettes sanguines, mouvements incontrôlables de la bouche et/ou de la langue et des membres, pensées obsessives et comportements compulsifs répétitifs (symptômes obsessionnels compulsifs), réactions cutanées, gonflement devant les oreilles (gonflement des glandes salivaires), difficultés pour respirer, complications dues à une augmentation de sucre dans le sang non contrôlée (par exemple coma ou acidocétose), taux très élevés de triglycérides ou de cholestérol dans le sang, affection du muscle cardiaque (cardiomyopathie), arrêt des battements de cœur (arrêt cardiaque), constipation sévère accompagnée de douleurs abdominales et de crampes d’estomac causée par une occlusion intestinale (iléus paralytique), gonflement abdominal, douleurs abdominales, atteinte hépatique sévère (nécrose hépatique fulminante), inflammation des reins, mort subite inexpliquée.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Troubles hépatiques incluant la maladie du foie gras (stéatose), mort des cellules hépatiques, lésions/toxicité hépatique(s), troubles hépatiques impliquant le remplacement du tissu hépatique normal par du tissu cicatriciel conduisant à une perte de la fonction hépatique, troubles hépatiques incluant ces évènements hépatiques engageant le pronostic vital tels que l’insuffisance hépatique (qui peut être fatale), les lésions hépatiques (lésions des cellules hépatiques, du canal biliaire dans le foie, ou les deux) et la greffe hépatique, modifications des ondes cérébrales (électroencéphalogramme/ EEG), diarrhées, dyspepsie, brûlures d’estomac, maux d’estomac après un repas, faiblesse musculaire, douleur musculaire, spasme musculaire, congestion nasale, énurésie nocturne, augmentation subite et incontrôlable de la pression artérielle (pseudo-phéochromocytome), courbure incontrôlée d’un côté du corps (syndrome de la tour de Pise), si vous êtes un homme : trouble de l’éjaculation : le sperme entre dans la vessie au lieu d’éjaculer dans le pénis (« orgasme sec » ou éjaculation rétrograde), éruption cutanée, boutons rouge-violacés, fièvre ou démangeaisons causés par l’inflammation des vaisseaux sanguins, inflammation du colon provoquant des diarrhées, douleurs abdominales, fièvre, modification de la couleur de la peau, éruption sur le visage « en papillon », douleurs articulaires, douleurs musculaires, fièvre et fatigue (lupus érythémateux) .

Chez les personnes âgées atteintes de démence, une légère augmentation du nombre de décès a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques par rapport à ceux non traités par des antipsychotiques.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la boîte est endommagée ou présente des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable  

· La substance active est :

Clozapine .............................................................................................................................. 25 mg

Pour un comprimé sécable

· Les autres composants sont :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium et talc.

Qu’est-ce que CLOZAPINE TEVA 25 mg, comprimé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé non pelliculé, jaune pâle à jaune, rond, d’environ 6,0 mm de diamètre, comportant sur une face les mentions « FC » et « 1 » de chaque côté de la barre de sécabilité, l’autre face étant lisse.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Il est disponible en boîtes de 7, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 100 ou 500 comprimés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

LABORATORI FUNDACIO DAU

C/ C, 12-14 POL. IND. ZONA FRANCA

08040 BARCELONA

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).