Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 23/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Valérate d’estradiol.............................................................................................................. 2,00 mg

(correspondant à 1,52 mg d’estradiol)

Dienogest........................................................................................................................... 2,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté 27,8 mg, saccharose 23,7 mg, glucose liquide 1,7 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé enrobé.

Comprimés enrobés, ronds et brillants, de couleur rose pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus d’un an et non hystérectomisées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Instauration du traitement par CLIMODIENE

S’il s’agit d’une première prescription chez les femmes ne prenant pas de THS ou s’il s’agit d’un relais d’un autre THS combiné continu, le traitement peut être commencé n’importe quel jour du cycle.

S’il s’agit d’un relais d’un THS séquentiel continu, le traitement doit être commencé le lendemain de la fin du cycle de traitement précédent.

S’il s’agit d’un relais d’un THS cyclique, le traitement doit être commencé le lendemain du dernier jour de la période sans traitement.

La posologie est d’un comprimé par jour. Chaque plaquette contient 28 jours de traitement.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers, avec un peu de liquide. Il s’agit d’un traitement continu, sans interruption, c’est-à-dire qu’il faut commencer une plaquette dès que la plaquette précédente est terminée.

Les comprimés doivent être pris chaque jour, de préférence à la même heure.

En cas d’oubli, le comprimé oublié doit être pris dès que possible. Si la dernière prise remonte à plus de 24 heures, il ne faut pas prendre de comprimé supplémentaire. L’oubli de plusieurs comprimés peut provoquer des saignements.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir également rubrique 4.4).

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Population pédiatrique

CLIMODIENE n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Personnes âgées

Il n’existe pas de donnée indiquant qu’une adaptation posologique soit nécessaire chez les patientes âgées. Pour les femmes âgées de 65 ans ou plus, voir rubrique 4.4.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

CLIMODIENE n’a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique. CLIMODIENE est contre-indiqué chez les femmes atteintes d’une maladie hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

CLIMODIENE n’a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale. Les données disponibles n’indiquent pas qu’une adaptation posologique soit nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications  

· cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein,

· tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre),

· hémorragie génitale non diagnostiquée,

· hyperplasie endométriale non traitée,

· antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

· accident thrombo-embolique artériel en évolution ou récent (exemple : angor, infarctus du myocarde),

· thrombophilie connue (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4),

· affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques,

· porphyrie,

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que les bénéfices l’emportent sur les risques encourus.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris d’imagerie médicale comme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par CLIMODIENE, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées (sévères),

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre observé chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevé que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou un traitement combiné estrogène/progestatif continu prévient l’augmentation du risque associé au THS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné :

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls :

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic radiologique d’un cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer un accident thrombo-embolique veineux (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure ou immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé et cancer. Il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir le risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale. En cas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents personnels d’accident thrombo-embolique veineux mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose survenue à un jeune âge, un dépistage peut être proposé après une discussion approfondie concernant ses limites (seule une partie des troubles thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si un trouble thrombophilique est identifié en rapport avec les antécédents familiaux de thrombose ou si le trouble thrombophilique est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique après l’initiation du traitement impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose (par exemple gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne traitées par un THS combiné estrogène/progestatif ou à base d’estrogène seul.

Traitement combiné estrogène/progestatif :

Le risque relatif de maladie coronarienne lors de l'utilisation d'un THS combiné estrogène/progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base d’estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause, mais ce risque augmente avec l’âge.

Traitement à base d'estrogène seul :

Les données randomisées contrôlées n’ont pas montré de risque accru de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d’estrogène seul.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Les traitements combinés estrogène/progestatif et les traitements à base d'estrogène seul sont associés à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des taux circulants des principes actifs de CLIMODIENE.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif, car de rares cas d’augmentation importante du taux sérique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, entraînant une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticosteroid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou à base d’estrogène seul après 65 ans.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème.

Excipients

Ce médicament contient du saccharose, du lactose monohydraté et du glucose.

Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Note : le résumé des caractéristiques du produit pour tout médicament associé doit être consulté pour identifier d’éventuelles interactions.

Effets des autres médicaments sur CLIMODIENE

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l’efficacité par induction enzymatique), p.ex. :

Le métabolisme des estrogènes et du diénogest peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, tels que les anticonvulsivants (les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, et la carbamazépine par exemple) et les anti-infectieux (la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l’efavirenz par exemple) ainsi que potentiellement le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Le métabolisme accru des estrogènes et du dienogest peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. L’induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles :

L’administration concomitante d’hormones sexuelles avec de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec les inhibiteurs du VHC, peut entraîner une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques des estrogènes et/ou du dienogest. Dans certains cas, l’effet net de ces modifications peut avoir des conséquences cliniques significatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH/VHC prescrit conjointement doit donc être consulté pour identifier d’éventuelles interactions et des recommandations à ce sujet.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du cytochrome P3A4 comme les antifongiques azolés (par exemple : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (par exemple : la clarithromycine, l’érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des estrogènes et/ou du dienogest.

Autres interactions

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests de la fonction hépatique, thyroïdien, surrénalien et rénal, le taux plasmatique des protéines (porteuses) telles que la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des sucres et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeurs restent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Pour plus d’information, voir rubrique 4.4 « Autres précautions d’emploi ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

CLIMODIENE n’a pas d’indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMODIENE, impose l'arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique sur l’exposition au dienogest lors de la grossesse n’est disponible. Les études chez l’animal n’ont pas montré de toxicité sur la reproduction potentiellement liée à l’effet progestatif du dienogest (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’a pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations d’estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

CLIMODIENE n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a pas été étudié. Il n’a pas été observé d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines chez les utilisatrices de CLIMODIENE.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques comportant au moins six cycles de traitement par CLIMODIENE (n = 1834 femmes) sont : des saignements intercurrents (24 %) et des tensions ou douleurs mammaires (13 %).

Classification Système organe

MedDRA v. 8.0

Fréquent

³ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

³ 1/1000 à < 1/100

Rare

³ 1/10 000 à < 1/1000

Infections et infestations

Muguet

-

-

Affections hématologiques et du système lymphatique

-

Anémie

-

Affections du système immunitaire

-

Réactions d’hypersensibilité

-

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Variations pondérales

Modifications des lipides sanguins

Hyperglycémie

Augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Anxiété

Humeur dépressive

Insomnie

Nervosité

Altération de la libido

Dépression

Affections du système nerveux

Migraine

Céphalées Etourdissements/fatigue

-

-

Affections oculaires

-

-

Troubles visuels

Affections cardiaques

-

-

Palpitations

Affections vasculaires

Hypertension/majoration d’une hypertension

Thromboses veineuses

Thrombophlébite

Hypotension

Douleurs veineuses

Douleurs des membres inférieurs

-

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales

Diarrhées

Nausées

Gastrite

Constipation

Ballonnements

Dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Augmentation des gamma-GT

-

Perturbation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

-

Exanthème

Eczéma

Dermatite acnéiforme

Hypersudation

Alopécie

-

Affections musculo-squelettiques et systémiques

-

Crampes musculaires

-

Affections des organes de reproduction et du sein

Epaississement de l’endomètre

Vulvo-vaginite Augmentation du volume mammaire

Bouffées de chaleur

Kystes fibreux mammaires Modification des secrétions vaginales

Augmentation du volume de myome utérin

Infection fongique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

-

Œdèmes des membres inférieurs

-

Risque de cancer du sein

· Une augmentation du risque jusqu’à deux fois d'avoir un cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus large méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans) *

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans

THS par estrogènes seuls

50

13,3

1,2

2,7

Association estroprogestative

50

13,3

1,6

8,0

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans) *

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans

THS par estrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association estroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes WHI aux Etats-Unis

Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1 000 patientes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seul (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 - 0)*

Estrogène / progestatifs (CEE + MPA)^#

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 - 9)

CEE : estrogènes conjugués équins ; MPA : acétate de médroxyprogestérone

* Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui n’a pas montré d’augmentation du cancer du sein.

# Quand l’analyse était restreinte aux femmes qui n’avaient pas reçu de THS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque visible pendant les 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les femmes non utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d’un THS à base d’estrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Selon la durée du traitement à base d’estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d'un progestatif au traitement à base d’estrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l’étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans n’a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI - Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS (IC 95%)

THS oral à base d’estrogène seul*

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 - 10)

THS oral combiné estrogène/progestatif

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1 - 13)

* Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estrogène/progestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d’un traitement à base d'estrogène seul ou d’un traitement combiné estrogène/progestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculaire cérébral ischémique* sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS (IC 95%)

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif:

· affections biliaires,

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire,

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

· Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun risque de toxicité aiguë n’a été mis en évidence dans les études de toxicité aiguë, même en cas de prise accidentelle d’une dose représentant plusieurs fois la dose thérapeutique.

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements ainsi que des hémorragies de privation chez certaines femmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : progestatifs et estrogènes en association fixe, code ATC : G03FA.

VALERATE D’ESTRADIOL

Le principe actif, le 17β estradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il compense l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

DIENOGEST

Le principe actif est un dérivé de la nortestostérone dont l’affinité in vitro pour les récepteurs des progestatifs est 10 à 30 fois plus faible que celle des autres progestatifs de synthèse. Les études in vivo animales ont montré une forte activité progestative. In vivo, le dienogest est dépourvu d’activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative.

Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et, sans opposition, majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’ajout d’un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Informations issues des études cliniques

· Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

· Une aménorrhée survient chez 83 à 86 % des femmes du 10^ème au 12^ème mois de traitement.

Des saignements irréguliers et/ou des « spottings » surviennent chez 28 à 33 % des femmes pendant les 3 premiers mois de traitement et chez 14 à 17 % du 10^ème au 12^ème mois de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

VALERATE D’ESTRADIOL

Absorption

Après administration orale, le valérate d’estradiol est complètement absorbé. Le clivage en estradiol et acide valérique se produit au cours de l’absorption intestinale ou lors du premier passage hépatique.

Le pic de concentration sérique d’estradiol de 31 pg/ml est atteint environ 6 heures après administration unique de CLIMODIENE 2 mg/2 mg.

Distribution

L’estradiol se lie de manière non spécifique à l’albumine sérique et de manière spécifique à la SHBG (« sex-hormone binding globulin »). Seulement environ 1 à 2 % de l’estradiol en circulation sont présents sous forme stéroïde libre, 40 à 45 % étant liés à la SHBG. Le volume apparent de distribution de l’estradiol après administration intraveineuse unique est d’environ 1 l/kg.

Biotransformation

Il résulte de ce clivage en estradiol et acide valérique la formation d’estradiol naturel et de ses métabolites, l’estrone et l’estriol. L’acide valérique est très rapidement métabolisé. Après administration orale, 3 à 6 % de la dose sont directement biodisponibles sous forme d’estradiol.

Elimination

La demi-vie plasmatique de l’estradiol circulant est d’environ 90 min. Après administration orale, la situation est toutefois différente. En raison de la quantité importante de sulfate et de glucuronide d’estrogène en circulation, et du fait du cycle entérohépatique, la demi-vie terminale de l’estradiol après administration orale est un paramètre composite qui dépend de l’ensemble de ces processus et se situe entre 13 et 20 h environ. Ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, et 10 % seulement par voie fécale.

Conditions à l’état d’équilibre

Après une prise orale journalière, les taux sériques du médicament augmentent d’un facteur de 2 à 3 environ, l’état d’équilibre étant atteint au bout de 4 à 7 jours de traitement. Les concentrations sériques résiduelles, maximales et moyennes de l’estradiol à l’équilibre sont de 39 pg/ml, 105 pg/ml et 61 pg/ml, respectivement. Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’estradiol sont influencées par les taux de SHBG.

DIENOGEST

Absorption

Administré par voie orale, le diénogest est absorbé rapidement de manière quasi complète. Le pic de concentration sérique de 49 ng/ml est atteint environ 1,5 h après une prise unique orale de CLIMODIENE. La biodisponibilité est d’environ 91 %. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest sont proportionnelles à la dose pour une dose comprise entre 1 et 8 mg.

Distribution

Le diénogest se lie à l’albumine sérique et ne se lie pas à la SHBG (« sex-hormone binding globulin » ni à la CBG (« corticoid binding globulin »). 10% des concentrations sériques totales sont présents sous forme stéroïde libre, 90% sont liés de manière non-spécifique à l’albumine. Le volume de distribution apparent (V_d/F) du diénogest est de 51 litres chez les femmes ménopausées.

Biotransformation

Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies de métabolisation connues des stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4. Les métabolites pharmacologiquement inactifs sont rapidement excrétés, si bien que le diénogest constitue la fraction majeure dans le plasma, représentant environ 50 % des composés dérivés du diénogest en circulation. La clairance totale après administration intraveineuse de 3H-diénogest a été évaluée à 5,1 l/h.

Elimination

Après administration de CLIMODIENE, la demi-vie d’élimination terminale du diénogest est de 10,5 heures chez la femme ménopausée. Le diénogest est excrété sous forme de métabolites qui sont éliminés selon un rapport d’excrétion urinaire/fécale d’environ 3/1 après administration orale de 0,1 mg/kg. La demi-vie d’élimination des métabolites par voie urinaire est de 14 heures. Après administration orale, environ 86 % de la dose administrée sont éliminés dans les 6 jours, la majeure partie étant excrétée dans les 24 premières heures, principalement dans les urines.

Conditions à l’état d’équilibre

Après une prise orale journalière, les taux sériques du médicament augmentent d’un facteur de 1,3 environ, l’état d’équilibre étant atteint au bout de 3 à 4 jours de traitement. Les caractéristiques pharmacocinétiques du dienogest après administration réitérée de CLIMODIENE peuvent être prédits d’après ceux établis après administration unique. Les concentrations résiduelles, maximales et moyennes du diénogest à l’équilibre sont d’environ 10 ng/ml, 63 ng/ml et 25 ng/ml, respectivement. Les caractéristiques pharmacocinétiques du diénogest ne sont pas influencées par les taux de SHBG.

Aucune donnée pharmacocinétique concernant CLIMODIENE n’est disponible chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

VALERATE D’ESTRADIOL : le profil de toxicité de l’estradiol est bien connu. Il n’existe aucune donnée préclinique utile au prescripteur qui ne figure pas dans les autres rubriques du RCP.

DIENOGEST : les données précliniques issues des études de pharmacodynamie, de toxicologie en administration unique ou répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse, et d’études de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone K25 (E1201), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage : saccharose, glucose liquide, carbonate de calcium (E170), povidone K25 (E1201), macrogol 35000, cire de carnauba (E903), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne requiert pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette PVC transparent/aluminium de 28 comprimés enrobés.

Boîte de 28 ou 3 x 28 comprimés enrobés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 357 623 2 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ; boîte de 1 plaquette

· 34009 357 624 9 : 28 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium) ; boîte de 3 plaquettes

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 23/11/2020

Dénomination du médicament

CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé

Valérate d’estradiol, dienogest

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé ?

3. Comment prendre CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : progestatifs et estrogènes en association fixe - G03FA

CLIMODIENE est un traitement hormonal substitutif (ou THS). Il contient deux types d’hormones féminines : un estrogène et un progestatif.

CLIMODIENE est utilisé chez les femmes ménopausées dont les dernières menstruations naturelles sont survenues il y a au moins 12 mois et qui ont toujours leur utérus.

CLIMODIENE est préconisé dans :

Le traitement des troubles survenant après la ménopause.

Lors de la ménopause, la quantité d’estrogène produite par le corps de la femme diminue. Cette diminution peut provoquer des symptômes tels que des sensations de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (bouffées de chaleur). CLIMODIENE soulage ces symptômes après la ménopause.

CLIMODIENE vous sera prescrit uniquement si vos symptômes altèrent gravement votre vie quotidienne.

Antécédents médicaux et examens réguliers

L’utilisation d’un THS entraîne des risques qui doivent être pris en considération lorsque vous décidez de commencer ce traitement ou de le continuer.

L’expérience chez les femmes avec une ménopause précoce (liée à une insuffisance ovarienne ou à une chirurgie) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques liés à l’utilisation d’un THS peuvent être différents. Parlez-en à votre médecin.

Avant de commencer (ou recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Votre médecin peut décider de pratiquer un examen physique. Cet examen peut inclure un examen de vos seins et, si nécessaire, un examen gynécologique.

Dès que vous commencez CLIMODIENE, consultez votre médecin pour des examens réguliers (au moins une fois par an). Lors de ces examens, celui-ci pourra aborder avec vous les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par CLIMODIENE.

Ø Faites régulièrement une mammographie en suivant les recommandations de votre médecin.

Ne prenez jamais CLIMODIENE 2 mg / 2 mg, comprimé enrobé :

Si l’une des situations suivantes s’appliquent à vous. Si vous vous posez des questions sur les points suivants, parlez-en à votre médecin avant de prendre CLIMODIENE.

Ne prenez pas CLIMODIENE :

· si vous avez ou avez eu un cancer du sein, ou s’il existe une suspicion que vous en ayez un,

· si vous avez un cancer dépendant des estrogènes tel qu’un cancer de la paroi de l’utérus (endomètre), ou s’il existe une suspicion que vous en ayez un,

· si vous avez des saignements vaginaux non expliqués,

· si vous avez un développement exagéré de la paroi de l’utérus (hyperplasie de l’endomètre) qui n’est pas traité,

· si vous avez ou avez eu un caillot sanguin dans une veine (thrombose) tel que dans les jambes (thrombose veineuse profonde), ou dans les poumons (embolie pulmonaire),

· si vous avez des troubles de la coagulation sanguine (tels qu’une insuffisance en protéine C, protéine S ou antithrombine),

· si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par des caillots sanguins dans les artères, telle qu’une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, ou de l’angine de poitrine,

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie, et que vos tests de la fonction hépatique ne sont pas retournés à la normale,

· si vous avez une maladie héréditaire rare du sang appelée « porphyrie »,

· si vous êtes allergique (hypersensible) au valérate d’estradiol, au dienogest, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Ø Si l’une de ces pathologies apparaît pour la première fois lors du traitement avec CLIMODIENE, arrêtez le traitement et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CLIMODIENE. Signalez à votre médecin avant de débuter votre traitement, si vous avez déjà eu un des signes suivants car ils peuvent revenir ou s’aggraver pendant le traitement par CLIMODIENE. Si c’est le cas, consultez votre médecin pour des examens plus réguliers :

· fibrome dans votre utérus,

· présence de muqueuse utérine en dehors de l'utérus (endométriose) ou antécédents de développement exagéré de votre muqueuse utérine (hyperplasie endométriale),

· risque augmenté de développer des caillots sanguins (voir « caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse) »),

· risque augmenté d’avoir un cancer dépendant des estrogènes (par exemple si votre mère, votre sœur ou votre grand-mère a eu un cancer du sein),

· hypertension artérielle,

· une maladie du foie, telle qu’une tumeur bénigne du foie,

· diabète,

· calcul biliaire,

· migraine ou maux de tête sévères,

· une maladie du système immunitaire qui peut affecter plusieurs parties du corps (lupus érythémateux disséminé, LED),

· épilepsie,

· asthme,

· une maladie affectant les tympans ou l’audition (otosclérose),

· un niveau élevé de graisse dans votre sang (triglycérides),

· rétention d’eau liée à des troubles cardiaques ou rénaux,

· angiœdème héréditaire, les médicaments contenant des estrogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d'angiœdème. En cas de survenue d'un des symptômes d'angiœdème tels que gonflement du visage, de la langue et/ou du pharynx et/ou difficulté à avaler ou une urticaire associée à des difficultés pour respirer, consultez immédiatement votre médecin.

Arrêtez votre traitement et prévenez immédiatement votre médecin

Si vous notez l’apparition des signes suivants :

· une des situations mentionnées à la rubrique « Ne prenez jamais CLIMODIENE » ;

· un jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse). C’est peut-être un signe d’une maladie du foie ;

· une augmentation importante de votre pression artérielle (les symptômes peuvent être mal de tête, fatigue, sensations vertigineuses) ;

· maux de tête tels qu’une migraine, qui apparaissent pour la première fois ;

· si vous devenez enceinte ;

· si vous remarquez des signes possibles d’un caillot sanguin, tels que :

o gonflement douloureux et rougeur des jambes,

o douleur brutale à la poitrine,

o difficulté à respirer.

Pour plus d’informations, voir rubrique « Caillot de sang dans une veine (thrombose veineuse) ».

Note : CLIMODIENE n’est pas un contraceptif. S’il s’est écoulé moins d’un an depuis vos dernières menstruations, ou si vous avez moins de 50 ans, vous pouvez avoir besoin d’un traitement complémentaire contraceptif pour éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la paroi de l’utérus (cancer de l’endomètre)

La prise d’un THS à base d’estrogène seul augmentera le risque d’épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre). Le progestatif contenu dans CLIMODIENE vous protège de ce risque supplémentaire.

Saignements irréguliers

Vous pourriez présenter des saignements irréguliers ou des pertes sanguines (« spotting ») pendant les 3 à 6 premiers mois de prise de CLIMODIENE. Cependant, si ces saignements irréguliers :

· persistent au-delà des 6 premiers mois

· débutent alors que vous prenez CLIMODIENE depuis plus de 6 mois

· persistent après l’arrêt du traitement par CLIMODIENE

consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent que la prise d’un THS estroprogestatif combiné ou d’un traitement hormonal de substitution (THS) à base d'estrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de suivi du THS. Le risque additionnel devient évident au bout de 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Pour comparaison

Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 13 à 17 femmes sur 1 000 après une période de cinq ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'estrogènes seuls pendant 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pour 5 ans, on dénombrera 21 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de dix ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui prennent un THS à base d'estrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

Ø Vérifiez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez des changements tels que :

· capitons au niveau de la peau,

· modifications au niveau du mamelon,

· boules éventuelles que vous pouvez voir ou sentir.

Par ailleurs, il vous est conseillé de prendre part aux programmes de mammographie de dépistage qui pourront vous être proposés. Lors des mammographies de dépistage, il est important que vous indiquiez au personnel infirmier/professionnel de santé réalisant la radiographie que vous utilisez un THS car ce traitement peut augmenter la densité de vos seins, ce qui peut affecter les résultats de la mammographie. Lorsque la densité du sein est augmentée, la mammographie peut ne pas détecter toutes les grosseurs.

Cancer ovarien

Le cancer de l'ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l'âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2 000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2 000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effet d’un THS sur le cœur et la circulation

Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est environ de 1,3 à 3 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices, particulièrement pendant la première année de traitement.

Ces caillots de sang peuvent être graves, et si l'un d’eux migre vers les poumons, cela peut causer des douleurs dans la poitrine, un essoufflement, un malaise, voire parfois le décès.

Vous avez plus de risque d’avoir un caillot sanguin dans vos veines lorsque vous vieillissez, et si l’un des cas suivants s’applique à vous. Signalez à votre médecin si l'un des cas suivants s'applique à vous :

· si vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période en raison d’une chirurgie majeure, une blessure ou une maladie (voir également rubrique 3 « Si vous devez subir une opération chirurgicale »).

· si vous êtes en surpoids sévère (IMC > 30 kg/m²),

· si vous avez des problèmes de coagulation sanguine qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins,

· si un de vos parents proches a déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre organe,

· si vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED),

· si vous avez un cancer.

Pour les signes de caillot sanguin, voir rubrique « Arrêtez votre traitement et prévenez immédiatement votre médecin ».

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1000 sur une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estroprogestatif sur une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Le THS ne permet pas d'éviter les maladies cardiaques.

Les femmes de plus de 60 ans utilisatrices de THS estroprogestatif ont un risque légèrement plus augmenté de développer une maladie cardiaque que celles qui ne prennent pas de THS.

Accident vasculaire cérébral (AVC)

Le risque d’avoir un accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois supérieur chez les utilisatrices de THS que chez les non-utilisatrices.

Le nombre de cas supplémentaires d'AVC liés à l’utilisation de THS augmente avec l’âge.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1000 sur une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1000 utilisatrices sur une période de 5 ans (c'est-à-dire 3 cas supplémentaires).

Autres pathologies

· Le THS n’empêche pas la perte de mémoire. Le risque de perte de mémoire pourrait être toutefois plus élevé chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après l’âge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et CLIMODIENE 2 mg / 2 mg, comprimé enrobé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, une plante médicinale ou un autre produit d’origine naturelle.

Certains médicaments peuvent interférer avec les effets de CLIMODIENE. Cette interaction peut entraîner des saignements irréguliers. Ceci concerne les médicaments suivants :

· les médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie (par exemple les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine, ainsi que potentiellement l’oxcarbazépine, le topiramate et le felbamate)

· les médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose (par exemple rifampicine et rifabutine)

· les médicaments utilisés dans le traitement des infections par le VIH et par le virus de l’hépatite C (appelés inhibiteurs de protéases et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse par exemple la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir)

· les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum)

· les médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par exemple la griséofulvine, l’itraconazole, le fluconazole, le kétoconazole, et le voriconazole,)

· les médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes (par exemple la clarithromycine et l’érythromycine)

· les médicaments utilisés dans le traitement de certaines maladies cardiaques ou de l’hypertension artérielle (par exemple le vérapamil et le diltiazem)

· le jus de pamplemousse.

Examens biologiques

Si vous devez faire une prise de sang, signalez à votre médecin ou au personnel du laboratoire d’analyse que vous prenez CLIMODIENE, car ce médicament peut modifier les résultats de certaines analyses.

CLIMODIENE 2 mg / 2 mg, comprimé enrobé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

CLIMODIENE doit être utilisé chez les femmes ménopausées uniquement. Si vous devenez enceinte, interrompez le traitement par CLIMODIENE et parlez-en à votre médecin.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’a pas été observé d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines chez les utilisatrices de CLIMODIENE.

CLIMODIENE 2 mg / 2 mg, comprimé enrobé contient du saccharose, du lactose et du glucose

CLIMODIENE contient du saccharose, du lactose et du glucose (qui sont différents types de sucre). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Votre médecin vous prescrira la dose la plus faible pour traiter vos symptômes pendant la période la plus courte nécessaire. Si vous pensez que cette dose est trop forte ou pas assez forte, parlez-en à votre médecin.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin décidera combien de temps vous devrez prendre CLIMODIENE.

Posologie

La dose recommandée est un comprimé par jour, de préférence à la même heure. Avalez le comprimé entier avec un verre d'eau. Vous pouvez prendre CLIMODIENE avec ou sans nourriture.

Dès que vous avez terminé une plaquette, commencez la plaquette suivante dès le lendemain.

Ne faites pas de pause entre 2 plaquettes.

Si vous preniez déjà un autre THS : continuez jusqu'à ce que vous terminiez votre plaquette en cours et que vous ayez donc pris tous les comprimés du mois. Prenez ensuite votre premier comprimé de CLIMODIENE le jour suivant. Ne laissez pas de jour sans traitement entre vos précédents comprimés et les comprimés de CLIMODIENE.

Si vous preniez un THS avec une interruption de 7 jours : commencez votre traitement le jour suivant la période sans traitement.

S'il s'agit de votre premier THS, vous pouvez commencer CLIMODIENE à tout moment.

Si vous avez pris plus de CLIMODIENE 2 mg / 2 mg, comprimé enrobé que vous n’auriez dû :

Si par erreur vous avez pris trop de comprimés de CLIMODIENE, des nausées, des vomissements, des saignements de type menstruations peuvent apparaître. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire. Si vous êtes inquiète, demandez l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre CLIMODIENE 2 mg / 2 mg, comprimé enrobé :

Si vous oubliez de prendre un comprimé à l’heure habituelle et que vous constatez l’oubli dans les 24 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié, puis poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant au moment habituel.

Si l'oubli est constaté plus de 24 heures après l'heure habituelle de la prise, laissez le comprimé oublié dans la plaquette. Poursuivez votre traitement normalement en prenant chaque jour un comprimé à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous oubliez de prendre vos comprimés plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent apparaître.

Si vous arrêtez de prendre CLIMODIENE 2 mg / 2 mg, comprimé enrobé :

Vous pouvez commencer à sentir à nouveau les symptômes habituels liés à la ménopause, tels que les bouffées de chaleur, les troubles du sommeil, la nervosité, l’étourdissement ou sécheresse vaginale. Vous commencerez également à perdre de la masse osseuse quand vous arrêterez de prendre CLIMODIENE. Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous souhaitez arrêter CLIMODIENE.

Si vous devez subir une opération chirurgicale

Si vous devez subir une opération, indiquez à votre chirurgien que vous prenez CLIMODIENE. Vous pourrez être amenée à arrêter CLIMODIENE 4 à 6 semaines avant l'opération pour réduire le risque de caillots sanguins (voir aussi en rubrique 2 « Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse) »).

Demandez à votre médecin quand vous pouvez reprendre CLIMODIENE.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les maladies suivantes sont rapportées plus souvent chez les femmes utilisant un THS que chez les non-utilisatrices:

· cancer du sein,

· développement excessif ou cancer de la paroi de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre ou cancer),

· cancer de l'ovaire,

· caillots de sang dans les veines des jambes ou des poumons (troubles thromboemboliques veineux),

· maladie du cœur,

· accident vasculaire cérébral,

· possible perte de mémoire si le THS est débuté après l’âge de 65 ans.

Pour plus d’informations sur ces effets indésirables, voir rubrique 2.

Les effets indésirables listés ci-après ont été liés à l'utilisation de CLIMODIENE :

Effets indésirables les plus fréquents :

· saignements inattendus de type menstruations (voir également rubrique 2 " THS et cancer / cancer de la paroi de l’utérus"),

· tension mammaire,

· douleurs mammaires.

Les saignements inattendus de type menstruations apparaissent au cours des premiers mois de traitement par CLIMODIENE. Ils sont généralement temporaires et disparaissent avec la poursuite du traitement. Dans le cas contraire, contactez votre médecin.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

· maux de tête, migraine, sensations vertigineuses, fatigue, anxiété, humeur dépressive,

· tension artérielle élevée, aggravation de l’hypertension artérielle,

· nausées, maux d'estomac, diarrhées, augmentation des gamma GT (une enzyme),

· épaississement de la paroi utérine, inflammation génitale, gonflement des seins,

· bouffées de chaleurs,

· variations de poids, muguet.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· insomnie, nervosité,

· inflammation des veines, caillot de sang dans les veines (douleur dans les jambes), veines douloureuses,

· constipation, ballonnements, inflammation de l’estomac,

· augmentation de la transpiration, perte de cheveux, divers problèmes de peau tels qu’éruptions cutanées, eczéma et acné,

· changement des secrétions vaginales, sein grumeleux (sein fibrokystique),

· réactions allergiques,

· rétention d’eau dans les jambes, modifications des graisses sanguines, augmentation des sucres dans le sang, changement de la libido, crampes musculaires, anémie.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) :

· dépression,

· troubles visuels,

· palpitations,

· indigestions, modifications des enzymes du foie,

· augmentation de la taille des fibromes,

· augmentation de l'appétit.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d'autres THS:

· troubles de la vésicule biliaire,

· différents troubles cutanés :

o pigmentation anormale de la peau, touchant particulièrement le visage ou le cou, connue sous le nom de « masque de grossesse » (chloasma),

o nodules rouge douloureux sous la peau (érythème noueux),

o éruption avec taches rouges-violettes ou plaies en forme de cible (érythème polymorphe).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

CLIMODIENE ne requiert pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CLIMODIENE 2 mg / 2 mg, comprimé enrobé  

· Les substances actives sont :

Valérate d’estradiol....................................................................................................... 2,00 mg

Dienogest..................................................................................................................... 2,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

· Les autres composants sont :

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone K25 (E1201), stéarate de magnésium (E470b).

Enrobage : saccharose, glucose liquide, carbonate de calcium (E170), povidone K25 (E1201), macrogol 35000, cire de carnauba (E903), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

Qu’est-ce que CLIMODIENE 2 mg/2 mg, comprimé enrobé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme d’un comprimé enrobé rond, brillant, de couleur rose pâle.

Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettes contenant 28 comprimés ; les jours de la semaine sont imprimés sur la plaquette.

Des boîtes contenant 1 ou 3 plaquettes sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

Fabricant  

BAYER WEIMAR GMBH UND CO. KG

DOEBEREINERSTRASSE 20

99427 WEIMAR

ALLEMAGNE

Ou

DELPHARM LILLE

PARC D’ACTIVITE ROUBAIX-EST

22 RUE DE TOUFFLERS

CS 50070

59452 LYS-LEZ-LANNOY

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).