Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 25/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLIMENE, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Valérate d'estradiol micronisé ............................................................................................ 2,000 mg

Pour un comprimé enrobé blanc.

Valérate d'estradiol micronisé ............................................................................................ 2,000 mg

Acétate de cyprotérone micronisé....................................................................................... 1,000 mg

Pour un comprimé enrobé rose.

Excipients à effet notoire : lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir également rubrique 4.4).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

CLIMENE est une association cyclique d'estrogène et de progestatif.

Le schéma thérapeutique est le suivant :

Prendre 1 comprimé par jour sans interruption pendant 21 jours dans l'ordre suivant :

· 1 comprimé blanc (valérate d'estradiol) du 1^er au 11^ème jour,

· 1 comprimé rose (valérate d'estradiol + acétate de cyprotérone) du 12^ème au 21^ème jour.

Après un intervalle libre de tout traitement de 7 jours, la séquence suivante sera prise dans les mêmes conditions. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent survenir.

Le traitement peut débuter n’importe quel jour. Cependant, en cas de passage d'un traitement hormonal substitutif séquentiel à CLIMENE, il est recommandé de commencer le traitement après les saignements, c'est-à-dire le jour auquel était programmé le début d'un nouveau cycle de traitement avec une hormonothérapie substitutive séquentielle.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

En cas d'oubli, le comprimé oublié devra être pris dans un délai de 12 heures. La dose suivante ne doit pas être doublée pour compenser la dose oubliée.

L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de « spottings » ou saignements.

Informations complémentaires concernant les populations particulières

Population pédiatrique

CLIMENE n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Personnes âgées

Pour les femmes âgées de 65 ans et plus, voir rubrique 4.4.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

CLIMENE n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique.

CLIMENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant d’une maladie hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

CLIMENE n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein,

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (p. ex : cancer de l'endomètre),

· Hémorragie génitale non diagnostiquée,

· Hyperplasie endométriale non traitée,

· Antécédent ou présence d'accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

· Troubles thrombophiliques connus (p. ex : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4),

· Accident thromboembolique artériel en évolution ou récent (p. ex : angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Porphyrie,

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatique jusqu’à normalisation des tests hépatiques.

· Méningiome ou antécédents de méningiome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données sur les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice / risque pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance : Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris d’imagerie médicale comme une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance :

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par CLIMENE, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· facteurs de risques thromboemboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (p. ex. : adénome hépatique),

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital.

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédents d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement :

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est 2 à 12 fois plus élevée que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou une thérapie combinée continue estroprogestative prévient l’augmentation du risque associé au THS à base d’estrogène seul.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein :

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par THS à base d'estrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner la détection radiologique d’un cancer du sein.

Cancer de l’ovaire :

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Méningiome :

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors de l’utilisation d’acétate de cyprotérone, principalement à des doses élevées de 25 mg et plus et sur une durée prolongée (voir rubrique 5.1). Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient, tout traitement contenant de la cyprotérone, y compris CLIMENE, doit être interrompu par mesure de précaution.

Accidents thrombo-emboliques veineux :

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer un accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thromboembolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thromboemboliques veineux sont : utilisation des estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.

Afin de prévenir le risque thromboembolique veineux post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées après toute intervention chirurgicale. En cas d’immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie de confort, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un facteur de risque individuel de sévérité supérieure, une augmentation synergique du risque de thrombose est possible. Ce risque accru peut être supérieur à un simple cumul des facteurs de risque. Le THS ne doit pas être prescrit en cas d’évaluation négative du rapport bénéfice/risque.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne :

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne, qui ont reçu un THS combiné estrogène/progestatif ou à base d’estrogène seul.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS combiné estrogène/progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne due à l'utilisation de THS à base d’estrogène et de progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause ; ce risque augmente néanmoins avec l’âge.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques :

Les thérapies combinées estrogène/progestatif ou à base d'estrogène seul sont associées à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique.

Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le délai écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement lié à l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi :

· Les estrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec des taux modérément élevés de triglycérides dans le sang doivent être étroitement surveillées. Ces taux des triglycérides peuvent augmenter sous THS et exposer les femmes à un risque de pancréatite aiguë.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement continu combiné ou à base d’estrogène seul après 65 ans.

· Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème.

· Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

· Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Note : le résumé des caractéristiques du produit pour tout médicament associé doit être consulté pour identifier d’éventuelles interactions.

Effets des autres médicaments sur CLIMENE

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l’efficacité par induction enzymatique), par exemple :

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. ex : les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine) et les anti-infectieux (p. ex : la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz) ainsi que potentiellement le felbamate, la griséofulvine, l’oxcarbazépine, le topiramate et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

L’induction enzymatique peut être observée dès les premiers jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement en quelques semaines. L’induction enzymatique peut perdurer pendant environ 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

Substances ayant des effets variables sur la clairance des hormones sexuelles :

L’administration concomitante d’hormones sexuelles avec de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, dont les associations avec les inhibiteurs du VHC, peut entrainer une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs ou des deux. Dans certains cas, l’effet net de ces modifications peut avoir des conséquences cliniques significatives.

Le résumé des caractéristiques du produit de tout traitement du VIH / VHC prescrit conjointement doit être consulté pour identifier d’éventuelles interactions et des recommandations à ce sujet.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs enzymatiques) :

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. ex : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. ex : la clarithromycine, l’erythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des estrogènes ou des progestatifs ou des deux.

Autres interactions

Examens biologiques

La prise de stéroïdes sexuels peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests de la fonction hépatique, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) telles que la protéine porteuse des corticostéroïdes et des fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des sucres, et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les valeurs restent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Pour plus d’information, voir rubrique 4.4. « Autres précautions d’emploi ».

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMENE impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables de l'acétate de cyprotérone sur le fœtus.

A ce jour la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

CLIMENE n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé chez les femmes utilisant CLIMENE.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus graves associés à l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause sont aussi mentionnés en rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) sans que l’association à CLIMENE ne soit confirmée ni réfutée. Ces effets indésirables sont issus de la notification spontanée et leur fréquence ne peut être définie (expérience rapportée après la commercialisation) :

· réaction d’hypersensibilité,

· modification du poids (augmentation ou diminution),

· humeur dépressive, anxiété, modification de la libido (diminution ou augmentation),

· céphalées, sensation vertigineuse, migraine,

· troubles visuels, intolérance aux lentilles de contact,

· palpitations,

· douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, ballonnements, vomissements,

· rash, prurit, érythème noueux, urticaire, hirsutisme, acné,

· crampes musculaires,

· saignements utérins/vaginaux incluant « spottings » (saignements irréguliers disparaissant habituellement avec la poursuite du traitement), douleur mammaire, tension mammaire, dysménorrhée, leucorrhée, syndrome de type prémenstruel, hypertrophie mammaire,

· œdème, fatigue.

Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu’à deux fois du risque de cancer du sein diagnostiqué est rapportée chez les femmes qui prennent une thérapie combinée estrogène/progestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus large méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans) *

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans

THS par estrogènes seuls

50

13,3

1,2

2,7

Association estroprogestative

50

13,3

1,6

8,0

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans) *

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans

THS par estrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association estroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes US WHI

Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1 000 patientes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif (IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seul (CEE)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 - 0)*

Estrogène / progestatifs (CEE + MPA)^§

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 - 9)

CEE : estrogènes conjugués équins ; MPA : acétate de médroxyprogestérone

* Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui n’a pas montré d’augmentation du cancer du sein.

§ Quand l’analyse était restreinte aux femmes qui n’avaient pas reçu de THS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque visible pendant les 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées :

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées n'utilisant pas de THS. Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d’un THS à base d’estrogène seul n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Selon la durée du traitement à base d’estrogène seul et la dose d'estrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d'un progestatif au traitement à base d’estrogène seul pendant au moins 10 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque.

Dans l’étude MWS, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) pendant cinq ans n’a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque thrombo-embolique veineux (TEV)

Le THS est associé à un risque relatif multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenue d'un tel événement est plus probable durant la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI - risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

THS oral à base d’estrogène seul*4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 - 10)

THS oral combiné estrogène/progestérone

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1 - 13)

*4 Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque de maladie des artères coronaires

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combiné estrogène/progestatif après l’âge de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d’un traitement à base d'estrogène seul ou d’un traitement combiné estrogène/progestatif est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté au cours de l'utilisation de THS.

Ce risque relatif n'est pas dépendant de l'âge ni de la durée d'utilisation, mais le risque de base de l'AVC étant fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS, augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque supplémentaire d’accident vasculaire cérébral ischémique*5 sur 5 ans d'utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans

Risque ratio et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*5 Aucune différenciation faite entre AVC ischémique et AVC hémorragique.

Les effets indésirables suivants, considérés comme effets de classe, ont également été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif :

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4).

· Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et des hémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anti-androgènes et estrogènes, code ATC : G03HB01.

CLIMENE contient une association cyclique de valérate d'estradiol micronisé et d'acétate de cyprotérone micronisé.

VALERATE D’ESTRADIOL :

Le principe actif, le 17ß-estradiol est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

ACETATE DE CYPTROTERONE :

L'acétate de cyprotérone dérivé de la 17-OH-progestérone est un progestatif puissant à longue durée d'action, et forte activité antigonadotrope. Il est dépourvu d'activité androgénique. L'adjonction d'acétate de cyprotérone, en seconde partie du traitement, permet d'exercer un effet protecteur vis à vis du risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

· Prévention de l’ostéoporose

Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.

Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

· Méningiome

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française de cohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate de cyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’est appuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM) et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés de cyprotérone à 50 mg - 100 mg. L’incidence des méningiomes traités par chirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées à l’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et les femmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée < 3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été mise en évidence.

Dose cumulée d’acétate de cyprotérone

Taux d’incidence (en patient-années)

HR_ajusté (IC à 95%) ^a

Faiblement exposé (<3 g)

4,5/100 000

Réf.

Exposé à ≥3 g

23,8/100 000

6,6 [4,0-11,1]

12 à 36 g

26/100 000

6,4 [3,6-11,5]

36 à 60 g

54,4/100 000

11,3 [5,8-22,2]

Plus de 60 g

129,1/100 000

21,7 [10,8-43,5]

^a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et des œstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an de traitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'association de valérate d'estradiol 17-ß micronisé et d'acétate de cyprotérone micronisé ne modifie pas la biodisponibilité de l'un ou l'autre des principes actifs pris isolément.

Le valérate d'estradiol et l'acétate de cyprotérone sont complètement absorbés par voie orale. Lors de l'absorption et du premier passage hépatique, le valérate d'estradiol subit une hydrolyse complète en 17-ß estradiol et acide valérique, qui suit le catabolisme classique des acides gras.

Après administration unique, le Cmax est atteint en 1-3 heures, pour les deux principes actifs. Le retour de la concentration plasmatique de l'estrogène aux valeurs de base se produit entre 6 et 24 heures. Les taux plasmatiques d'estradiol induits par le traitement sont de l'ordre de ceux considérés comme efficaces pour la prévention de l'ostéoporose (50 à 100 pg/ml).

La concentration plasmatique de l'acétate de cyprotérone diminue en 2 phases dont les demi-vies sont de 3-4 heures et de 2-4 jours. En administration réitérée, les concentrations plasmatiques d'acétate de cyprotérone peuvent être augmentées de 2 à 4 fois.

L'estradiol est éliminé à 90 % par l'urine et 10 % par les fèces avec une demi-vie d'un jour. L'acétate de cyprotérone est éliminé sous forme de métabolites à 30 % par le rein et 70 % par voie biliaire avec une demi-vie de 2 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité aiguë et les études en administration réitérée n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Cependant, il est connu que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Les tests classiques de mutagenèse in-vivo et in-vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ni génotoxique. Cependant, des études plus récentes ont montré que l'acétate de cyprotérone, comme d'autres dérivés stéroïdiens et d'autres principes actifs de nature chimique différente, pouvait induire la formation d'adduits à l'ADN (accompagnée d'une augmentation de la réparation de l'ADN), sur des cellules hépatiques de rat et de singe ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à des doses d'exposition, qui pourraient être retrouvées avec les schémas thérapeutiques recommandés pour l'acétate de cyprotérone.

Administré in-vivo à l'animal, l'acétate de cyprotérone provoque, comme d'autres progestatifs, une augmentation de la fréquence de survenue de lésions hépatiques en foyers, peut-être prénéoplasiques, avec altération des enzymes cellulaires.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Les données cliniques disponibles à ce jour ne laissent pas supposer une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose, amidon de maïs, povidone (K25), talc, stéarate de magnésium, saccharose, povidone (K90), macrogol 6 000, carbonate de calcium, cire E*, glycérol, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, pigment à l'oxyde de fer rouge.

La cire E* est obtenue par estérification partielle d'un mono acide aliphatique saturé extrait de la lignite naturelle avec de l'éthylène glycol.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette (PVC/Aluminium) de 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimés roses)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 336 043-7 : 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimés roses) sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 1.

· 336 044-3 : 21 comprimés (11 comprimés blancs et 10 comprimés roses) sous plaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 25/09/2020

Dénomination du médicament

CLIMENE, comprimé enrobé

Valérate d’estradiol micronisé / Acétate de cyprotérone micronisé

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CLIMENE, comprimé enrobé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLIMENE, comprimé enrobé ?

3. Comment prendre CLIMENE, comprimé enrobé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLIMENE, comprimé enrobé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : anti-androgènes et estrogènes - code ATC G03HB01

CLIMENE est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient deux types d'hormones féminines, un estrogène (valérate d'estradiol micronisé) et un progestatif (acétate de cyprotérone micronisé).

CLIMENE est utilisé pour :

Soulager les symptômes apparaissant après la ménopause

Lors de la ménopause, la quantité d’estrogène produite par l’organisme féminin chute. Chez certaines femmes, cette chute se traduit par des symptômes tels qu’une sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (les « bouffées de chaleur »). CLIMENE soulage ces symptômes après la ménopause.

CLIMENE vous sera prescrit uniquement si vos symptômes altèrent gravement votre vie quotidienne.

Prévenir l’ostéoporose

Après la ménopause, certaines femmes peuvent développer une fragilité des os (ostéoporose). Votre médecin vous expliquera quelles options s’offrent à vous.

Si vous présentez un risque accru de fractures en raison d’une ostéoporose et que d'autres médicaments ne vous conviennent pas, vous pouvez utiliser CLIMENE pour prévenir l'ostéoporose après la ménopause.

L'expérience de ce traitement chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Antécédents médicaux et examens réguliers

L’utilisation d’un THS entraine des risques qui doivent être pris en considération lorsque vous décidez de commencer ce traitement ou de le continuer.

L’expérience chez les femmes avec une ménopause précoce (liée à une insuffisance ovarienne ou à une chirurgie) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques liés à l’utilisation d’un THS peuvent être différents. Parlez-en à votre médecin.

Avant de commencer (ou recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Votre médecin peut décider de pratiquer un examen physique. Cet examen peut inclure un examen de vos seins et/ou si nécessaire, un examen gynécologique.

Dès que vous commencez CLIMENE, consultez votre médecin pour des examens réguliers (au moins une fois par an). Lors de ces examens, celui-ci pourra aborder avec vous les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par CLIMENE.

Faites régulièrement une mammographie en suivant les recommandations de votre médecin.

Ne prenez jamais CLIMENE, comprimé enrobé :

Si l’une des situations suivantes s’applique à vous ou si vous vous posez des questions sur les points suivants, parlez-en à votre médecin avant de prendre CLIMENE.

Ne prenez pas CLIMENE, comprimé enrobé :

· si vous avez ou avez eu un caillot sanguin dans une veine (thrombose) tel que dans les jambes (thrombose veineuse profonde), ou dans les poumons (embolie pulmonaire),

· si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par un caillot sanguin dans les artères, telle qu’une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une angine de poitrine,

· si vous avez des troubles de la coagulation sanguine (tels qu’un déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine),

· si vous avez ou avez eu un cancer du sein, ou s’il existe une suspicion que vous en ayez un,

· si vous avez un cancer sensible à l’estrogène tel qu’un cancer de la paroi de l’utérus (endomètre) ou s’il existe une suspicion que vous ayez un,

· si vous avez un développement exagéré de la paroi de l’utérus (hyperplasie de l'endomètre) non traité,

· si vous avez des saignements vaginaux non expliqués,

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie, et que vos tests de la fonction hépatique ne sont pas retournés à la normale,

· si vous avez une maladie héréditaire rare du sang appelée «porphyrie»,

· si vous êtes allergique au valérate d’estradiol, à l’acétate de cyprotérone ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez un méningiome ou un antécédent de méningiome (tumeur généralement bénigne de la couche de tissu située entre le cerveau et le crâne),

Si l’une de ces pathologies apparaît pour la première fois lors du traitement avec CLIMENE, arrêtez le traitement et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CLIMENE.

Un traitement ne doit être initié que si les symptômes affectent votre qualité de vie.

Un examen médical est nécessaire avant et périodiquement en cours de traitement. A intervalles réguliers (au moins une fois par an), votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques associés à un traitement hormonal substitutif afin d'évaluer si vous devez poursuivre ou arrêter votre traitement.

Un examen clinique régulier des seins sera effectué par votre médecin, en particulier en cas d'antécédents de cancer du sein dans votre famille ou si vous présentez des kystes ou des nodules des seins. Votre médecin pourra également être amené à vous prescrire des examens d’imagerie médicale, comme une mammographie. Prévenez votre médecin si vous constatez une modification de vos seins pendant le traitement.

Les femmes qui utilisent un traitement hormonal substitutif ont un risque augmenté de développer une maladie thrombo-embolique, un cancer du sein ou de l'utérus, et peut-être un accident cardiovasculaire ou un accident vasculaire cérébral.

Signalez à votre médecin avant de débuter le traitement si vous avez déjà eu un des signes suivants car ils peuvent revenir ou s’aggraver pendant le traitement par CLIMENE. Dans les situations suivantes, le traitement de la ménopause n'est pas contre-indiqué mais nécessite une surveillance particulière :

· si vous avez une tension artérielle élevée,

· si vous avez des facteurs de risque de développer des caillots de sang (voir « Effet des THS sur le cœur et la circulation »),

· si vous avez un risque augmenté d’avoir un cancer du sein (par exemple, si votre mère, votre grand-mère ou votre sœur a eu un cancer du sein) et de toute autre tumeur dépendante des estrogènes,

· si vous avez un diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· si vous avez une endométriose (affection caractérisée par la présence de muqueuse utérine en dehors de l'utérus),

· si vous avez un fibrome utérin,

· si vous avez des antécédents d’épaississement de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre),

· si vous avez des troubles hépatiques. Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS,

· si vous avez des calculs biliaires,

· si vous avez une rétention de liquide en raison de problèmes cardiaques ou rénaux,

· si vous avez une épilepsie, des migraines ou maux de tête sévères,

· si vous avez un asthme,

· si vous avez une maladie du système immunitaire pouvant affecter plusieurs parties du corps (lupus érythémateux disséminé, LED),

· si vous avez un taux très élevé de certaines graisses dans le sang (les triglycérides),

· si vous avez une otospongiose (affection de l'oreille entraînant une baisse de l'audition).

Arrêtez de prendre CLIMENE et prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition des signes suivants :

· apparition de toute situation mentionnée dans la rubrique « Ne prenez jamais CLIMENE, comprimé enrobé »,

· jaunisse (au niveau des yeux et de la peau) ou anomalies du bilan biologique du foie,

· augmentation significative de la pression artérielle (les signes pouvant être un mal de tête, une fatigue ou une sensation vertigineuse),

· première survenue d’un mal de tête type « migraine »,

· apparition de signe possible d’une formation de caillot sanguin tel que :

o Douleur inhabituelle dans les jambes, rougeurs au niveau des membres,

o Douleur dans la poitrine, pouls irrégulier, essoufflement soudain,

· autre signe tel que : perte de connaissance, confusion, maux de têtes sévères inhabituels, troubles visuels, élocution ralentie ou perte de la parole,

· grossesse.

Note : CLIMENE n’est pas un contraceptif. S’il s’est écoulé moins d’un an depuis vos dernières règles, ou si vous avez moins de 50 ans, vous pouvez avoir besoin d’une contraception complémentaire pour éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer :

Croissance excessive de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l'endomètre)

La prise d’un THS à base d’estrogène seul pendant une longue période peut augmenter le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer de l’endomètre.

La prise d’un progestatif associé à l’estrogène comme dans CLIMENE, permet de réduire ce risque supplémentaire.

Comparaison

Chez les femmes qui ont toujours leur utérus et qui ne prennent pas de THS, en moyenne, 5 sur 1000 auront un cancer de l’endomètre diagnostiqué entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes de 50 à 65 ans qui ont toujours leur utérus et qui prennent un THS à base d’estrogènes seuls, le nombre de cas supplémentaires peut varier de 5 à 55 sur 1000 utilisatrices selon la dose et la durée du traitement.

Saignements inattendus

Vous aurez un saignement une fois par mois (dit « hémorragie de privation ») pendant que vous prenez CLIMENE. Cependant, des saignements irréguliers inattendus ou des gouttes de sang (« spotting ») peuvent survenir dans les premiers mois d’utilisation de CLIMENE. Si ces saignements persistent pendant plus de six mois ou s'ils apparaissent au bout de six mois d'utilisation, ou s’ils continuent après l’arrêt de ce traitement, votre médecin doit en rechercher la cause, consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent que la prise d’un THS estroprogestatif combiné ou d’un traitement hormonal de substitution (THS) à base d’estrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de suivi du THS. Le risque additionnel devient évident au bout de 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Pour comparaison

Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 13 à 17 femmes sur 1 000 après une période de cinq ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'estrogènes seuls pendant 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pour 5 ans, on dénombrera 21 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de dix ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui prennent un THS à base d’estrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

Vérifiez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez des changements tels que :

· capitons au niveau de la peau,

· modifications au niveau du mamelon,

· boules éventuelles que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, il vous est conseillé de participer aux programmes de dépistage par mammographie lorsque ces programmes sont proposés. Lors d’un dépistage par mammographie, il est important que vous informiez l’infirmière ou le professionnel de santé qui procède à l’examen par rayons X que vous prenez un THS, car ce médicament peut augmenter la densité mammaire et ainsi modifier le résultat de la mammographie. Si la densité mammaire est augmentée, la mammographie peut ne pas détecter toutes les anomalies.

Votre médecin vous indiquera la fréquence à laquelle réaliser cet examen.

Cancer de l'ovaire

Le cancer de l’ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l'âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2 000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura entre 2 et environ 3 cas sur 2 000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effet d’un THS sur le cœur et la circulation :

Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est d’environ 1,3 à 3 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices, surtout pendant la première année de traitement.

Ces caillots de sang peuvent être graves, et si l'un d’eux migre vers les poumons, cela peut causer des douleurs dans la poitrine, un essoufflement soudain, l'effondrement, voire parfois le décès.

Le risque d'avoir un caillot de sang augmente lorsque vous vieillissez et si l’une des situations suivantes s’applique à vous. Signalez à votre médecin si l'une de ces situations s'applique à vous :

· si un de vos parents proches ou de votre famille, a déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre organe,

· si vous êtes en surpoids sévère (IMC> 30 kg/m²),

· si vous avez une maladie sévère atteignant notamment la peau (lupus érythémateux disséminé),

· si vous avez des problèmes de coagulation sanguine qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins,

· si vous devez rester alitée ou immobilisée pendant une longue période en raison d’une chirurgie, blessure ou maladie grave (voir également rubrique 3 « Si vous devez subir une intervention chirurgicale »),

· si vous avez un cancer.

Pour les signes de caillot sanguin, voir rubrique « Arrêtez de prendre CLIMENE et prévenez immédiatement votre médecin en cas d'apparition des signes suivants ».

Si vous présentez plus d'un facteur de risque, le risque d’avoir un caillot de sang peut être plus important que la simple addition des deux risques.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estro-progestatif après une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Arrêtez de prendre CLIMENE et contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez des signes possibles d'une formation de caillots sanguins, tels que :

· gonflement douloureux d’une de vos jambes,

· douleur sévère et soudaine dans la poitrine,

· difficulté à respirer.

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Il n’y a pas de preuves qui montrent que le THS participe à la prévention d’une crise cardiaque.

Le risque de développer une maladie cardiaque dépend fortement de l’âge. Les femmes de plus de 60 ans utilisatrices de THS estroprogestatif ont un risque légèrement plus élevé de développer une maladie cardiaque que celles qui ne prennent pas de THS.

Contactez immédiatement votre médecin et arrêtez le THS si vous avez une douleur dans la poitrine qui se propage dans le bras ou le cou. Cette douleur peut être un signe d’une maladie cardiaque.

Accident Vasculaire Cérébral (AVC)

Le risque d’avoir un accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices.

Le nombre de cas supplémentaires d'AVC liés à l’utilisation d’un THS augmente avec l’âge.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1000 sur une période de plus de 5 ans.

Pour les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1000 utilisatrices sur une période de plus de 5 ans (c'est-à-dire 3 cas supplémentaires).

Contactez immédiatement votre médecin et arrêtez le THS si vous présentez l'un des signes suivants : vision trouble ou diminuée d’un ou des deux yeux, maux de tête sévères soudains, faiblesse, engourdissement ou paralysie de la face, du bras ou de la jambe, étourdissements, perte d'équilibre ou de coordination. Il peut s'agir de signes évocateurs d'un AVC.

Autres pathologies :

· Les estrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, votre médecin pourrait vous examiner attentivement si vous avez des problèmes cardiaques ou rénaux.

· Les femmes avec un taux modérément élevé de triglycérides dans le sang doivent être surveillées. Ce taux de triglycérides peut augmenter sous THS et exposer les femmes à un risque de pancréatite aiguë.

· Le THS n’empêche pas la perte de mémoire. Le risque de perte de mémoire pourrait être toutefois plus élevé chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après l’âge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Lors de l’utilisation d’acétate de cyprotérone à fortes doses (25 mg et plus), une augmentation du risque de tumeur bénigne du cerveau (méningiome) a été rapportée. Si un méningiome vous est diagnostiqué, votre médecin arrêtera votre traitement par tous les médicaments contenant de la cyprotérone, y compris CLIMENE par mesure de précaution (voir la rubrique « Ne prenez jamais CLIMENE, comprimé enrobé »).

Les médicaments contenant des estrogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d'angio-œdème en cas d'angio-œdème héréditaire. En cas de survenue d'un des symptômes d'angio-œdème suivants : gonflement de la face, de la langue et/ou du pharynx et/ou difficulté à avaler ou une urticaire associée à des difficultés pour respirer, consultez immédiatement votre médecin.

Si les symptômes de déficit en estrogènes liés à la ménopause persistent malgré le traitement, parlez-en à votre médecin.

Si des saignements abondants surviennent, consultez votre médecin.

Autres médicaments et CLIMENE

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent interférer avec les effets de CLIMENE. Cette interférence peut entrainer des saignements irréguliers. Cela concerne les médicaments suivants :

· Les médicaments utilisés dans le traitement de l'épilepsie (par exemple les barbituriques, la phénytoïne, la primidone, la carbamazépine, ainsi que potentiellement l’oxcarbazépine, le topiramate et le felbamate).

· Les médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose (par exemple la rifampicine et la rifabutine).

· Les médicaments utilisés dans le traitement des infections par le VIH et par le virus de l’hépatite C (appelés inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, par exemple, la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir).

· Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

· Les médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par exemple la griséofulvine, le fluconazole l’itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole).

· Les médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes (par exemple la clarithromycine et l’érythromycine).

· Les médicaments utilisés dans le traitement de certaines maladies cardiaques ou de l’hypertension artérielle (par exemple le vérapamil, le diltiazem).

· Le jus de pamplemousse.

Analyses en laboratoire

Si vous devez faire une prise de sang, signalez à votre médecin ou au personnel du laboratoire d’analyse que vous prenez CLIMENE, car ce médicament peut modifier les résultats de certaines analyses.

CLIMENE, comprimé enrobé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

CLIMENE est indiqué seulement chez les femmes ménopausées et n'a pas d'indication pendant la grossesse ou l'allaitement. Si vous découvrez que vous êtes enceinte alors que vous prenez ce médicament, interrompez le traitement et parlez-en à votre médecin.

La découverte d'une grossesse exposée par mégarde à ce médicament n'en justifie pas l'interruption.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé chez les utilisatrices de CLIMENE.

CLIMENE contient du lactose monohydraté et du saccharose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Utilisez toujours CLIMENE exactement comme votre médecin vous l’a indiqué. En cas de doute, demandez-lui, ou demandez à votre pharmacien.

Votre médecin veillera à vous prescrire la dose la plus faible pendant une durée la plus courte possible pour traiter vos symptômes. Si vous avez l'impression que la dose est trop forte ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Mode d'administration

Voie orale.

Posologie

Le traitement sera utilisé à raison d'un comprimé par jour sans interruption pendant 21 jours dans l'ordre suivant :

· prendre 1 comprimé blanc par jour pendant 11 jours, puis 1 comprimé rose par jour pendant les 10 jours suivants,

· puis respecter une période sans traitement de 7 jours.

Le traitement peut débuter n'importe quel jour. Cependant, en cas de passage d'un traitement hormonal substitutif séquentiel à CLIMENE, il est recommandé de commencer le traitement après les saignements, c'est-à-dire le jour auquel était programmé le début d'un nouveau cycle de traitement avec une hormonothérapie séquentielle.

Des saignements évoquant les règles peuvent survenir pendant la période d'interruption. Ces saignements sont normaux et peu abondants.

Si des saignements abondants ou irréguliers surviennent, consultez votre médecin.

Détachez délicatement le disque-calendrier. Collez-le sur le disque vert de la plaquette et placez le jour de la prise du premier comprimé exactement sous la case rose « départ ». Par exemple: si le premier jour de la prise est un lundi, vous collez le disque calendrier sur la plaquette de telle manière que « lun » se trouve sous la case rose « départ ».

Ceci vous permet de contrôler la prise régulière de CLIMENE.

1er jour :

Commencez la plaquette par le comprimé blanc situé sur la case «départ».

Les jours suivants :

Respectez l'ordre de prise indiqué par les flèches.

Plaquettes suivantes :

Vous commencez votre plaquette après une interruption de 7 jours sans tenir compte de la date de vos règles éventuelles. Par exemple, si vous avez commencé la première plaquette un lundi, vous commencerez les plaquettes suivantes un lundi, même si vos règles ne sont pas terminées.

Dans tous les cas conformez-vous strictement à l'ordonnance de votre médecin.

Si vous avez l'impression que l'effet de CLIMENE est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre chirurgien que vous prenez CLIMENE. Il sera peut-être nécessaire d’arrêter le traitement environ 4 à 6 semaines avant l’opération afin de réduire le risque de caillots sanguins (voir rubrique 2. « Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse) »). Demandez à votre médecin quand vous pourrez reprendre CLIMENE.

Populations particulières

a) Enfants et adolescentes :

CLIMENE n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

b) Personnes âgées :

Pour les femmes âgées de plus de 65 ans, voir rubrique 2. « Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre CLIMENE, comprimé enrobé ? ».

c) Patientes atteintes d’insuffisance hépatique :

CLIMENE n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique. CLIMENE est contre-indiqué chez les femmes souffrant d’une maladie hépatique sévère (voir rubrique 2 « Ne prenez jamais CLIMENE, comprimé enrobé dans les cas suivants »).

d) Patientes atteintes d’insuffisance rénale :

CLIMENE n’a pas été spécifiquement étudié chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale.

Si vous avez pris plus de CLIMENE, comprimé enrobé que vous n'auriez dû :

Un surdosage peut provoquer des nausées, des vomissements et des saignements irréguliers. Aucun traitement spécifique n'est nécessaire mais vous devriez consulter votre médecin si vous êtes concernée.

Si vous oubliez de prendre CLIMENE, comprimé enrobé :

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, prenez immédiatement le comprimé oublié, puis poursuivez le traitement normalement en prenant le comprimé suivant au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous n'avez pas pris de comprimé plusieurs jours de suite, des saignements irréguliers peuvent apparaître.

En cas de doute, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre CLIMENE :

A l'arrêt du traitement, les signes de déficit en estrogènes liés à la ménopause peuvent réapparaître.

Dans tous les cas, conformez-vous strictement à l'ordonnance de votre médecin.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les femmes qui utilisent un THS ont un risque légèrement augmenté de développer les maladies suivantes par rapport aux femmes qui n’en utilisent pas :

· cancer du sein,

· croissance excessive de la muqueuse de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre), ou cancer de la muqueuse utérine (cancer de l'endomètre),

· cancer de l’ovaire,

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thrombo-embolie veineuse),

· maladie cardiaque,

· accident vasculaire cérébral,

· probable perte de mémoire si le THS est débuté après l’âge de 65 ans.

Les médicaments contenant des estrogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d'angio-œdème en cas d angio-œdème héréditaire.

Pour plus d'informations sur ces effets indésirables, voir la rubrique 2.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés suite à l’administration de traitements estro-progestatifs (effets de classe) :

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés :

o décoloration de la peau à certains endroits comme le visage ou le cou (dit chloasma ou masque de grossesse)

o démangeaison avec rougeurs ou plaies (érythème polymorphe),

o nodules rouges douloureux (érythème noueux).

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des utilisatrices d'un THS sans que l’association à CLIMENE ne soit confirmée ni réfutée. Ces effets indésirables sont issus de la notification spontanée et leur fréquence ne peut être définie (expérience rapportée après la commercialisation) :

· réaction d’hypersensibilité (allergie),

· prise de poids ou diminution de poids,

· humeur dépressive, anxiété, modification de la libido (diminution ou augmentation),

· maux de tête, vertige, migraine,

· troubles visuels, intolérance aux lentilles de contact,

· palpitations (le fait de sentir les battements du cœur),

· douleurs abdominales, nausées, dyspepsie (difficultés à digérer), ballonnements, vomissements,

· rash (éruption cutanée), prurit (démangeaison), érythème noueux (nodule rouge douloureux au niveau de la peau), urticaire, hirsutisme (poils sur la peau), acné,

· crampes musculaires,

· saignements utérins/vaginaux, y compris des « petits » saignements irréguliers (disparaissant habituellement avec la poursuite du traitement), douleur/tension au niveau des seins, augmentation du volume des seins, règles douloureuses, écoulement vaginal (leucorrhée), syndrome prémenstruel,

· œdème, fatigue.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CLIMENE, comprimé enrobé  

· Les substances actives sont :

Valérate d'estradiol micronisé....................................................................................... 2,000 mg

Pour un comprimé enrobé blanc.

Valérate d'estradiol micronisé....................................................................................... 2,000 mg

Acétate de cyprotérone micronisé................................................................................. 1,000 mg

Pour un comprimé enrobé rose.

· Les autres composants sont :

Le lactose, l'amidon de maïs, la povidone, le talc, le stéarate de magnésium, le saccharose, le macrogol 6000, le carbonate de calcium, la cire E, le glycérol, le dioxyde de titane, l'oxyde de fer jaune, le pigment à l'oxyde de fer rouge.

Qu’est-ce que CLIMENE, comprimé enrobé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimés enrobés. Boîte de 21.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

BAYER HEALTHCARE

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

Fabricant  

DELPHARM LILLE

PARC D’ACTIVITES ROUBAIX-EST

22 RUE DE TOUFFLERS

CS 50070

59452 LYS-LEZ-LANNOY

ou

BAYER WEIMAR GMBH UND CO. KG

DOBEREINERSTRASSE 20

99424 WEIMAR

ALLEMAGNE

ou

BAYER AG

13342 BERLIN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).