Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient de l’estradiol hémihydraté équivalant à 0,5 mg d’estradiol et 2,5 mg de dydrogestérone.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 117,4 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond (7 mm) biconvexe de couleur jaune avec l’inscription "379" sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées depuis plus de 12 mois depuis les dernières règles spontanées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg est un THS combiné continu pour administration orale.

L’estrogène et le progestatif sont administrés tous les jours sans interruption.

La posologie est d'un comprimé par jour pendant un cycle de 28 jours. CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg doit être pris de manière continue, sans interruption entre les plaquettes.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Un traitement combiné continu peut être débuté avec CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg en fonction de l’ancienneté de la ménopause et de la sévérité des symptômes. Les femmes présentant une ménopause naturelle doivent débuter le traitement par CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg au plus tôt 12 mois après leurs dernières règles spontanées. Dans le cas d'une ménopause chirurgicale, le traitement peut débuter immédiatement.

Le dosage peut être adapté en fonction de la réponse au traitement.

Les patientes traitées préalablement par un autre traitement continu séquentiel ou cyclique doivent terminer leur cycle de 28 jours avant de changer et de prendre CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg. S'il s'agit d'un relais d'un traitement combiné continu, le traitement peut commencer n'importe quel jour.

Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Si l'oubli remonte à plus de 12 heures, il est recommandé de continuer avec le prochain comprimé sans prendre le comprimé oublié. Un oubli peut augmenter la probabilité de survenue de spottings ou de saignements.

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Population pédiatrique

L’utilisation de CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg dans la population pédiatrique n’est pas pertinente.

4.3. Contre-indications  

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l’endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Thrombophilie connue (exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Porphyrie ;

· Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés aux THS lors du traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d’un risque absolu faible chez les femmes jeunes, la balance bénéfices/risques peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant une imagerie médicale telle qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées (sévères) ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose ;

· méningiome.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalées de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée (voir rubrique 4.8). Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans après l’arrêt du traitement.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou l’utilisation d’un traitement continu combiné estro-progestatif peut prévenir l’augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de métrorragies ou de « spottings » plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estro-progestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estro-progestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls :

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d’une importante mêta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement. D’autres études, dont l’essai WHI, suggèrent qu’un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez les femmes ayant subi une chirurgie. En cas d’immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents personnels d’accidents thrombo-emboliques mais ayant des antécédents familiaux (1er degré) de thromboses à un jeune âge, des examens doivent être proposés après avoir évalué les limites (seulement certaines thrombophilies sont identifiées lors des examens). Si une thrombophilie de nature différente de celle d’un membre de la famille est identifiée ou si une thrombophilie est « sévère » (par exemple déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne prenant un traitement combiné estro-progestatif ou estrogènes seuls.

Pour les associations estro-progestatives :

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors de l’utilisation d’un traitement combiné estro-progestatif. Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l’utilisation de traitements estro-progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l’âge.

Pour les estrogènes seuls :

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Les traitements combinés estro-progestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou l’ancienneté de la ménopause Toutefois, comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison, telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés, entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Il n’a pas été mis en évidence d’amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Cette association estro-progestative n’est pas contraceptive.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’efficacité des estrogènes et des progestatifs peut être diminuée.

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes P450, comme les anti-convulsivants (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

D’un point de vue clinique, l’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg impose l'arrêt immédiat du traitement.

Il n’y a pas de données pertinentes concernant l’utilisation de l’association estradiol/dydrogestérone chez la femme enceinte. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à une association estro-progestative.

Allaitement

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Fertilité

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg n’a pas d’indication au cours de la période de fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg n'a aucun effet ou qu’un d'effet limité sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientes traitées par l’association estradiol/dydrogestérone lors des essais cliniques sont : maux de tête, douleurs abdominales, douleur/tension mammaire et douleur dorsale.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques (n = 4929) aux fréquences indiquées ci-dessous. *La fréquence attribuée aux effets indésirables rapportés spontanément et non observés lors des essais cliniques est « rare ».

Système organe /
classe (MedDRA)

Très fréquents ≥1/10

Fréquents
≥1/100 à <1/10

Peu fréquents
≥1/1000 à <1/100

Rares≥1/10000 à <1/1000

Infections et infestations

Candidose vaginale

Symptômes de type cystite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Augmentation de la taille d’un léiomyome

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie hémolytique*

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Affections psychiatriques

Dépression, nervosité

Modification de la libido

Affections du système nerveux central

Céphalée

Migraine, sensations vertigineuses

Meningiome*

Affections oculaires

Accentuation de la courbure de la cornée*, irritation par les lentilles de contact*

Affections cardiaques

Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Thrombo-embolie veineuse, hypertension, troubles vasculaires périphériques, varices

Accident vasculaire cérébral*

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale

Nausées, vomissements, distension abdominale (incluant flatulences)

Dyspepsies

Affections hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale, parfois avec jaunisse, asthénie ou malaise, et douleurs abdominales, troubles de la vésicule biliaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées allergiques (par exemple éruption, urticaire, prurit)

Angioedème, purpura vasculaire, érythème noueux*, chloasma ou mélasme pouvant persister à l’arrêt du traitement*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur dorsale

Crampes dans les jambes*

Affections des organes de reproduction et du sein

Douleurs/tension mammaires

Troubles des règles (incluant spottings post-ménopausiques, métrorragies, ménorragies, oligo-aménorrhée, règles irrégulières, dysménorrhée), douleurs pelviennes, sécrétions cervicales

Gonflement des seins, syndrome de type prémenstruel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Maladie asthénique (asthénie, fatigue, malaise), œdème périphérique

Investigations

Augmentation du poids

Diminution du poids

Risque de cancer du sein

· Il a été rapporté un risque 2 fois plus élevé d'avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement combiné estro-progestatif pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estro-progestatives.

· Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)*

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS après 5 ans

THS par estrogènes seuls

50

13,3

1,2

2,7

Association estro-progestative

50

13,3

1,6

8,0

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)*

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS après 10 ans

THS par estrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association estroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude américaine WHI – Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Age (année)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans

Risque relatif et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans (IC 95%)

Pour les estrogènes conjugués équins (CEE) seuls

50 - 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0)*

Pour les associations estro-progestatives CEE + MPA^‡

50 - 79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, qui ne montre pas d’augmentation du risque de cancer du sein.

^‡ Quand l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque visible pendant les 5 années de traitement ; après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d’environ 5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

D’après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l’endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée.

L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l’augmentation de ce risque. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

Cancer de l’ovaire

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque de maladie thrombo-embolique veineuse

Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI – Risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique après 5 ans d’utilisation

Age (année)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans

Risque relatif et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

Pour les estrogènes seuls par voie orale^a

50 - 59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Pour les associations estro-progestatives par voie orale

50 - 59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

^a Etude chez les femmes non hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combinés estro-progestatifs de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral

L’utilisation d’estrogènes seuls et des traitements combinés estro-progestatifs est associée à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque d’accident hémorragique n’est pas modifié pendant l’utilisation de THS.

Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou l’ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculaire cérébral^b après 5 ans d’utilisation

Age (année)

Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans

Risque relatif et IC 95%

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS

50 - 59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

^b aucune différentiation n’a été faite entre les accidents ischémiques et hémorragiques

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l’administration d’un traitement estro-progestatif :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Tumeurs dépendantes des estrogènes, bénignes et malignes, par exemple cancer de l’endomètre, cancer de l’ovaire. Augmentation de la taille d’un méningiome.

Affections du système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux

Probable démence, chorée, exacerbation d’une épilepsie.

Affections vasculaires

Maladie thrombo-embolique artérielle

Affections gastro-intestinales

Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie pré-existante).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Erythème polymorphe.

Affections rénales et urinaires

Incontinence urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Maladie fibrokystique du sein, érosion cervicale.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Aggravation d’une porphyrie.

Investigations

Augmentation des hormones thyroïdiennes totales.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L’estradiol et la dydrogestérone sont deux substances peu toxiques. Des symptômes tels que nausées, vomissements, tension mammaire, sensations vertigineuses, douleurs abdominales, somnolence/fatigue et saignement de privation peuvent survenir en cas de surdosage. Il est peu probable qu’un quelconque traitement spécifique ou symptomatique soit nécessaire.

Ces informations s'appliquent aussi en cas de surdosage chez l'enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : système génito-urinaire et hormones sexuelles, progestatifs et estrogènes en association fixe, code ATC : G03FA14.

Estradiol :

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Dydrogestérone :

La dydrogestérone est un progestatif actif par voie orale qui a une activité comparable à la progestérone administrée par voie parentérale.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil des saignements.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

La diminution des bouffées de chaleur modérées à intenses était statistiquement significative sous CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg comparativement au placebo à partir de la 4^ème semaine. La diminution du nombre de bouffées de chaleur modérées à intenses a continué jusqu’à la fin de la période de traitement, semaine 13.

Dans deux études, une aménorrhée (absence de saignement ou de spotting) a été observée respectivement chez 91 % et 88 % des femmes, entre le dixième et le douzième mois de traitement. Des saignements irréguliers et/ou des spottings sont apparus chez 10 % et 21 % des femmes pendant les 3 premiers mois de traitement et chez 9 % et 12 % des femmes entre le dixième et le douzième mois de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Estradiol :

Absorption

L’absorption de l’estradiol dépend de la taille des particules : l'estradiol micronisé est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

Le tableau ci-après mentionne la valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de l’estradiol (E2), de l’estrone (E1) et du sulfate d’estrone (E1S) à l’état d’équilibre, pour chaque dose d’estradiol micronisé. Les données sont présentées sous forme de moyenne (écart-type).

Estradiol 0,5 mg

Paramètres

E2

E1

Paramètres

E1S

C_max (pg/ml)

34,8 (30,4)

182 (110)

C_max (ng/ml)

6,98 (3,32)

C_min (pg/ml)

C_moy (pg/ml)

21,5 (16,0)

ASC_0-t (pg.h/ml)

516 (383)

2959 (2135)

ASC_0-t (ng.h/ml)

82,0 (42,6)

Distribution

Les estrogènes peuvent être retrouvés sous forme libre ou liée. Environ 98 – 99% de la dose d’estradiol est liée aux protéines plasmatiques, dont environ 30 – 52% à l’albumine et 46 – 69% à la sex-hormone binding globulin (SHBG).

Biotransformation

Après administration orale, l’estradiol est en grande partie métabolisé. Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et le sulfate d'estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique, à la fois directement et après transformation en estradiol. Le sulfate d’estrone peut subir un premier passage hépatique.

Élimination

Les principaux composés retrouvés dans les urines sont les glucuronides d’estrone et d’estradiol. La demi-vie d'élimination est comprise entre 10 et 16 heures.

Les estrogènes sont excrétés dans le lait maternel.

Dose-dépendance et temps-dépendance

Après administration orale journalière de CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, les concentrations en estradiol ont atteint l’état d’équilibre après 5 jours.

Généralement, les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 8 à 11 jours.

Dydrogestérone :

Absorption

Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement absorbée avec un Tmax compris entre 0,5 et 2,5 heures. La biodisponibilité absolue de la dydrogestérone (dose orale de 20 mg versus une perfusion intraveineuse d’une dose de 7,8 mg) est de 28%.

Le tableau ci-après mentionne la valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de la dydrogestérone (D) et de la dihydrodydrogestérone (DHD) après administration d’une dose unique. Les données sont présentées sous forme de moyenne (écart-type).

Dydrogestérone 2,5 mg

Paramètres

D

DHD

C_max (ng/ml)

0,759 (0,313)

18,9 (7,22)

C_min (ng/ml)

0,0309 (0,0209)

-

C_av (ng/ml)

0,117 (0,0455)

-

ASC_0-t (ng.h/ml)

2,81 (1,09)

90,4 (44,1)

Distribution

Après administration intraveineuse de dydrogestérone, le volume de distribution à l’état d’équilibre est approximativement de 1400 litres. La dydrogestérone et la DHD sont liées à plus de 90% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement métabolisée en DHD. Les concentrations du principal métabolite, la 20 α-dihydrodydrogestérone (DHD) atteignent un pic environ 1,5 heure après l’administration. Les concentrations plasmatiques de DHD sont considérablement plus élevées que celles de la dydrogestérone. Les rapports DHD/dydrogestérone pour l'aire sous la courbe (ASC) et la C_max sont respectivement de l'ordre de 40 et 25. Les demi-vies moyennes d'élimination de la dydrogestérone et de la DHD varient respectivement entre 5 et 7 heures et entre 14 et 17 heures. Tous les métabolites formés conservent la configuration en 4,6-diène-3-one ; il n'y a pas d'hydroxylation en 17α. Ceci explique l'absence d'activité estrogénique et androgénique de la dydrogestérone.

Élimination

Après administration orale de dydrogestérone marquée, en moyenne 63 % de la dose est excrétée dans les urines. La clairance plasmatique totale est de 6,4 l/min. L'élimination est complète en 72 heures. La DHD est présente dans l'urine principalement sous forme glucuroconjuguée.

Dose-dépendance et temps-dépendance

Les pharmacocinétiques des doses uniques et répétées par voie orale sont linéaires sur l’intervalle de concentrations de 2,5 à 10 mg. La comparaison de la cinétique des doses uniques et répétées montre que les pharmacocinétiques de la dydrogestérone et de la DHD ne sont pas modifiées après administration répétée. L’état d’équilibre était atteint après 3 jours de traitement.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Il n’y a pas de données de sécurité préclinique pertinentes pour les médecins dans la population cible qui sont complémentaires à celles qui figurent déjà dans d’autres rubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Evaluation du risque environnemental

Ce médicament peut présenter un risque pour le milieu aquatique. Les médicaments qui ne sont plus utiles ne doivent pas être éliminés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur ou rapporté à la pharmacie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, hypromellose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28, 84 (3 x 28) ou 280 (10 x 28) comprimés sous plaquettes thermoformées calendaires (PVC-aluminium) dans un carton imprimé.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ce médicament peut présenter un risque pour le milieu aquatique. Les médicaments qui ne sont plus utiles ne doivent pas être éliminés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur ou rapporté à la pharmacie.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 492 564 0 2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

· 34009 492 565 7 0 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

· 34009 577 831 3 6 : 280 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 18/11/2020

Dénomination du médicament

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

Estradiol/dydrogestérone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Le nom complet de votre médicament est CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg. Dans cette notice, le nom abrégé CLIMASTON est utilisé.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

CLIMASTON est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient deux types d’hormones féminines, un estrogène, l’estradiol et un progestatif, la dydrogestérone. CLIMASTON est utilisé chez les femmes ménopausées qui n’ont plus leurs règles depuis plus de 12 mois.

CLIMASTON est utilisé :

Pour soulager les symptômes apparaissant après la ménopause.

Pendant la ménopause, la quantité d’estrogènes produits par le corps de la femme diminue et peut entraîner des symptômes tels qu’une chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (bouffées de chaleur). CLIMASTON soulage ces symptômes après la ménopause. Votre médecin vous prescrira CLIMASTON uniquement si ces symptômes affectent de façon importante votre qualité de vie.

Antécédents médicaux et examens réguliers

L’utilisation d’un THS entraîne des risques qui doivent être pris en compte au moment de décider s'il convient de prendre, ou de poursuivre votre traitement.

L’expérience chez la femme ayant une ménopause précoce (due à une insuffisance ovarienne ou à une opération chirurgicale) est limitée. Si vous avez une ménopause précoce, les risques liés à l’utilisation d’un THS sont différents. Veuillez en parler à votre médecin.

Avant de débuter (ou de recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera à propos de vos antécédents médicaux personnels et familiaux. Un examen clinique sera également effectué pouvant inclure un examen de vos seins et un examen pelvien, si nécessaire.

Après avoir débuté le traitement par CLIMASTON, vous devrez consulter régulièrement votre médecin pour faire des examens (au moins une fois par an). Lors de ces examens, votre médecin sera amené à discuter avec vous des bénéfices et des risques si vous continuez le traitement par CLIMASTON.

Faites des examens réguliers des seins, comme recommandé par votre médecin.

Ne prenez jamais CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé si l’une des conditions suivantes s’applique à vous. Si vous avez des doutes sur un des points ci-dessous, parlez-en à votre médecin avant de prendre CLIMASTON.

Ne prenez jamais CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé :

· si vous avez ou avez eu un cancer du sein ou en cas de suspicion,

· si vous avez un cancer sensible aux estrogènes, tel qu’un cancer de la muqueuse utérine (endomètre) ou en cas de suspicion,

· si vous avez des saignements vaginaux de cause inconnue,

· si vous avez un développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) non traité,

· si vous avez ou avez eu des caillots de sang dans les veines (thromboses), dans les jambes (thrombose veineuse profonde), ou dans les poumons (embolie pulmonaire),

· si vous avez des troubles de la coagulation (tels qu’un déficit en protéine C, protéine S ou en antithrombine),

· si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par des caillots sanguins dans les artères, par exemple crise cardiaque, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine,

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que les tests hépatiques ne sont pas retournés à la normale,

· si vous avez un trouble rare du sang appelé « porphyrie » qui est transmis par votre famille (maladie héréditaire),

· si vous êtes allergique (hypersensible) à l’estradiol, à la dydrogestérone ou à l'un des composants de ce médicament (listés en rubrique 6).

Si l’une de ces affections apparaît pour la première fois lors de l’utilisation de CLIMASTON, arrêtez le traitement immédiatement et consultez votre médecin.

Avertissements et précautions

Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre CLIMASTON si vous avez eu l’une des affections suivantes, car elles pourraient réapparaître ou s’aggraver pendant le traitement par CLIMASTON. Dans ce cas, vous devez consulter votre médecin pour faire des examens plus réguliers :

· fibromes dans l’utérus,

· croissance de la muqueuse utérine en dehors de l’utérus (endométriose) ou antécédent de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale),

· tumeur du cerveau qui peut être affectée par les taux de progestatifs (méningiome),

· risque accru de développer des caillots sanguins (voir « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) »),

· risque accru de développer un cancer sensible aux estrogènes (par exemple si vous avez une mère, une sœur ou une grand-mère ayant eu un cancer du sein),

· pression artérielle élevée,

· troubles du foie, tels qu’une tumeur bénigne du foie,

· diabète,

· lithiase biliaire,

· migraine ou maux de tête sévères,

· maladie du système immunitaire qui affecte plusieurs organes du corps (lupus érythémateux disséminé, LED),

· épilepsie,

· asthme,

· maladie affectant le tympan et l’audition (otospongiose),

· taux très élevé de graisses dans votre sang (triglycérides),

· rétention liquidienne due à des troubles du cœur ou des reins.

Arrêtez de prendre CLIMASTON et consultez immédiatement votre médecin :

Si vous notez l’une des affections suivantes lors du traitement par THS :

· l’une des affections mentionnées dans la rubrique « Ne prenez jamais CLIMASTON »,

· un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), qui peut être le signe d’une maladie du foie,

· votre pression artérielle augmente considérablement (les symptômes peuvent être maux de tête, fatigue, sensations vertigineuses),

· des maux de tête de type migraine qui apparaissent pour la première fois,

· si vous débutez une grossesse,

· si vous notez des signes de caillots sanguins, tels que

o gonflement douloureux et rougeur des jambes,

o douleur soudaine dans la poitrine,

o difficulté à respirer.

Pour plus d’information, voir « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ».

Note : CLIMASTON n’est pas contraceptif. Si vous avez eu vos dernières règles depuis moins de 12 mois ou si vous avez moins de 50 ans, vous pourriez toujours avoir besoin d’une contraception en plus pour prévenir une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre)

La prise d’estrogènes seuls augmentera le risque de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

Le progestatif dans CLIMASTON vous protège de ce sur-risque.

Saignements inattendus

Vous pourriez avoir des saignements irréguliers ou des gouttes de sang (spotting) pendant les 3 à 6 premiers mois de traitement par CLIMASTON. Cependant, si ces saignements irréguliers :

· continuent après les 6 premiers mois de traitement,

· commencent après avoir pris CLIMASTON pendant plus de 6 mois,

· continuent après l’arrêt de CLIMASTON,

consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent que la prise d’un THS estro-progestatif combiné ou d’un traitement hormonal de substitution (THS) à base d’estrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de suivi du THS. Le risque additionnel devient évident au bout de 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Pour comparaison :

Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 13 à 17 femmes sur 1 000 après une période de cinq ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'estrogènes seuls pour 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estro-progestatif pour 5 ans, on dénombrera 21 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de dix ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'estrogènes seuls pour 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS estro-progestatif pour 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

· Contrôlez régulièrement vos seins et informer votre médecin si vous notez des changements, tels que :

o capitons de la peau,

o modifications du mamelon,

o tout gonflement que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, il vous est recommandé de participer aux programmes de dépistage par mammographie, lorsqu'ils vous sont proposés. Pour la mammographie de dépistage, il est important d’informer l’infirmière/le professionnel de santé effectuant la mammographie (rayon-x) que vous utilisez un THS, celui-ci pouvant augmenter la densité mammaire et ainsi influer sur les résultats de l’examen. En cas de densité mammaire augmentée, il se peut que la mammographie ne permette pas de détecter toutes les masses.

Cancer des ovaires

Le cancer des ovaires est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l’âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez 2 femmes sur 2000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2000 utilisatrices (soit environ un cas supplémentaire).

Effets du THS sur le cœur ou la circulation

Caillots sanguins dans une veine (thrombose)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est environ 1,3 à 3 fois plus élevé chez les utilisatrices de THS que chez les non utilisatrices, en particulier pendant la première année d’utilisation.

Les caillots sanguins peuvent être graves, et si un caillot va jusqu’aux poumons, il peut causer une douleur dans la poitrine, un essoufflement, un évanouissement ou même la mort.

Vous avez plus de risques d’avoir un caillot sanguin dans vos veines si vous vieillissez et que l’une de ces conditions s’applique à vous. Informez votre médecin si l’un de ces situations s’applique à vous :

· vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période suite à une intervention chirurgicale importante, une blessure ou une maladie (voir aussi rubrique 3, Si vous avez devez subir une intervention chirurgicale),

· vous êtes obèse (IMC > 30 kg/m²),

· vous avez des problèmes de coagulation qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins,

· si vous avez un parent proche qui a eu des caillots sanguins dans la jambe, les poumons ou un autre organe,

· vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED),

· vous avez un cancer.

Pour les signes de caillots sanguins, voir « Arrêtez de prendre CLIMASTON et consultez immédiatement votre médecin ».

Comparaison :

Si l’on considère les femmes d’une cinquantaine d’années qui ne prennent pas de THS, en moyenne 4 à 7 femmes sur 1000 ont un risque d’avoir un caillot sanguin, au cours d’une période de 5 ans. Pour les femmes d’une cinquantaine d’années qui prennent un THS estro-progestatif pendant une période de 5 ans, le nombre de cas sera de 9 à 12 sur 1000 utilisatrices (soit 5 cas supplémentaires).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Il n’y a pas de preuves que le THS participe à la prévention d’une crise cardiaque. Les femmes de plus de 60 ans, prenant un THS estro-progestatif, ont légèrement plus de risques d’avoir une maladie cardiaque que celles qui n’en prennent pas.

Accident vasculaire cérébral

Le risque d’accident vasculaire cérébral est multiplié par environ 1,5 chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires d’accident vasculaire cérébral dû à l’utilisation de THS augmente avec l'âge.

Comparaison :

Si l’on considère les femmes d’une cinquantaine d’années qui ne prennent pas de THS, en moyenne 8 femmes sur 1000 ont un risque d’avoir un accident vasculaire cérébral, au cours d’une période de 5 ans. Pour les femmes d’une cinquantaine d’années qui prennent un THS pendant une période de 5 ans, le nombre de cas sera de 11 sur 1000 utilisatrices (soit 3 cas supplémentaires).

Autres conditions

Le THS ne prévient pas la perte de mémoire. Il y a des signes de risque accru de perte de mémoire chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Informez votre médecin si vous avez ou avez eu l’une des affections suivantes car il devra vous surveiller de façon plus stricte :

· maladie du cœur,

· insuffisance rénale,

· taux plus élevés que la normale de certaines graisses du sang (hypertriglycéridémie).

Enfants

CLIMASTON ne doit pas être utilisé chez l’enfant.

Autres médicaments et CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent empêcher CLIMASTON d’agir correctement, ce qui peut entraîner des saignements irréguliers. Cela concerne les médicaments suivants :

· médicaments pour l’épilepsie (tels que phénobarbital, carbamazépine et phénytoïne),

· médicaments pour la tuberculose (tels que rifampicine, rifabutine),

· traitements des infections par VIH [SIDA] (tels que ritonavir, nelfinavir, névirapine, éfavirenz),

· préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Tests de laboratoire

Si vous avez besoin d’un bilan sanguin, informez votre médecin ou les employés du laboratoire que vous prenez CLIMASTON car ce médicament peut affecter les résultats de certains tests.

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

CLIMASTON peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Grossesse et allaitement

CLIMASTON est indiqué seulement chez la femme ménopausée.

Si vous devenez enceinte,

· arrêtez de prendre CLIMASTON et contactez votre médecin.

CLIMASTON ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’effet de CLIMASTON sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a pas été étudié. Il est improbable qu’il y ait un effet.

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

Si vous avez été informée par votre médecin que vous êtes intolérante à certains sucres, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Début du traitement par CLIMASTON.

Ne commencez pas le traitement par CLIMASTON moins de 12 mois après vos dernières règles.

Vous pouvez prendre CLIMASTON à n’importe quel jour si :

· si vous ne prenez pas de THS actuellement,

· s’il s’agit d’un relais d’un traitement combiné continu, ce qui signifie que vous prenez un comprimé ou utilisez un patch contenant un estrogène et un progestatif tous les jours.

Commencez par prendre CLIMASTON le jour suivant la fin du cycle de 28 jours si :

· s’il s’agit d’un relais d’un traitement THS « cyclique » ou « séquentiel », ce qui signifie que vous prenez un comprimé ou utilisez un patch d’estrogène durant la première partie de votre cycle et après que vous prenez un comprimé ou utilisez un patch contenant un estrogène et un progestatif pendant 14 jours.

Mode d’administration

· Avalez le comprimé avec de l’eau.

· Vous pouvez prendre le comprimé pendant ou en dehors des repas.

· Essayez de prendre votre comprimé au même moment chaque jour afin d’être sûr d’avoir une quantité de produit constante dans votre corps. Cela vous aidera aussi à ne pas oublier de prendre vos comprimés.

· Prenez un comprimé par jour, sans interruption entre les boîtes. Les jours de la semaine sont indiqués sur le blister pour vous aider à vous rappeler à quel moment prendre les comprimés.

Posologie

· Votre médecin veillera à vous prescrire la dose la plus faible pour traiter vos symptômes pendant une durée la plus courte possible. Si vous avez l'impression que la dose est trop forte ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

· Prenez 1 comprimé jaune par jour pendant un cycle de 28 jours.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

Si vous devez subir une intervention chirurgicale, informez votre chirurgien que vous prenez CLIMASTON. Il sera peut-être nécessaire d’arrêter le traitement environ 4 à 6 semaines avant l’opération afin de réduire le risque de caillots sanguins (voir rubrique 2. Caillots sanguins dans une veine). Demandez à votre médecin quand vous pourrez reprendre CLIMASTON.

Si vous avez pris plus de CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous (ou quelqu’un d’autre) prenez trop de comprimés de CLIMASTON, il est peu probable que cela soit néfaste. Vous pouvez avoir la sensation d’être malade (être nauséeuse) ou être malade (avoir des vomissements), avoir une tension ou des douleurs aux seins, une sensation vertigineuse, des douleurs abdominales, une somnolence/fatigue, ou des saignements de privation. Aucun traitement n’est nécessaire mais si vous êtes inquiète, demandez conseil à votre médecin.

Si vous oubliez de prendre CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé :

Prenez le comprimé oublié dès que vous vous en apercevez. Si cela fait plus de 12 heures depuis la dernière prise, prenez la dose suivante à l’heure habituelle sans prendre le comprimé oublié. Ne prenez pas de dose double. Des saignements ou des spottings peuvent apparaître si vous oubliez une dose.

Si vous arrêtez de prendre CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé :

N’arrêtez pas de prendre CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg sans en parler auparavant à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les pathologies suivantes sont rapportées plus fréquemment chez les femmes prenant un THS que chez les femmes qui n’en prennent pas :

· cancer du sein,

· grosseur anormale ou cancer de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale ou cancer de l’endomètre),

· cancer des ovaires,

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thrombo-embolisme veineux),

· maladie cardiaque,

· accident vasculaire cérébral,

· probable perte de mémoire si le THS est débuté après 65 ans.

Pour plus d’informations concernant ces effets indésirables, voir rubrique 2.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patiente sur 10) :

· maux de tête,

· douleurs abdominales,

· douleur dorsale,

· tension ou douleur des seins.

Fréquents (peuvent affecter au plus 1 patiente sur 10) :

· muguet au niveau du vagin (infection vaginale due à un champignon appelé Candida albicans),

· sensation de dépression, nervosité,

· migraine. Si vous avez des maux de tête de type migraine qui apparaissent pour la première fois, arrêtez de prendre CLIMASTON et consultez votre médecin immédiatement,

· sensations vertigineuses,

· sensation d’être malade (nausées), vomissements, ballonnement (gonflement du ventre) incluant des gaz (flatulences),

· réactions allergiques cutanées (telles que éruption, démangeaisons importantes (prurit) ou urticaire),

· troubles des règles tels que règles irrégulières, spotting, règles douloureuses (dysménorrhée), règles plus importantes ou moins importantes,

· douleur pelvienne,

· écoulement vaginal,

· sensation de faiblesse, de fatigue ou de malaise,

· gonflement des chevilles, des pieds ou des doigts (œdème périphérique),

· augmentation du poids.

Peu fréquents (peut affecter au plus 1 patiente sur 100) :

· symptômes de type cystite,

· augmentation de la taille des grosseurs dans l’utérus (fibromes),

· réactions d’hypersensibilité telles qu’une dyspnée (asthme d’origine allergique),

· modification de la libido,

· caillots sanguins dans les jambes ou les poumons (maladie thromboembolique veineuse ou embolie pulmonaire),

· pression artérielle élevée (hypertension),

· troubles de la circulation (maladie vasculaire périphérique),

· veines élargies et déformées (varices),

· indigestion,

· troubles du foie accompagnés parfois d’un jaunissement de la peau (jaunisse), d’une sensation de faiblesse (asthénie), d’un malaise général et de douleurs abdominales. Si vous remarquez un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, arrêtez de prendre CLIMASTON et consultez votre médecin immédiatement,

· maladie de la vésicule biliaire,

· gonflement des seins,

· syndrome prémenstruel,

· diminution du poids.

Rares (peuvent affecter au plus 1 patiente sur 1000) :

*La fréquence attribuée aux effets indésirables rapportés après commercialisation et non observés lors des essais cliniques est « rare ».

· maladie résultant de la destruction des cellules rouges sanguines (anémie hémolytique)*,

· méningiome (tumeur du cerveau)*,

· modification de la surface des yeux (accentuation de la courbure de la cornée)*, impossibilité de porter vos lentilles de contact (intolérance aux lentilles de contact)*,

· crise cardiaque (infarctus du myocarde),

· accident vasculaire cérébral*,

· gonflement de la peau autour du visage et du cou pouvant entraîner une difficulté à respirer (angioedème),

· taches ou points violacés sur la peau (purpura vasculaire),

· nodules de la peau, rougeâtres et douloureux (érythème noueux)*, décoloration de la peau, en particulier sur le visage ou le cou appelée masque de grossesse (chloasma ou mélasme)*,

· crampes dans les jambes*.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d’autres THS :

· tumeurs bénignes ou malignes qui peuvent être affectées par les taux d’estrogènes, telles que cancer de l’endomètre, cancer des ovaires (voir rubrique 2 pour plus d’informations),

· augmentation de la taille des tumeurs qui peuvent être affectées par les taux de progestatifs (par exemple méningiome),

· maladie du système immunitaire qui affecte plusieurs organes du corps (lupus érythémateux disséminé),

· probable démence,

· aggravation d’une épilepsie,

· mouvements musculaires que vous ne pouvez pas contrôler (chorée),

· caillots sanguins dans les artères (maladie thrombo-embolique artérielle),

· inflammation du pancréas (pancréatite) chez les femmes ayant des taux élevés de certaines graisses du sang (hypertriglycéridémie),

· éruption en forme de rougeurs ou de plaies (érythème polymorphe),

· incontinence urinaire,

· seins douloureux/présentant des nodules (maladie fibrokystique du sein),

· modification du col de l’utérus (érosion du col utérin),

· aggravation d’une maladie pigmentaire rare du sang (porphyrie),

· taux élevés de certaines graisses du sang (hypertriglycéridémie),

· augmentation des hormones thyroïdiennes totales.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont l’estradiol hémihydraté et la dydrogestérone.

Un comprimé pelliculé contient 0,5 mg d’estradiol et 2,5 mg de dydrogestérone.

· Les autres composants sont :

Lactose monohydraté, hypromellose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : macrogol, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimés pelliculés. Les comprimés sont ronds, biconvexes, avec l’inscription « 379 » sur une face.

Chaque blister contient 28 comprimés.

Les comprimés sont jaunes.

Boîte de 28, 84 (3 x 28) ou 280 (10 x 28) comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

Fabricant  

ABBOTT BIOLOGICALS B.V.

VEERWEG 12

8121 AA OLST

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).