Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 19/07/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Evérolimus.......................................................................................................................... 0,25 mg

pour un comprimé dispersible

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé dispersible contient 2 mg de lactose monohydraté et 179 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé dispersible.

Comprimé dispersible marbré, rond, plat, à bords biseautés, de couleur blanche à jaunâtre (9 mm de diamètre), avec la mention “JO” gravée sur une face et “NVR” sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Transplantations rénale et cardiaque

CERTICAN est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. En transplantation rénale et cardiaque, CERTICAN doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.

Transplantation hépatique

CERTICAN est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez les patients adultes recevant une transplantation hépatique. En transplantation hépatique, CERTICAN doit être utilisé en association avec du tacrolimus et des corticoïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par CERTICAN doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d’organes et ayant accès au suivi thérapeutique des concentrations de l’évérolimus dans le sang total.

Posologie

Adultes

La posologie initiale recommandée pour la population générale de patients transplantés rénaux et cardiaques est de 0,75 mg deux fois par jour co-administré avec de la ciclosporine, à débuter dès que possible après la transplantation.

La posologie de 1 mg deux fois par jour co-administré avec du tacrolimus est recommandée pour la population de patients transplantés hépatiques, la dose initiale devant être administrée environ 4 semaines après la transplantation.

Les patients recevant CERTICAN peuvent nécessiter des adaptations posologiques en fonction des concentrations sanguines atteintes, de la tolérance, de la réponse individuelle, d’une modification des médicaments associés et de la situation clinique. Les ajustements de posologie peuvent être réalisés à 4-5 jours d’intervalle (cf. Suivi des concentrations thérapeutiques).

Populations particulières

Patients de race noire

L’incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les autres patients. Les données disponibles indiquent que les patients de race noire peuvent nécessiter une dose plus élevée de CERTICAN pour obtenir une efficacité similaire à celle des autres patients (voir rubrique 5.2). Les données d’efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l’utilisation de l’évérolimus chez les patients de race noire.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques transplantés rénaux et hépatiques, CERTICAN ne doit pas être utilisé. La tolérance et l’efficacité de CERTICAN chez les patients pédiatriques transplantés cardiaques n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés (≥ 65 ans)

L’expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Bien que les données soient limitées, il n’existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l’évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Une surveillance étroite des concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques. La dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), à environ la moitié de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification de Child-Pugh) et à environ un tiers de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh). Tout ajustement ultérieur de la posologie doit être basé sur les résultats du suivi des concentrations du médicament (voir rubrique 5.2). La dose de CERTICAN une fois réduite doit être arrondie au dosage du comprimé disponible le plus proche comme présenté dans le tableau ci-dessous :

Tableau 1 Réduction de la dose de CERTICAN chez les patients insuffisants hépatiques

Fonction hépatique normale

Insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh)

Insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification de Child-Pugh)

Insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh)

Transplantations rénale et cardiaque

0,75 mg deux fois par jour

0,5 mg deux fois par jour

0,5 mg deux fois par jour

0,25 mg deux fois par jour

Transplantation hépatique

1 mg deux fois par jour

0,75 mg deux fois par jour

0,5 mg deux fois par jour

0,5 mg deux fois par jour

Suivi des concentrations thérapeutiques

L’utilisation de techniques de dosage ayant des caractéristiques de performance adéquates pour de faibles concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus est recommandée.

CERTICAN a une marge thérapeutique étroite, ce qui peut nécessiter des ajustements de la posologie pour maintenir la réponse thérapeutique. Une surveillance régulière des concentrations de l’évérolimus dans le sang total est recommandée. L’analyse de la relation efficacité-exposition et tolérance-exposition a montré, en transplantation rénale, cardiaque et hépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total ³ 3 ng/ml, comparativement aux patients dont les concentrations résiduelles sont inférieures à 3 ng/ml. La limite supérieure recommandée de la fourchette thérapeutique est de 8 ng/ml.

Des expositions supérieures à 12 ng/ml n’ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l’évérolimus ont été déterminées par méthodes chromatographiques.

Il est particulièrement important de surveiller les concentrations sanguines de l’évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique, lors de l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors d’un changement de forme pharmaceutique de ciclosporine et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont fortement réduites (voir rubrique 4.5). Les concentrations de l’évérolimus peuvent être légèrement inférieures après administration du comprimé dispersible.

Idéalement, les ajustements posologiques de CERTICAN doivent reposer sur des valeurs de concentrations résiduelles obtenues plus de 4-5 jours après une précédente modification de dose. Il existe une interaction entre la ciclosporine et l’évérolimus, et par conséquent, les concentrations de l’évérolimus peuvent diminuer en cas d’exposition fortement réduite à la ciclosporine (concentration résiduelle < 50 ng/ml).

Il est préférable que les concentrations résiduelles de l’évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques soient dans la limite supérieure de l’intervalle des taux d’exposition de 3-8 ng/ml.

Après initiation du traitement ou après ajustement de la dose, une surveillance doit être effectuée tous les 4 à 5 jours jusqu’à ce que 2 mesures consécutives des concentrations sanguines résiduelles de l’évérolimus montrent leur stabilisation. En effet, la demi-vie prolongée de l’évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques retarde le délai d’atteinte de l’état d’équilibre (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les ajustements posologiques doivent reposer sur des concentrations résiduelles sanguines de l’évérolimus stables.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation rénale

CERTICAN ne doit pas être utilisé au long cours avec des doses standard de ciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par CERTICAN, une exposition réduite à la ciclosporine améliore la fonction rénale. Sur la base des données de l’étude A2309, la réduction de l’exposition à la ciclosporine doit être débutée immédiatement après la transplantation avec des concentrations résiduelles dans le sang total comprises dans les fourchettes recommandées suivantes :

Tableau 2 Transplantation rénale : Valeurs cibles recommandées pour les concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine

Valeurs cibles de ciclosporine C₀ (ng/ml)

Mois 1

Mois 2-3

Mois 4-5

Mois 6-12

Groupes CERTICAN

100-200

75-150

50-100

25-50

(Les valeurs de C₀ et C2 mesurées sont présentées en rubrique 5.1).

Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s’assurer que les concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total à l’état d’équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.

Les données relatives à l’administration de CERTICAN en traitement d’entretien avec des concentrations résiduelles de ciclosporine inférieures à 50 ng/ml ou des valeurs de C2 inférieures à 350 ng/ml sont limitées. Au cas où une réduction de l’exposition à la ciclosporine ne peut être envisagée, la poursuite de l’utilisation de CERTICAN doit être reconsidérée.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation cardiaque :

Chez les patients transplantés cardiaques en traitement d’entretien, la dose de ciclosporine doit être réduite autant que cela est cliniquement possible, afin d’améliorer la fonction rénale. En cas de détérioration progressive de la fonction rénale ou de valeur calculée de la clairance de la créatinine < 60 ml/min, le traitement devra être ajusté. Chez les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établie sur la base des valeurs des concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang. Pour l’expérience clinique avec des concentrations sanguines réduites de ciclosporine, voir rubrique 5.1.

Les données relatives à l’administration de CERTICAN avec des concentrations résiduelles de ciclosporine de 50 à 100 ng/ml après 12 mois sont limitées en transplantation cardiaque.

Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s’assurer que les concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total à l’état d’équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml.

Recommandations posologiques pour le tacrolimus en transplantation hépatique :

Chez les patients transplantés hépatiques, l’exposition au tacrolimus doit être réduite afin de minimiser la toxicité rénale liée à l’inhibiteur de la calcineurine. La réduction de la dose de tacrolimus doit être initiée environ 3 semaines après le début de l’association avec CERTICAN et doit être établie sur la base de concentrations sanguines résiduelles cibles de tacrolimus (C0) comprises dans l’intervalle 3-5 ng/ml. Dans un essai clinique contrôlé, l’arrêt total du tacrolimus a été associé à un risque accru de rejets aigus.

Dans les essais cliniques contrôlés, CERTICAN n’a pas été évalué avec des doses standard (non réduites) de tacrolimus.

Mode d’administration

CERTICAN est réservé à la voie orale.

La dose journalière de CERTICAN doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes, en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion ou que le tacrolimus, et soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas (voir rubrique 5.2 et Suivi des concentrations thérapeutiques).

Pour plus d’informations, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à l’évérolimus, au sirolimus, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Conduite de l’immunosuppression :

Lors des essais cliniques, CERTICAN a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, ou avec du tacrolimus et des corticoïdes. L’association de CERTICAN avec d’autres médicaments immunosuppresseurs n’a pas été suffisamment étudiée.

CERTICAN n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.

Association avec une induction par thymoglobuline :

Des précautions strictes doivent être prises en cas d'utilisation d'une induction par thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocytes) associée à un protocole immunosuppresseur comprenant du CERTICAN, de la ciclosporine et des corticoïdes. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, voir rubrique 5.1), une augmentation de l'incidence des infections graves, dont des infections à issue fatale, a été observée au cours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe de patients ayant reçu une induction par thymoglobuline.

Infections opportunistes graves :

Les patients traités par des immunosuppresseurs y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des infections opportunistes (infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires), dont la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé et peuvent être à l’origine de complications graves ou fatales qui doivent être envisagées dans le diagnostic différentiel chez des patients traités par immunosuppresseurs présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par CERTICAN (voir rubrique 4.8).

Au cours des essais cliniques réalisés avec CERTICAN, un traitement prophylactique antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) et du Cytomégalovirus (CMV) était recommandé à la suite de la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d’infections opportunistes.

Insuffisance hépatique :

Une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles de l’évérolimus (C₀) et un ajustement de la dose de l’évérolimus sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

En raison de la demi-vie prolongée de l’évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2), un suivi des concentrations thérapeutiques de l’évérolimus doit être effectué après initiation du traitement ou ajustement de la dose et ce jusqu’à obtention de concentrations stables.

Interactions avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale :

Une attention particulière doit être portée lorsque CERTICAN est pris en association avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si CERTICAN est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l’ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d’effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir rubrique 4.5).

Interactions avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 :

L’association de CERTICAN et d’inhibiteurs (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) ou d’inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne) puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque lié à une interaction potentielle. Une surveillance des concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total est recommandée en cas d’administration concomitante de CERTICAN avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4, ainsi qu’après l’arrêt de leur administration (voir rubrique 4.5).

Lymphomes et autres tumeurs malignes :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l’intensité de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un médicament donné. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler d’éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d’utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Hyperlipidémie :

Chez les patients transplantés, l’utilisation de CERTICAN avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par CERTICAN doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu’un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (voir rubrique 4.5). Avant toute instauration d’un traitement immunosuppresseur incluant CERTICAN, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d’un maintien du traitement par CERTICAN doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère. Les patients traités par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l’apparition possible d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (voir rubrique 4.5).

Angio-œdème :

CERTICAN a été associé au développement d’angio-œdèmes. Dans la majorité des cas rapportés, les patients recevaient un traitement concomitant par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).

Evérolimus et altération de la fonction rénale induite par les inhibiteurs de la calcineurine :

Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques, l’administration de CERTICAN en association avec des doses standard de ciclosporine augmente le risque d’altération de la fonction rénale. La diminution des doses de ciclosporine est requise lors de l’association avec CERTICAN afin de prévenir l’altération de la fonction rénale. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique.

Dans une étude chez des patients transplantés hépatiques, l’utilisation concomitante de CERTICAN et du tacrolimus à dose réduite n’a pas été associée à une dégradation de la fonction rénale comparativement au tacrolimus à dose standard sans CERTICAN associé. Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients.

Des précautions particulières doivent être prises lors de l’association de CERTICAN avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.

Protéinurie :

L’administration de CERTICAN en association avec un inhibiteur de la calcineurine chez des patients transplantés a été associée à une augmentation de la protéinurie. Le risque est majoré lorsque les concentrations résiduelles de l’évérolimus sont élevées. Chez les patients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppresseur d’entretien comportant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) et présentant une protéinurie légère, des cas d’aggravation de la protéinurie ont été rapportés lorsque l’ICN est remplacé par CERTICAN. Une réversibilité a été observée lors de l’arrêt de CERTICAN et de la réintroduction de l’ICN. La sécurité et l’efficacité de la conversion d’un ICN à CERTICAN n’ont pas été établies chez ces patients. Les patients recevant CERTICAN doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’une protéinurie.

Thrombose du greffon rénal :

Un risque accru de thrombose artérielle et veineuse rénale pouvant entraîner la perte du greffon a été rapporté le plus souvent au cours des 30 premiers jours suivant la transplantation.

Complications de cicatrisation :

Comme les autres inhibiteurs de mTOR, CERTICAN peut altérer la cicatrisation et augmenter la survenue de complications post-opératoires telles que déhiscence de la plaie, collections liquidiennes et infection de la plaie, pouvant nécessiter un geste chirurgical. Parmi ces complications, le lymphocèle est celle la plus fréquemment rapportée chez les patients transplantés rénaux et a tendance à être plus fréquente chez les patients ayant un indice de masse corporelle élevé. La fréquence des épanchements péricardique et pleural est augmentée chez les patients transplantés cardiaques et la fréquence des hernies incisionnelles est augmentée chez les patients transplantés hépatiques.

Microangiopathie thrombotique/ Purpura thrombopénique thrombotique/Syndrome hémolytique et urémique :

L’administration concomitante de CERTICAN et d’un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombopénique thrombotique ou de syndrome hémolytique et urémique induit par l’ICN.

Vaccinations :

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l’évérolimus, peut s’avérer moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Pneumopathie interstitielle/ Pneumopathie non infectieuse :

Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse mais non répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causes d’origine infectieuse, néoplasique et autres causes non médicamenteuses ont pu être écartées sur la base d’investigations appropriées. Des cas de pneumopathie interstitielle, généralement d’évolution favorable après l’arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ont été rapportés avec CERTICAN. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).

Diabète de novo :

CERTICAN augmente le risque de développement d’un diabète après une transplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patients traités par CERTICAN.

Troubles de la fertilité :

Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l’évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, l’infertilité masculine doit être prise en compte comme un risque potentiel lors d’un traitement au long cours par CERTICAN.

Risque d’intolérance aux excipients :

CERTICAN sous forme de comprimé dispersible contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’évérolimus est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 dans le foie et, également en partie, au niveau de la paroi intestinale. L’évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine-P (PgP), pompe servant à l’excrétion de nombreux médicaments. Par conséquent, l’absorption puis l’élimination de l’évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine-P. Un traitement concomitant par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandé. Les inhibiteurs de la glycoprotéine-P peuvent diminuer l’élimination de l’évérolimus au niveau des cellules intestinales et en augmenter les concentrations sanguines. In vitro, l’évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6. Toutes les études d’interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.

Tableau 3 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

Substances actives par interaction

Interaction - Modifications de AUC/C_max de l’évérolimus

Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)

Recommandations pour l’administration concomitante

Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP

Kétoconazole

AUC ↑15,3 fois

(intervalle 11,2-22,5)

C_max ↑4,1 fois

(intervalle 2,6-7,0)

L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/PgP n’est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque.

Itraconazole, posaconazole, voriconazole

Non étudiée. Une augmentation importante des concentrations de l’évérolimus est attendue.

Télithromycine, clarithromycine

Néfazodone

Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Inhibiteurs modérés de CYP3A4/PgP

Erythromycine

AUC ↑4,4 fois

(intervalle 2,0‑12,6)

C_max ↑2,0 fois

(intervalle 0,9‑3,5)

Les concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total doivent être surveillées en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4/PgP et après leur arrêt.

La prudence s’impose lorsque l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée.

Imatinib

AUC ↑3,7 fois

C_max ↑2,2 fois

Vérapamil

AUC ↑3,5 fois

(intervalle 2,2‑6,3)

Cmax ↑2,3 fois

(intervalle 1,3‑3,8)

Ciclosporine orale

AUC ↑2,7 fois

(intervalle 1,5‑4,7)

Cmax ↑1,8 fois

(intervalle 1,3‑2,6)

Fluconazole

Non étudiée. Exposition accrue attendue.

Diltiazem, nicardipine

Dronédarone

Non étudiée. Exposition accrue attendue.

Amprenavir, fosamprenavir

Non étudiée. Exposition accrue attendue.

Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgP

Non étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets).

L’association doit être évitée.

Inducteurs puissants et modérés de CYP3A4

Rifampicine

AUC ↓63 %

(intervalle 0‑80 %)

Cmax ↓58 %

(intervalle 10‑70 %)

L’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque.

Rifabutine

Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.

Carbamazépine

Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.

Phénytoïne

Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.

Phénobarbital

Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.

Les concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total doivent être surveillées en cas d’administration concomitante d‘inducteurs du CYP3A4 et après leur arrêt.

Efavirenz,

nevirapine

Non étudiée. Diminution de l’exposition attendue.

Millepertuis (Hypericum Perforatum)

Non étudiée. Diminution importante de l’exposition attendue.

Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par évérolimus.

Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l’évérolimus :

Octréotide

L’administration concomitante de l’évérolimus (10 mg/jour) avec l’octréotide L.P a augmenté la C_min de l’octréotide avec un ratio des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 fois.

Ciclosporine

Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de la ciclosporine sous forme de microémulsion, CERTICAN a eu une influence clinique mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et pravastatine (substrat de la PgP)

L’administration d’une dose unique de CERTICAN avec de l’atorvastatine ou de la pravastatine chez des volontaires sains n’a pas montré d’influence sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, de la pravastatine ou de l’évérolimus, ni d’influence cliniquement pertinente sur l’activité biologique de l’HMG-CoA réductase dans le plasma. Cependant, ces résultats ne sont pas extrapolables aux autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Les patients doivent être suivis quant à l’apparition d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Substrats du CYP3A4 administrés par voie orale

En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentrations systémiques obtenues avec des doses journalières de 10 mg par voie orale, l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une étude d’interactions chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante d’une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, avec de l’évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la Cmax et de 30% de l’AUC du midazolam. Cet effet est probablement dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. Ainsi l’évérolimus peut moduler la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale de façon concomitante. Cependant, un effet clinique significatif sur l’exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n’est pas attendu. Si l’évérolimus est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l’ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d’effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale.

Vaccinations

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours d’un traitement par CERTICAN peut s’avérer moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de CERTICAN chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. CERTICAN ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par CERTICAN, ainsi qu’au cours des 8 semaines suivant l’arrêt du traitement.

Allaitement

L’excrétion de l’évérolimus dans le lait maternel n’est pas connue. Les études chez l’animal, ont montré que l’évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par CERTICAN ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3). La capacité de l’évérolimus à entraîner une infertilité chez les patients masculins et féminins est indéterminée, mais des cas d’infertilité masculine et d’aménorrhée secondaire ont été observés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude relative aux effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8. Effets indésirables  

a) Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est issue d’analyses à 12 mois de l’incidence des évènements rapportés au cours d’études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées, étudiant CERTICAN en association avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et des corticoïdes chez des patients adultes transplantés. Tous les essais sauf deux (chez des patients transplantés rénaux) comportaient un bras de traitement standard à base d’ICN, sans CERTICAN. CERTICAN en association avec la ciclosporine a été étudié au cours de 5 essais en transplantation rénale menés chez 2 497 patients (dont 2 essais avec des groupes contrôles sans CERTICAN) et 3 essais en transplantation cardiaque menés chez 1531 patients (population en intention de traiter, voir rubrique 5.1).

CERTICAN en association avec du tacrolimus a été étudié au cours d’un essai qui incluait 719 patients transplantés hépatiques (population en intention de traiter, voir rubrique 5.1).

Les événements indésirables les plus fréquents sont : infections, anémie, hyperlipidémie, diabète sucré de novo, insomnie, céphalées, hypertension, toux, constipation, nausées, œdème périphérique, retard de cicatrisation (incluant épanchement pleural et péricardique).

La survenue des événements indésirables est dépendante du protocole d’immunosuppression (degré et durée). Dans les études associant CERTICAN à la ciclosporine, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant CERTICAN en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôles. L’incidence globale des événements indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (voir rubrique 5.1).

Le profil de tolérance de CERTICAN administré en association avec une dose réduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 études pivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée, à l’exception des élévations de la créatinine sérique, qui étaient moins fréquentes, et des valeurs moyennes et médianes de la créatinine sérique, qui étaient plus basses que dans les études de phase III.

b) Résumé tabulé des effets indésirables

Le Tableau 4 présente les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de phase III dont la relation de causalité avec CERTICAN est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces affections ont été identifiées suite à une incidence accrue dans les essais de phase III comparant les patients traités par CERTICAN à ceux recevant un protocole standard ne comportant pas CERTICAN, ou suite à une incidence identique dans le cas où l’événement est un effet indésirable connu du MPA, le comparateur, en transplantation rénale et cardiaque (voir rubrique 5.1). Sauf mention contraire, le profil de tolérance est relativement cohérent quel que soit l’organe transplanté. La compilation est conforme aux classes de système d’organes du dictionnaire MedDRA.

Les effets indésirables sont présentés selon leur fréquence, définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 4 : Effets indésirables ayant une relation de causalité possible ou probable avec CERTICAN

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Incidence

Effet indésirable

Infections et infestations

Très fréquent

Infections (virales, bactériennes, fongiques), infections des voies aériennes supérieures, infections des voies aériennes inférieures et des poumons (incluant pneumonie)¹, infections urinaires².

Fréquent

Sepsis, infections des plaies

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquent

Tumeurs malignes ou non précisées, tumeurs cutanées malignes ou non précisées

Peu fréquent

Lymphomes/ syndrome lymphoprolifératif post-greffe (SLPG)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie, anémie/érythropénie, thrombocytopénie¹

Fréquent

Pancytopénie microangiopathies thrombotiques (incluant purpura thrombotique thrombocytopénique /syndrome hémolytique et urémique)

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la FSH et de la LH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hyperlipidémie (cholestérol et triglycérides), diabète sucré de novo, hypokaliémie

Affections psychiatriques

Très fréquent

Insomnie, anxiété

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Affections cardiaques

Très fréquent

Epanchement péricardique³

Fréquent

Tachycardie

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension, accident thrombo-embolique veineux

Fréquent

Lymphocèle⁴, épistaxis, thrombose du greffon rénal

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Epanchement pleural¹, toux¹, dyspnée¹

Peu fréquent

Pneumopathie interstitielle⁵

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissements

Fréquent

Pancréatite, stomatite/aphtes buccaux, douleur oropharyngée

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Hépatite non infectieuse, ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Angio-oedème⁶, acné, éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgie, arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Protéinurie², nécrose tubulaire rénale⁷

Affection des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Dysfonction érectile, troubles menstruels (y compris aménorrhées et ménorragies)

Peu fréquent

Kyste ovarien

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Œdème périphérique, douleur, retard de cicatrisation, pyrexie

Fréquent

Hernie incisionnelle

Investigations

Fréquent

Anomalie des enzymes hépatiques⁸

¹ Fréquent en transplantation rénale et hépatique

² Fréquent en transplantation cardiaque et hépatique

³ En transplantation cardiaque

⁴ En transplantation rénale et cardiaque

⁵ Une recherche SMQ (Standardised MedDRA Queries) des pneumopathies interstitielles dans les essais cliniques a permis d’évaluer leur fréquence. Cette recherche élargie incluait également les cas causés par des évènements liés comme par exemple les infections. La catégorie de fréquence présentée dans ce tableau est basée sur une revue médicale des cas connus.

⁶ Principalement chez les patients recevant un IEC de façon concomitante

⁷ En transplantation rénale

⁸ Élévation des γ-GT, SGOT, SGPT

c) Description d’effets indésirables sélectionnés

Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l’évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, les troubles de la fertilité chez l’homme doivent être considérés comme un risque potentiel du traitement au long cours par CERTICAN. Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR.

Dans les essais cliniques contrôlés au cours desquels 3256 patients, recevant CERTICAN en association avec d’autres immunosuppresseurs, ont été suivis pendant au moins un an, 3,1 % des patients ont développé des cancers, dont 1,0 % des cancers cutanés et 0,60 % un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif.

Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation du parenchyme pulmonaire (pneumonie inflammatoire) et/ou une fibrose d’origine non infectieuse, parfois fatale, sont survenus chez des patients recevant de la rapamycine et ses dérivés, y compris CERTICAN. Le plus souvent, l’évolution a été favorable après l’arrêt du CERTICAN et /ou l’administration de glucocorticoïdes. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés.

d) Effets indésirables issus de la notification spontanée depuis la commercialisation

Les effets indésirables ci-dessous sont issus de données recueillies depuis la commercialisation de CERTICAN par les notifications spontanées et les revues de la littérature. Ces effets ayant été rapportés de façon spontanée et étant issus d’une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence de manière fiable ; par conséquent la fréquence est considérée comme « indéterminée ». Les effets indésirables sont listés conformément aux classes de systèmes d’organes du dictionnaire MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 5 : Effets indésirables issus de la notification spontanée et de la littérature (fréquence indéterminée)

Appareil

Incidence

Effet indésirable

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Indéterminée

Carence en fer

Affections vasculaires

Indéterminée

Vascularite leucocytoclasique, lymphœdème

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Indéterminée

Protéinose alvéolaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Indéterminée

Erythrodermie

Population pédiatrique

Les informations de sécurité chez les enfants et les adolescents sont issues des données à 36 mois pour le rein et à 24 mois pour les patients pédiatriques transplantés hépatiques (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Au cours des études réalisées chez l’animal, l’évérolimus a fait preuve d’un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ou aucune toxicité sévère n’ont été observés après l’administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chez le rat.

Les cas signalés de surdosage chez l’homme sont extrêmement limités, puisqu’il n’y a eu qu’un seul cas d’ingestion accidentelle de 1,5 mg de l’évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun événement indésirable n’a été observé. Des doses uniques allant jusqu’à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.

Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA18.

Mécanisme d’action

L’évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération qui prévient le rejet d’allogreffes dans les modèles d’allotransplantation de rongeurs et de primates non humains. Il exerce son effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération, et par conséquent l’expansion clonale des cellules T activées par un antigène médiée par des interleukines spécifiques de la cellule T, telles que l’interleukine-2 et l’interleukine-15. L’évérolimus inhibe une voie de signalisation intracellulaire qui est déclenchée par la fixation de facteurs de croissance des cellules T à leurs récepteurs respectifs, et qui conduit normalement à la prolifération cellulaire. Le blocage de ce signal par l’évérolimus provoque un blocage des cellules au stade G₁ du cycle cellulaire.

Au niveau moléculaire, l’évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence de l’évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée mTOR), les données expérimentales suggèrent que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP, et par conséquent, interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaire. L’inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l’arrêt du cycle cellulaire provoqué par l’évérolimus.

L’évérolimus possède un mode d’action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d’allotransplantation, l’association de l’évérolimus et de la ciclosporine était plus efficace que l’un ou l’autre de ces médicaments utilisé seul.

L’effet de l’évérolimus ne se limite pas aux cellules T. Il inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que les cellules musculaires lisses vasculaires. La prolifération stimulée par facteur de croissance de ces cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d’une néointima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique. Des études précliniques réalisées avec l’évérolimus ont mis en évidence une inhibition de la formation d’une néointima dans un modèle d’allotransplantation de l’aorte du rat.

Efficacité et sécurité clinique

Transplantation rénale

CERTICAN a été étudié au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients adultes transplantés rénaux de novo. Au cours de ces essais, CERTICAN a été administré à des doses fixes de 1,5 mg/jour et de 3 mg/jour, en association avec des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Les critères combinés primaires d’évaluation étaient l’échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois. Dans ces essais, CERTICAN a globalement démontré une efficacité équivalente à celle du MMF. L’incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l’étude B201 était respectivement de 21,6 %, 18,2 % et 23,5 % pour les groupes CERTICAN 1,5 mg/jour, CERTICAN 3 mg/jour et MMF. Dans l’étude B251, les incidences étaient respectivement de 17,1 %, 20,1 % et 23,5 % pour les groupes CERTICAN 1,5 mg/jour, CERTICAN 3 mg/jour et MMF.

Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d’une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant CERTICAN en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que CERTICAN potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Une analyse de la relation concentration médicamenteuse/ pharmacodynamie a montré qu’avec une exposition réduite à la ciclosporine, l’efficacité était maintenue sans altération de la fonction rénale dès lors que la concentration sanguine résiduelle de l’évérolimus était maintenue au-dessus de 3 ng/ml. Cette relation a été confirmée dans deux autres études de phase III (A2306 et A2307, qui ont inclus respectivement 237 et 256 patients) évaluant l’efficacité et la tolérance de CERTICAN 1,5 et 3 mg par jour (posologie initiale, les posologies ultérieures étant basées sur une concentration résiduelle cible ≥ 3 ng/ml) en association avec une exposition réduite à la ciclosporine. Dans les deux études, la fonction rénale a été préservée sans compromettre l’efficacité. Cependant, ces études n’incluaient pas de groupe comparateur sans CERTICAN. Dans l’étude A2309, étude de phase III, multicentrique, en ouvert, contrôlée ,833 patients transplantés rénaux de novo ont été traités pendant 12 mois et randomisés dans l’un des trois groupes suivant: un des deux groupes CERTICAN associant des doses différentes de CERTICAN à des doses réduites de ciclosporine ou dans le groupe contrôle associant des doses standard de mycophénolate sodique (MPA) et de ciclosporine. Tous les patients ont reçu un traitement d’induction par le basiliximab avant la transplantation et 4 jours après. Des corticoïdes étaient administrés si nécessaire après la transplantation.

Dans les deux groupes recevant CERTICAN, les posologies initiales étaient de 1,5 mg/jour et 3 mg/jour en deux prises quotidiennes et étaient modifiées à partir du 5^ème jour pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles de l’évérolimus dans les fourchettes cibles de 3-8 ng/ml et 6-12 ng/ml respectivement. La posologie du mycophénolate sodique était de 1,44 g/jour. Les doses de ciclosporine ont été adaptées pour maintenir les concentrations résiduelles dans les fourchettes cibles présentées dans le tableau 6. Les valeurs mesurées des concentrations sanguines de l’évérolimus et de ciclosporine (C₀ et C2) sont présentées dans le tableau 7.

Bien que le traitement par CERTICAN à la dose la plus élevée ait été aussi efficace qu’avec la dose plus faible, la tolérance globale a été moins bonne. Le traitement à la dose la plus élevée n’est donc pas recommandé.

La dose recommandée de CERTICAN est la dose la plus faible (voir rubrique 4.2).

Tableau 6 Etude A2309 : Valeurs cibles recommandées pour les concentrations sanguines résiduelles de la ciclosporine

Valeurs cibles de ciclosporine C₀ (ng/ml)

M 1

M 2-3

M 4-5

M 6-12

Groupes CERTICAN

100-200

75-150

50-100

25-50

Groupe MPA

200-300

100-250

100-250

100-250

Tableau 7 Etude A2309 : Concentrations sanguines résiduelles mesurées de la ciclosporine et de l’évérolimus

Concentrations résiduelles (ng/ml)

Groupes CERTICAN (ciclosporine à faible dose)

MPA (ciclosporine à dose standard)

CERTICAN 1,5 mg

CERTICAN 3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Ciclosporine

C₀

C2

C₀

C2

C₀

C2

Jour 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Mois 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

Mois 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

Mois 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Mois 9

55 ± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Mois 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587 ± 241

Evérolimus

Valeurs C₀ (cible 3-8)

Valeurs C₀ (cible 6-12)

-

Jour 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

-

Mois 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

-

Mois 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

-

Mois 6

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

-

Mois 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

-

Mois 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

-

Les chiffres sont des moyennes ± ET des valeurs mesurées, avec C₀ = concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après la prise.

Le critère principal d’efficacité était un critère composite d’échec de traitement (rejet aigu prouvé par biopsie, perte du greffon, décès ou patient perdu de vue). Les résultats sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8 Etude A2309 : Critères d’efficacité composite et individuels à 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT)

CERTICAN 1,5 mg

CERTICAN 3,0 mg

MPA 1,44 g

N=277

N=279

N=277

% (n)

% (n)

% (n)

M 6

M 12

M 6

M 12

M 6

M 12

Critères composite (critère principal)

19,1 (53)

25,3 (70)

16,8 (47)

21,5 (60)

18,8 (52)

24,2 (67)

Différence en % (CERTICAN – MPA)

0,4%

1,1%

-1,9%

-2,7%

-

-

IC à 95 %

(-6,2, 6,9)

(-6,1, 8,3)

(-8,3, 4,4)

(-9,7, 4,3)

-

-

Critères individuels (critères secondaires)

Rejets aigus prouvés par biopsie et traités

10,8 (30)

16,2 (45)

10,0 (28)

13,3 (37)

13,7 (38)

17,0 (47)

Pertes du greffon

4,0 (11)

4,3 (12)

3,9 (11)

4,7 (13)

2,9 (8)

3,2 (9)

Décès

2,2 (6)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

1,1 (3)

2,2 (6)

Perdus de vue

3,6 (10)

4,3 (12)

2,5 (7)

2,5 (7)

1,8 (5)

3,2 (9)

Critères combinés (critères secondaires)

Pertes du greffon / Décès

5,8 (16)

6,5 (18)

5,7 (16)

7,5 (21)

4,0 (11)

5,4 (15)

Pertes du greffon / Décès / Perdus de vue

9,4 (26)

10,8 (30)

8,2 (23)

10,0 (28)

5,8 (16)

8,7 (24)

M = mois. IC = intervalle de confiance, la marge de non-infériorité était de 10 %. Critère composite : rejet aigu prouvé par biopsie et traité (BPAR), perte du greffon, décès ou patient perdu de vue.

Le tableau 9 présente les modifications de la fonction rénale évaluées par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon la formule MDRD.

La protéinurie a été évaluée lors des visites programmées par détermination du rapport protéine/créatinine urinaires sur spot urinaire (voir tableau 10). Un effet dose a été observé, avec une relation entre les niveaux de protéinurie et les concentrations résiduelles de l’évérolimus, en particulier pour des valeurs de concentrations résiduelles C_min supérieures à 8 ng/ml.

Les événements indésirables rapportés plus fréquemment dans le groupe recevant CERTICAN à la dose recommandée (dose la plus faible) par rapport au groupe contrôle MPA sont présentés dans le tableau 4. Une plus faible incidence des infections virales a été rapportée chez les patients traités par CERTICAN, avec essentiellement des taux plus faibles d’infections à CMV (0,7 % versus 5,95 %) et d’infections à virus BK (1,5 % versus 4,8 %).

Tableau 9 Etude A2309 : Fonction rénale (DFG estimé selon la formule MDRD) au mois 12 (population ITT)

CERTICAN 1,5 mg

CERTICAN 3,0 mg

MPA 1,44 g

N = 277

N = 279

N = 277

DFG moyen au mois 12 (ml/min/1,73 m²)

54,6

51,3

52,2

Différence des moyennes (évérolimus - MPA)

2,37

-0,89

-

IC à 95 %

(-1,7, 6,4)

(-5,0, 3,2)

-

Imputation des valeurs manquantes de DFG au mois 12 : perte du greffon = 0, décès ou patient perdu de vue pour l’évaluation de la fonction rénale = LOCF1 (dernière observation reportée, approche 1 = fin du traitement (jusqu’au mois 12)).

MDRD : Modification of diet in renal disease

Tableau 10 Etude A2309 : Rapport protéine/créatinine urinaires

Niveau de la protéinurie (mg/mmol)

Traitement

normale

%(n)

(< 3,39)

légère

%(n)

(3,39-< 33,9)

sub-néphrotique

%(n)

(33,9-< 339)

néphrotique

% (n)

(> 339)

Mois 12

(FT)

CERTICAN 1,5 mg

0,4 (1)

64,2 (174)

32,5 (88)

3,0 (8)

CERTICAN 3 mg

0,7 (2)

59,2 (164)

33,9 (94)

5,8 (16)

MPA 1,44 g

1,8 (5)

73,1 (198)

20,7 (56)

4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

FT : fin du traitement (valeur au mois 12 ou dernière observation reportée)

Transplantation cardiaque

Au cours de l’essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), CERTICAN 1,5 mg/jour et 3 mg/jour associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été étudié comparativement à l’azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/jour. Le critère d’évaluation primaire était un critère combiné, comprenant l’incidence du rejet aigu (³ grade 3A de la classification ISHLT), le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. Les deux doses de CERTICAN ont démontré une supériorité comparativement à l’azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L’incidence du rejet aigu confirmé par biopsie (³ grade 3A de la classification ISHLT) au 6^ème mois était respectivement de 27,8 % pour le groupe 1,5 mg/jour, 19 % pour le groupe 3 mg/jour et 41,6 % pour le groupe AZA (p = 0,003 pour le groupe 1,5 mg comparé au groupe contrôle et p < 0,001 pour le groupe 3 mg comparé au groupe contrôle).

Sur la base des données d’échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l’étude, les deux doses de CERTICAN étaient statistiquement significativement plus efficaces que l’AZA dans la prévention de la maladie coronaire du greffon (définie comme une augmentation ³ 0,5mm de l’épaisseur maximale de l’intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe appariée de la séquence automatisée de retrait), reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.

Une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant CERTICAN en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous azathioprine. Ces résultats montrent que CERTICAN potentialise la néphrotoxicité induite par la ciclosporine.

L’étude A2411 était une étude randomisée, en ouvert, d’une durée de 12 mois, comparant CERTICAN administré en association avec des doses réduites de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes au mycophénolate mofétil (MMF) associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez des patients transplantés cardiaques de novo. Le traitement par CERTICAN était initié à la dose de 1,5 mg/jour puis la dose était ajustée pour maintenir les valeurs cibles des concentrations sanguines résiduelles de l’évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par MMF était initié à la dose de 1 500 mg deux fois par jour. Les doses de ciclosporine sous forme de microémulsion étaient ajustées pour atteindre les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) :

Tableau 11 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine par mois

Concentrations cibles de ciclosporine C₀

Mois 1

Mois 2

Mois 3-4

Mois 5-6

Mois 7-12

Groupe CERTICAN

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

Groupe MMF

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Les concentrations sanguines réelles mesurées sont présentées dans le tableau 12.

Tableau 12 Etude A2411 : valeurs récapitulatives des concentrations sanguines de ciclosporine* (moyenne ±DS)

Groupe CERTICAN

Groupe MMF

(N=91)

(N=83)

Visite

C₀

C₀

Jour 4

154 ± 71

155 ± 96

n=79

n=74

Mois 1

245 ± 99

308 ± 96

n=76

n=71

Mois 3

199 ± 96

256 ± 73

n=70

n=70

Mois 6

157 ± 61

219 ± 83

n=73

n=67

Mois 9

133 ± 67

187 ± 58

n=72

n=64

Mois 12

110 ± 50

180 ± 55

n=68

n=64

* Concentration sanguine résiduelle (C₀)

Les modifications de la fonction rénale au cours de l’étude sont présentées dans le tableau 13. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 14.

Tableau 13 Etude A2411 : modifications de la clairance de la créatinine au cours de l’étude (patients avec valeurs appariées)

Clairance de la créatinine estimée

(Cockcroft-Gault)* ml/mn

Valeur initiale Moyenne (± DS)

Valeur aux différents temps d’évaluation Moyenne (± DS)

Différence entre les groupes Moyenne (IC 95%)

Mois 1

CERTICAN (n=87)

73,8 (± 27,8)

68,5 (± 31,5)

-7,3

MMF (n=78)

77,4 (± 32,6)

79,4 (± 36,0)

(-18,1 ; 3,4)

Mois 6

CERTICAN (n=83)

74,4 (± 28,2)

65,4 (± 24,7)

-5,0

MMF (n=72)

76,0 (± 31,8)

72,4 (± 26,4)

(-13,6 ; 2,9)

Mois 12

CERTICAN (n=71)

74,8 (± 28,3)

68,7 (± 27,7)

-1,8

MMF (n=71)

76,2 (± 32,1)

71,9 (± 30,0)

(-11,2 ; 7,5)

* patients avec des valeurs lors des 2 évaluations concernées

Tableau 14 Etude A2411 : efficacité – taux d’événements (population en ITT)

Critère d’efficacité

CERTICAN

MMF

Différence

n=92

n=84

Moyenne (IC 95%)

A 6 mois

Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade ≥3A selon la classification de l’ISHLT

18 (19,6%)

23 (27,4%)

-7.8 (-20.3 ; 4,7)

Critère composite d’efficacité*

26 (28,3%)

31 (36,9%)

-8.6 (-22.5 ; 5,2)

A 12 mois

Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade ≥3A selon la classification de l’ISHLT

21 (22,8%)

25 (29,8%)

-6.9 (-19.9 ; 6,1)

Critère composite d’efficacité*

30 (32,6%)

35 (41,7%)

-9.1 (-23.3 ; 5,2)

Décès ou perte de greffon/retransplantation

10 (10,9%)

10 (11,9%)

-

* Critère composite d’efficacité: rejets aigus de grade ≥3A, rejet aigu avec retentissement hémodynamique, pertes de greffon, décès ou perdus de vue.

L'étude A2310 est une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert, d’une durée de 24 mois, comparant deux protocoles immunosuppresseurs associant CERTICAN et la ciclosporine à dose réduite versus un protocole standard associant du mycophénolate mofétil (MMF) et de la ciclosporine. L'utilisation d'un traitement d'induction était fonction du centre d’étude (pas d'induction ou basiliximab ou thymoglobuline). Tous les patients ont reçu des corticoïdes.

Les posologies initiales dans les groupes recevant CERTICAN étaient de 1,5 mg/jour et 3 mg/jour puis étaient ajustées pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles de l’évérolimus dans les fourchettes cibles de 3-8 ng/ml et 6-12 ng/ml respectivement. La posologie de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ciblaient les mêmes concentrations sanguines résiduelles que dans l'étude A2411. Les concentrations sanguines de l’évérolimus et de ciclosporine sont présentées dans le tableau 15.

Le recrutement dans le groupe recevant CERTICAN à la posologie la plus élevée a été arrêté prématurément en raison d'un taux accru de décès de causes infectieuses et cardiovasculaires survenant dans les 90 premiers jours après la randomisation.

Tableau 15 Etude A2310 : Concentrations sanguines résiduelles mesurées de la ciclosporine (CsA) et de l’évérolimus

Visite

CERTICAN 1,5 mg/CsA à dose réduite

MMF 3 g/CsA à dose standard

N = 279

N = 268

évérolimus (C₀ ng/ml)

ciclosporine (C₀ ng/ml)

Jour 4

5,7 (4,6)

153 (103)

151 (101)

Mois 1

5,2 (2,4)

247 (91)

269 (99)

Mois 3

5,4 (2,6)

209 (86)

245 (90)

Mois 6

5,7 (2,3)

151 (76)

202 (72)

Mois 9

5,5 (2,2)

117 (77)

176 (64)

Mois 12

5,4 (2,0)

102 (48)

167 (66)

Les chiffres sont des moyennes (Ecart Type) des valeurs mesurées des C₀ = concentration résiduelle

Les résultats d'efficacité à 12 mois sont présentés dans le tableau 16.

Tableau 16 Etude A2310 : taux d’incidence des critères d’efficacité par groupe de traitement (population ITT – analyse à 12 mois)

CERTICAN 1,5mg

MMF

N = 279

N = 271

Critères d'efficacité

n (%)

n (%)

Principal : critère composite d'efficacité

99 (35,1)

91 (33,6)

Rejet aigu avec retentissement hémodynamique

11 (3,9)

7 (2,6)

Rejet aigu confirmé par biopsie de grade ³ 3A selon la

63 (22,3)

67 (24,7)

classification de l'ISHLT

Décès

22 (7,8)

13 (4,8)

Perte de greffon / retransplantation

4 (1,4)

5 (1,8)

Perdus de vue

9 (3,2)

10 (3,7)

Critère composite d'efficacité : épisodes de rejet aigu confirmé par biopsie (BPAR) de grade ³ 3A selon la classification de l'ISHLT, rejet aigu avec retentissement hémodynamique, perte de greffon / retransplantation, décès ou perdus de vue.

Le taux de mortalité plus élevé dans le groupe CERTICAN par rapport au groupe MMF est principalement dû à l'augmentation de la mortalité par infection au cours des 3 premiers mois chez les patients du groupe CERTICAN recevant un traitement d'induction par thymoglobuline. Le déséquilibre de mortalité dans le sous-groupe thymoglobuline a été particulièrement marqué chez les patients hospitalisés sous assistance ventriculaire gauche avant la transplantation (voir rubrique 4.4).

La fonction rénale au cours de l'étude A2310, évaluée par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon la formule MDRD, a été inférieure de 5,5 ml/min/1,73 m² (IC 97,5 % : -10,9 ; -0,2) dans le groupe recevant de l’évérolimus à la dose de 1,5 mg au mois 12.

Cette différence a principalement été observée dans les centres dans lesquels les concentrations moyennes de ciclosporine ont été similaires tout au long de l'étude chez les patients recevant CERTICAN et chez les patients randomisés dans le groupe témoin. Ce résultat souligne l'importance de réduire les taux de ciclosporine en cas d'association avec l'évérolimus, comme indiqué dans le tableau 17 (voir également rubrique 4.2) :

Tableau 17 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine par mois

Valeurs cibles de ciclosporine C₀

M 1

M 2

M 3-4

M 5-6

M 7-12

Groupe CERTICAN

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

Groupe MMF

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

Par ailleurs, cette différence est principalement due à la différence développée au cours du premier mois post-transplantation, lorsque les patients sont encore dans un état hémodynamique instable, perturbant potentiellement l'analyse de la fonction rénale. Par la suite, la diminution du DFG entre le mois 1 et le mois 12 a été significativement plus faible dans le groupe évérolimus que dans le groupe témoin (-6,4 ml/min versus -13,7 ml/min, p = 0,002).

La protéinurie, exprimée par le rapport protéine/créatinine urinaires mesuré sur échantillon d’urine, avait tendance à être plus élevée chez les patients traités par CERTICAN. Des valeurs sub-néphrotiques ont été observées chez 22 % des patients recevant CERTICAN comparativement aux patients recevant le MMF (8,6 %). Des taux néphrotiques ont également été rapportés (0,8 %), ce qui correspond à 2 patients dans chaque groupe de traitement (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables observés dans le groupe recevant l’évérolimus à la dose de 1,5 mg dans l'étude A2310 sont cohérents avec les effets indésirables présentés dans le tableau 4. Une plus faible incidence d’infections virales a été rapportée chez les patients traités par CERTICAN comparativement aux patients traités par MMF, avec principalement un taux plus faible d'infections à CMV (7,2 % versus 19,4 %).

Transplantation hépatique

Dans l’étude de phase III (H2304) menée chez des adultes transplantés hépatiques, les patients ont été traités avec du tacrolimus dose réduite et CERTICAN 1,0 mg deux fois par jour initié 4 semaines après la transplantation, et ont été étudiés comparativement à une exposition standard au tacrolimus. La dose de CERTICAN a été ajustée afin de maintenir les concentrations résiduelles sanguines de l’évérolimus dans l’intervalle cible de 3-8 ng/ml pour le bras CERTICAN + tacrolimus réduit. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations résiduelles comprises dans l’intervalle cible de 3-5 ng/ml au cours des 12 mois.

Seulement 2,6 % des participants de l’étude H2304 était de race noire. Ainsi, cette étude ne fournit que des données limitées sur l’efficacité et la sécurité d’emploi dans cette population (voir rubrique 4.2).

Au total, l’analyse à 12 mois a montré que l’incidence du critère composite (RAPB traité, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras CERTICAN + tacrolimus réduit (6,7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus (9,7%), ce qui a été confirmé par les résultats observés à 24 mois (voir tableau 18).

Les résultats des composants individuels du critère composite sont présentés dans le tableau 19.

Tableau 18 Etude H2304 : Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d’incidence du critère primaire d’efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 et 24 mois)

Statistiques

EVR + TAC réduit

TAC contrôle

n=245

n=243

12 mois

24 mois

12 mois

24 mois

Nombre d’échecs de traitement (critère composite d’efficacité : RAPBt*, perte du greffon ou décès) entre la randomisation et les 12^ème et 24^ème mois

16

24

23

29

Estimation KM de l’incidence du taux d’échecs de traitement (critère composite d’efficacité : RAPBt*, perte du greffon ou décès) aux 12^ème et 24^ème mois

6,7%

10,3 %

9,7%

12,5 %

Différence dans les estimations KM (vs. contrôle)

-3,0%

-2,2 %

IC 97,5% de la différence

(-8,7 %, 2,6 %)

(-8,8 %, 4,4 %)

Valeur de p du test Z (évérolimus+TAC réduit - contrôle = 0) (test de non différence)

0,230

0,452

Valeur de p du test Z (évérolimus+TAC réduit - contrôle ≥ 0,12) (test de non-infériorité)

<0,001

<0,001

*RAPBt = rejet aigu prouvé par biopsie traité

Tableau 19 Etude H2304 : Comparaison des groupes de traitement en termes de taux d’incidence des critères d’efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 et 24 mois)

Critères

EVR/

TAC

secondaires

TAC réduit

contrôle

d’efficacité

N=245

N=243

Différence de

n (%)

n (%)

risque (IC 95%)

Valeur de p*

Perte du greffon

12 mois

6 (2,4)

3 (1,2)

1,2 (-7,8, 10,2)

0,5038

24 mois

9 (3,9)

7 (3,2)

0,8 % (-3,2, 4,7)

0,661

Décès

12 mois

9 (3,7)

6 (2,5)

1,2 (-7,8, 10,1)

0,6015

24 mois

12 (5,2)

10 (4,4)

0,8 % (-3,7, 5,2)

0,701

RAPB1

12 mois

10 (4,1)

26 (10,7)

-6,6 (-11,2, -2,0)

0,0052

24 mois

14 (6,1)

30 (13,3)

- 7,2 % (-13,5, -0,9)

0,010

RAPBt2

12 mois

7 (2,9)

17 (7,0)

-4,1 (-8,0, -0,3)

0,0345

24 mois

11 (4,8)

18 (7,7)

- 2,9 % (-7,9 -2,2)

0,203

1. RAPB = Rejet aigu confirmé par biopsie ; 2. RAPBt = Rejet aigu confirmé par biopsie traité.

*Toutes les valeurs de p issues de tests bilatéraux ont été comparées au seuil de significativité de 0,05.

La comparaison entre les groupes de traitement en termes d’évolution du DFG estimé (MDRD4) [ml/min/1,73 m²] depuis la randomisation (30^ème jour) jusqu’au 12^ème et 24^ème mois a montré une supériorité sur la fonction rénale pour le bras CERTICAN + tacrolimus réduit (voir tableau 20).

Tableau 20 Etude H2304 : Comparaison entre les groupes de traitement en termes de DFG estimé (MDRD 4) à 12 mois (population ITT – analyse à 12 et 24 mois)

Différence par rapport au bras standard

Traitement

N

Moyenne des

Différence des

IC 97.5%

Valeur de p (1)

Valeur de p (2)

moindres

moyennes des moindres

carrés

carrés

(Erreur standard)

(Erreur standard)

EVR + TAC réduit

12 mois

244

-2,23 (1,54)

8,50 (2,12)

(3,74, 13,27)

<0,001

<0,001

24 mois

245

-7,94 (1,53)

6,66 (2,12)

(1,9, 11,42)

<0,0001

0,0018

TAC contrôle

12 mois

243

-10,73 (1,54)

24 mois

243

-14,60 (1,54)

La moyenne des moindres carrés, l’intervalle de confiance de 97,5%, et les valeurs de p sont issus d’un modèle ANCOVA incluant les traitements et le statut VHC comme facteurs, et le DFG estimé à la baseline en covariable.

p (1): Test de non-infériorité avec marge NI = -6 ml/min/1,73m², au seuil de significativité unilatéral de 0,0125.

p (2): Test de supériorité au seuil de significativité bilatéral de 0,025.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques transplantés rénaux et hépatiques, CERTICAN ne doit pas être utilisé. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec CERTICAN dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en transplantation cardiaque (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Chez les patients pédiatriques allogreffés rénaux (âge compris entre 1 an et 18 ans ; n=106), CERTICAN a été évalué au cours d’une étude de 12 mois avec un suivi additionnel de 24 mois. Cette étude multicentrique, randomisée, en ouvert avec deux groupes de traitement parallèles (1 :1) évaluait l’utilisation de CERTICAN en association à du tacrolimus à dose réduite avec suppression des corticoïdes 6 mois après la transplantation comparativement à du mycophénolate mofétil associé à du tacrolimus à dose standard. A 12 mois, l’efficacité de CERTICAN avec du tacrolimus à dose réduite et arrêt des corticoïdes était comparable à celle du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus à dose standard : [9,6% (5/52) vs 5,6% (3/54)] pour le critère composite principal de non efficacité (CNE) associant le RAPB, la perte du greffon et le décès. Tous les évènements étaient des RAPB ; il n’y a pas eu de perte de greffon ni de décès. Après le suivi de 36 mois, le critère CNE était semblable dans les deux groupes, tandis qu’un RAPB traité a été observé chez 5 patients dans chacun des groupes. Une perte de greffon a été rapportée chez un patient (2,1%) dans le groupe recevant du CERTICAN en association à du tacrolimus à dose réduite versus deux pertes de greffon (3,8%) dans le bras mycophénolate mofétil associé à du tacrolimus à dose standard. Aucun décès n’a été reporté au cours de l’étude. L’extrapolation des données de CERTICAN chez les patients adultes transplantés rénaux aux données de l’étude pédiatrique et de la littérature a montré que le critère composite d’efficacité était inférieur à celui observé chez les adultes. La fonction rénale évaluée par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé était comparable entre les deux groupes.

Au total 35% (18/52) des patients dans le groupe traité par CERTICAN vs. 17% (9/54) des patients dans le groupe contrôle ont arrêté prématurément l’étude du fait d’évènements indésirables/infections. La plupart des évènements indésirables/infections ayant conduit à l’arrêt prématuré des traitements de l’étude étaient des évènements isolés et n’étaient pas rapportés chez plus de un patient. Dans le groupe CERTICAN associé à du tacrolimus à dose réduite, deux patients ont développé un trouble lymphoprolifératif post-transplantation et un patient a développé un carcinome hépatocellulaire.

Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques (âge compris entre 1 mois et 18 ans ; n=56) recevant chacun une allogreffe de foie entier ou de foie dont la taille a été techniquement modifiée issue d’un donneur décédé ou vivant, CERTICAN en association au tacrolimus à dose réduite ou à la ciclosporine à dose réduite a été évalué au cours d’une étude de 24 mois, multicentrique, en simple bras. Les échecs de traitement étaient définis par un critère composite (RAPBt, perte du greffon ou décès à 12 mois). Sur les 56 patients, 2 patients ont atteint le critère composite principal d’échec de traitement ou un de ces composants. Il n’y a pas eu de décès ni perte de greffon sur la période des 24 mois de traitement. L’amélioration de la fonction rénale, mesurée par le gain en débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé en moyenne de la randomisation à 12 mois de 6,3 mL/min/1,73m². Une amélioration de la fonction rénale a également été observée à 24 mois avec une augmentation du DFG estimé par rapport à la valeur initiale de 4,5 mL/min/1,73m².

Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, aucun impact négatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé. Toutefois trois évènements indésirables majeurs ont été identifiés dans l’analyse de tolérance chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques par rapport aux adultes et publiés dans la littérature : des taux élevés d’arrêt prématurés du traitement de l’étude, des infections graves conduisant à des hospitalisations et des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation. L’incidence des troubles lymphoprolifératifs post-transplantation dans le groupe d’enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans, et notamment chez les enfants âgés de moins de 2 ans négatifs à l’EBV, étaient plus élevés comparativement aux adultes et à la littérature existante. Sur la base des données de sécurité, le profil bénéfice/risque ne permet pas de recommander cette utilisation.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, les concentrations maximales de l’évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h après l’administration. Chez les patients transplantés, les concentrations sanguines de l’évérolimus sont proportionnelles à la dose sur l’intervalle de doses allant de 0,25 à 15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée à celle du comprimé est de 0,90 (IC à 90 % du rapport des AUC : 0,76-1,07).

Effet de la nourriture

La Cmax et l’AUC de l’évérolimus sont réduites de 60 % et de 16 % lors de l’administration des comprimés avec un repas riche en graisses. Afin de minimiser la variabilité, CERTICAN doit être pris soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas.

Distribution

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus est dépendant de la concentration (de 17 % à 73 % sur l’intervalle de 5 à 5.000 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d’entretien est de 342 ± 107 litres.

Biotransformation

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine-P. Après administration orale, il s’agit du composé principal circulant dans le sang chez l’homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus ont été identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolites monohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et un conjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez les espèces animales utilisées dans les études de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faible environ que celle de l’évérolimus lui-même. Par conséquent, l’évérolimus est considéré comme responsable de la majorité de l’activité pharmacologique globale.

Élimination

Après administration d’une dose unique de l’évérolimus radiomarqué chez des patients transplantés recevant de la ciclosporine, la majorité (80 %) de la radioactivité a été retrouvée dans les fécès, et seule une quantité minime (5 %) a été excrétée dans les urines. La molécule mère n’a été détectée ni dans les urines ni dans les fécès.

Pharmacocinétique à l’état d’équilibre

La pharmacocinétique a été comparable chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de l’évérolimus deux fois par jour simultanément à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L’état d’équilibre est atteint au 4^ème jour avec un facteur d’accumulation des concentrations sanguines de 2 à 3 comparativement à l’exposition après la première dose. Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l’administration. Pour des doses de 0,75 et 1,5 mg deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de 11,1 ± 4,6 et 20,3 ± 8,0 ng/ml et l’AUC en moyenne de 75 ± 31 et 131 ± 59 ng.h/ml. Les concentrations sanguines résiduelles pré-dose (Cmin) sont en moyenne respectivement de 4,1 ± 2,1 et 7,1 ± 4,6 ng/ml pour des doses de 0,75 et 1,5 mg deux fois par jour. L’exposition à l’évérolimus reste stable dans le temps au cours de la première année suivant la transplantation. La Cmin est significativement corrélée à l’AUC, avec un coefficient de corrélation compris entre 0,86 et 0,94. Sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de 8,8 l/h (variation inter-patient 27 %) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 l (variation inter-patient 36 %). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31 %. La demi-vie d’élimination est de 28 ± 7 h.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Par rapport à l’AUC de l’évérolimus chez des sujets présentant une fonction hépatique normale, l’AUC moyenne chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) était 1,6 fois plus élevée ; dans deux groupes de 8 et 9 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) étudiés indépendamment, l’AUC moyenne était respectivement 2,1 fois et 3,3 fois plus élevée ; et chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l’AUC moyenne était 3,6 fois plus élevée. Les demi-vies moyennes étaient de 52, 59 et 78 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. Les demi-vies prolongées retardent l’atteinte de l’état d’équilibre des concentrations sanguines d’évérolimus.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr 11 - 107 ml/min) n’a pas eu d’influence sur la pharmacocinétique de l’évérolimus.

Population pédiatrique

Quatorze patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (âgés de 2 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de CERTICAN à une dose initiale de 0,8 mg/m² (maximum 1,5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. Les posologies étaient par la suite individualisées avec un suivi des concentrations afin de maintenir des concentrations sanguines résiduelles pré-dose d’évérolimus ≥ 3 ng/ml.

A l’état d’équilibre les concentrations résiduelles d’évérolimus étaient de 6,2±2,4 ng/ml, la Cmax de 18,2±5,5 ng/ml et l’AUC de 118±28 ng.h/ml, comparables à celles des patients adultes ciblant des concentrations sanguines résiduelles pré-dose similaires. Chez les patients pédiatriques, la CL/F à l’état d’équilibre était de 7,1±1,7 l/h/m² et la demi-vie d’élimination était de 30 ± 11 h.

Sujets âgés

Une diminution limitée, de 0,33 % par an, de la clairance orale de l’évérolimus a été estimée chez les adultes (intervalle d’âge étudié 16 à 70 ans). Aucune adaptation posologique n’apparaît nécessaire.

Race

Sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est en moyenne de 20 % plus élevée chez les patients transplantés de race noire. Voir rubrique 4.2.

Relation exposition-réponse

Une relation a été établie entre la concentration résiduelle moyenne de l’évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation et l’incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chez les patients transplantés rénaux et cardiaques.(voir tableau 21).

Chez les patients transplantés hépatiques, la relation entre les concentrations résiduelles moyennes de l’évérolimus et l’incidence de rejet aigu confirmé par biopsie est moins bien définie. Aucune corrélation entre une exposition plus élevée à l’évérolimus et la survenue d’effets indésirables comme une thrombocytopénie n’a été observée (voir tableau 21).

Tableau 21 Relations exposition-réponse avec l’évérolimus chez les patients transplantés

Transplantation rénale :

Concentration résiduelle (ng/ml)

≤ 3,4

3,5 - 4,5

4,6 - 5,7

5,8 – 7,7

7,8 - 15,0

Absence de rejet

68 %

81 %

86 %

81 %

91 %

Thrombocytopénie (<100 x 10⁹/l)

10 %

9 %

7 %

14 %

17 %

Transplantation cardiaque :

Concentration résiduelle (ng/ml)

≤ 3,5

3,6 - 5,3

5,4 - 7,3

7,4 – 10,2

10,3 - 21,8

Absence de rejet

65 %

69 %

80 %

85 %

85 %

Thrombocytopénie (<75 x 10⁹/l)

5 %

5 %

6 %

8 %

9 %

Transplantation hépatique :

Concentration résiduelle (ng/ml)

≤ 3

3-8

≥ 8

Absence de RAPB traité

88%

98%

92%

Thrombocytopénie (≤75 x 10⁹/l)

35%

13%

18%

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, et uniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires) et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Des modifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat (exacerbation liée à l’âge de lipofuscine au niveau de l’épithélium tubulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucune indication de néphrotoxicité n’a été mise en évidence chez le singe ou le porc miniature.

Des maladies spontanées concomitantes (myocardite chronique chez le rat, infection par le virus Coxsackie dans le plasma et le cœur chez le singe, infestation par les coccidies du tractus gastro-intestinal chez le porc miniature, lésions cutanées chez la souris et le singe) ont semblé être exacerbées par le traitement par l’évérolimus.

Ces effets ont été généralement observés pour des concentrations systémiques équivalentes ou supérieures aux niveaux d’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez le rat qui se sont produits à des niveaux plus faibles en raison d’une distribution tissulaire importante.

L’association de la ciclosporine à l’évérolimus a entraîné une exposition systémique à l’évérolimus plus élevée et une toxicité accrue. Il n’est pas apparu de nouvel organe cible chez le rat. Chez le singe, des hémorragies et une artérite touchant plusieurs organes ont été observés.

Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus. En outre, la motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que les taux de testostérone plasmatiques ont été diminués à des doses de 5 mg/kg qui correspondent aux niveaux d’exposition thérapeutique et qui ont entraîné une baisse de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles. La fertilité des femelles n’a pas été affectée, mais l’évérolimus a franchi la barrière placentaire et s’est avéré toxique pour le foetus. Chez le rat, l’évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s’est manifestée sous la forme d’une mortalité et d’une réduction du poids du fœtus, pour des niveaux d’exposition systémique inférieurs aux niveaux d’exposition thérapeutiques. L’incidence des modifications et des malformations du squelette à des doses de 0,3 et 0,9 mg/kg (par exemple, fissure sternale) a été augmentée. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité comprenant les critères de jugement pertinents n’ont révélé aucune évidence d’activité clastogène ou mutagène. L’administration de l’évérolimus jusqu’à 2 ans n’a révélé aucun potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 8,6 et 0,3 fois l’exposition clinique estimée chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium (E470 B), lactose monohydraté, hypromellose Type 2910, crospovidone Type A, lactose anhydre, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompatibilités  

Si de la ciclosporine sous forme de microémulsion est également administrée par sonde nasogastrique, elle devra être administrée avant CERTICAN. Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

50, 60, 100 ou 250 comprimés dispersibles sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/ Aluminium/PVC)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Comprimé dispersible.

Administration avec une seringue orale de 10 ml. Mettre les comprimés dispersibles de CERTICAN dans une seringue. La quantité maximale de CERTICAN pouvant être dispersée dans une seringue de 10 ml est de 1,25 mg. Ajouter de l’eau jusqu’à la graduation 5 ml. Agiter doucement pendant 90 secondes. Une fois les comprimés dispersés, administrer directement dans la bouche. Rincer la seringue avec 5 ml d’eau et administrer dans la bouche. Faire boire ensuite 10 à 100 ml d’eau ou de sirop dilué.

Administration avec un verre en plastique. Mettre les comprimés dispersibles de CERTICAN dans environ 25 ml d’eau dans un verre en plastique. La quantité maximale de CERTICAN pouvant être dispersée dans 25 ml d’eau est de 1,5 mg. Laissez le verre pendant environ 2 minutes afin de permettre aux comprimés de se déliter et remuez doucement avant de boire. Ensuite, rincez immédiatement le verre avec 25 ml d’eau supplémentaires et buvez-le entièrement.

Administration par sonde nasogastrique. Mettre les comprimés dispersibles de CERTICAN dans un petit bécher à usage médical en plastique contenant 10 ml d’eau. Agiter doucement pendant 90 secondes. Transvaser dans une seringue et injecter lentement (en 40 secondes) dans la sonde nasogastrique. Rincer le bécher et la seringue 3 fois avec 5 ml d’eau et injecter l’eau dans la sonde. Enfin, rincer abondamment la sonde avec 10 ml d’eau. La sonde nasogastrique doit être clampée pendant un minimum de 30 minutes après l’administration de CERTICAN.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NOVARTIS PHARMA SAS

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 364 117 1 5 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 364 118 8 3 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 364 119 4 4 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 565 508 8 3 : 250 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Polyamide/Aluminium/PVC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 19/07/2021

Dénomination du médicament

CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible

Evérolimus

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible?

3. Comment prendre CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L04AA18

La substance active est l’évérolimus.

L’évérolimus appartient à la classe de médicaments connus sous le nom d’immunosuppresseurs. Il est utilisé chez les adultes pour empêcher le système de défense de votre organisme de rejeter le rein, le cœur ou le foie qui vous a été transplanté. CERTICAN est utilisé en association avec d’autres médicaments, comme la ciclosporine sous forme de microémulsion en cas de transplantation rénale ou cardiaque, ou le tacrolimus en cas de transplantation hépatique et les corticoïdes.

Ne prenez jamais CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à l’évérolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous êtes allergique (hypersensible) au sirolimus.

Si vous présentez l’une des conditions ci-dessus, informer votre médecin et ne prenez pas CERTICAN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible.

· Les médicaments qui inhibent le système immunitaire comme CERTICAN réduisent la capacité de votre organisme à lutter contre les infections. Il est recommandé que vous consultiez votre médecin ou votre centre de transplantation si vous avez de la fièvre, ou une sensation de malaise général ou si vous avez des symptômes comme la toux ou une sensation de brûlure sévère ou persistante durant plusieurs jours quand vous urinez.

Consultez votre médecin ou votre centre de transplantation immédiatement en cas de signes de confusion ou de troubles de la parole, de perte de mémoire, de maux de tête, de troubles visuels ou de crises convulsives, car cela peut correspondre aux symptômes d’une maladie rare mais très grave appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

· Si vous avez eu récemment une opération chirurgicale importante, ou si vous avez encore une plaie non cicatrisée suite à une opération chirurgicale, il se peut que CERTICAN augmente le risque de troubles de la cicatrisation des plaies.

· Les médicaments qui inhibent le système immunitaire comme CERTICAN augmentent le risque de développer des cancers, en particulier les cancers de la peau et du système lymphoïde. Par conséquent, vous devez limiter votre exposition au soleil et aux rayons UV en portant des vêtements suffisamment protecteurs et en appliquant fréquemment une crème solaire à indice de protection élevé.

· Votre médecin surveillera attentivement votre fonction rénale et votre taux de lipides (graisses) et de sucre dans le sang, ainsi que la quantité de protéines dans vos urines.

· Si vous souffrez d’un problème hépatique, quel qu’il soit, ou si vous avez eu une maladie susceptible d’avoir atteint votre foie, veuillez en informer votre médecin car il pourrait être nécessaire de modifier la dose de CERTICAN qui vous est administrée.

· Si vous ressentez des symptômes respiratoires (par exemple toux, difficulté à respirer ou respiration sifflante), parlez-en à votre médecin. Votre médecin décidera si vous devez poursuivre le traitement par CERTICAN, et si oui de quelle manière, et/ou si vous devez recevoir d’autres médicaments pour soigner ces troubles.

· CERTICAN peut diminuer la production de sperme chez les hommes et de ce fait réduire la capacité à concevoir des enfants. Cet effet est généralement réversible. Les hommes désirant avoir des enfants doivent discuter de leur traitement avec leur médecin.

Personnes âgées (65 ans et plus)

L’expérience de l’administration de CERTICAN chez les personnes âgées est limitée.

Enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)

CERTICAN ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents ayant eu une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique.

Autres médicaments et CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible

Informez votre médecin ou votre pharmacien, si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

Certains médicaments sont susceptibles de modifier les effets de CERTICAN. En particulier, il est très important d’informer votre médecin si vous prenez l’un ou l’autre des médicaments suivants :

· Médicaments immunosuppresseurs autres que la ciclosporine sous forme de microémulsion, le tacrolimus ou les corticoïdes.

· Antibiotiques tels que rifampicine, rifabutine, clarithromycine, érythromycine ou télithromycine.

· Antiviraux tels que ritonavir, efavirenz, névirapine, nelfinavir, indinavir ou amprénavir utilisés dans le traitement du SIDA.

· Antifongiques tels que voriconazole, fluconazole, kétoconazole ou itraconazole.

· Anticonvulsivants utilisés pour le traitement de l’épilepsie tels que phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine.

· Médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou des problèmes cardiaques tels que vérapamil, nicardipine ou diltiazem.

· La dronédarone, un médicament utilisé pour aider à réguler les battements de votre cœur.

· Médicaments utilisés pour abaisser le taux de cholestérol dans le sang tels qu’atorvastatine, pravastatine ou les fibrates.

· Médicaments utilisés pour traiter les crises convulsives aiguës, ou utilisés en tant que sédatif avant ou pendant une opération chirurgicale ou autres procédures médicales, tel que le midazolam.

· L’octréotide, un médicament utilisé dans le traitement de l’acromégalie, un trouble hormonal rare qui apparaît généralement chez les adultes d’âge moyen.

· L’imatinib, un médicament utilisé pour inhiber la croissance de cellules anormales.

· Le millepertuis (Hypericum perforatum), plante médicinale utilisée pour le traitement de la dépression.

· Si vous devez être vacciné, demandez d’abord conseil à votre médecin.

CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible avec des aliments et des boissons

La prise de nourriture peut modifier la quantité de CERTICAN absorbée. Pour maintenir des taux constants dans l’organisme, CERTICAN doit être pris toujours de la même façon, soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas.

Ne prenez pas CERTICAN avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse, car le pamplemousse peut modifier les effets de CERTICAN.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas prendre CERTICAN, sauf si votre médecin juge que cela s’avère absolument nécessaire. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par CERTICAN, ainsi qu’au cours des 8 semaines suivant l’arrêt du traitement.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas allaiter votre enfant si vous prenez CERTICAN. Le passage de CERTICAN dans le lait maternel n’est pas connu.

CERTICAN peut avoir un effet sur la fertilité.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude relative aux effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible contient du lactose

CERTICAN contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Votre médecin déterminera précisément la dose de CERTICAN que vous devez prendre et à quel moment vous devez la prendre.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.

Quelle dose prendre :

La dose habituelle initiale est de 1,5 mg par jour en cas de transplantation rénale ou cardiaque et 2,0 mg par jour en cas de transplantation hépatique, à prendre généralement en 2 doses séparées, une dose le matin et une dose le soir.

Comment prendre CERTICAN :

CERTICAN doit être pris uniquement par voie orale.

La première dose doit être prise dès que possible après une transplantation rénale ou cardiaque et environ quatre semaines après une transplantation hépatique.

Prenez les comprimés de CERTICAN en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion en cas de transplantation rénale ou cardiaque et en même temps que le tacrolimus en cas de transplantation hépatique.

Ne passez pas de CERTICAN comprimés dispersibles à CERTICAN comprimés sans l’avis de votre médecin.

· Mettre les comprimés dispersibles de CERTICAN dans environ 25 ml d’eau dans un verre en plastique.

· La quantité maximale de CERTICAN pouvant être dispersée dans 25 ml d’eau est de 1,5 mg.

· Attendre pendant environ 2 minutes afin de permettre aux comprimés de se déliter et remuer doucement avant de boire.

· Ensuite, rincer immédiatement le verre avec 25 ml d’eau supplémentaires et boire entièrement le contenu.

Surveillance durant votre traitement par CERTICAN

Il est possible que votre dose soit adaptée par votre médecin, en fonction de la quantité de CERTICAN dans le sang et de la façon dont vous répondez au traitement. Votre médecin aura besoin de faire réaliser régulièrement des tests sanguins afin de mesurer les taux d’évérolimus et de ciclosporine dans votre sang.

Votre médecin surveillera également attentivement votre fonction rénale, votre taux de lipides (graisses) et de sucre dans le sang ainsi que la quantité de protéines dans vos urines.

Si vous avez pris plus de CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris trop de comprimés que vous n’auriez dû, consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible:

Si vous avez oublié de prendre votre dose de CERTICAN, prenez-la dès que vous vous en rendez compte, puis prenez la dose suivante à l’horaire habituel. Demandez conseil à votre médecin.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible:

N’arrêtez en aucun cas de prendre votre médicament, sauf si votre médecin vous dit de le faire. Votre traitement durera aussi longtemps que vous aurez besoin d’un traitement immunosuppresseur pour éviter de rejeter le rein, le cœur ou le foie qui vous a été transplanté. L’arrêt de votre traitement par CERTICAN peut accroître le risque de rejet de l’organe qui vous a été transplanté.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Comme CERTICAN est pris en association avec d’autres médicaments, les effets indésirables ne peuvent pas toujours être directement attribués avec certitude à CERTICAN lui-même.

Effets indésirables nécessitant une consultation médicale sans délai :

· infections,

· inflammation des poumons,

· réactions allergiques,

· fièvre et ecchymoses sous la peau qui peuvent apparaître comme des points rouges, avec ou sans fatigue inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux, diminution du débit urinaire (microangiopathie thrombotique, syndrome hémolytique et urémique).

Si vous développez l’un des effets indésirables suivants :

· troubles respiratoires/pulmonaires persistants ou s’aggravant comme une toux, des difficultés à respirer ou une respiration sifflante,

· fièvre, sensation de malaise général, douleur abdominale ou dans la poitrine, frissons, sensation de brûlure en urinant,

· gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,

· difficultés à avaler,

· apparition spontanée de bleus ou de saignement sans cause apparente,

· éruptions,

· douleur, chaleur anormale, gonflement ou suintement dans la région opérée.

Vous devez arrêter de prendre CERTICAN et en parler immédiatement à votre médecin.

Les effets secondaires suivants ont été rapportés :

Effets secondaires très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) :

· infections (infections virales, bactériennes et fongiques),

· infections des voies aériennes inférieures telles qu’infections pulmonaires, incluant pneumonie,

· infections des voies aériennes supérieures, telles qu’inflammation du pharynx et rhume,

· infections urinaires,

· anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang),

· diminution du nombre des globules blancs entraînant un risque d’infection plus élevé, diminution du nombre de plaquettes dans le sang, pouvant conduire à des saignements et/ou des ecchymoses (« bleus »),

· excès de graisses (lipides, cholestérol et triglycérides) dans le sang,

· apparition d’un diabète (taux élevé de sucre dans le sang),

· diminution des taux de potassium dans le sang,

· anxiété,

· troubles du sommeil (insomnie),

· maux de tête,

· épanchement de liquide dans le sac entourant le cœur pouvant, s’il est important, diminuer sa capacité à pomper le sang,

· augmentation de la pression artérielle (hypertension artérielle),

· thrombose veineuse (obstruction d’une veine par un caillot de sang),

· épanchement de liquide dans les poumons et dans la cavité thoracique pouvant, s’il est important, vous rendre essoufflé,

· toux,

· essoufflement,

· diarrhées,

· nausées,

· vomissements,

· douleur de l’estomac (abdominale),

· douleur généralisée,

· fièvre,

· accumulation de liquide dans les tissus,

· mauvaise cicatrisation des plaies.

Effets secondaires fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 patient sur 10) :

· infections généralisées,

· infections des plaies,

· cancers et tumeurs bénignes,

· cancer de la peau,

· atteinte du rein avec diminution des plaquettes et des globules rouges dans le sang associée ou non à des rougeurs de la peau (syndrome hémolytique et urémique / purpura thrombocytopénique),

· destruction des globules rouges,

· diminution des globules rouges et des plaquettes dans le sang,

· augmentation du rythme cardiaque,

· saignements du nez,

· diminution du nombre de cellules sanguines (les symptômes peuvent inclure une sensation de faiblesse, des ecchymoses et des infections fréquentes),

· obstruction d’un vaisseau sanguin du rein par un caillot de sang pouvant entraîner la perte du greffon apparaissant le plus souvent dans les 30 jours suivant la greffe rénale,

· troubles de la coagulation,

· poche de liquide lymphatique,

· douleur dans la bouche ou la gorge,

· inflammation du pancréas,

· irritations de la bouche,

· acné,

· urticaire et autres symptômes de réaction allergique, tels que gonflement du visage ou de la gorge (œdème de Quincke),

· éruptions cutanées,

· douleurs articulaires,

· douleurs musculaires,

· protéines dans les urines,

· troubles de la fonction rénale,

· impuissance,

· hernie au niveau de l’incision faite pour l’opération chirurgicale,

· résultats anormaux des tests hépatiques,

· troubles menstruels (y compris règles absentes ou abondantes).

Effets secondaires peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 patient sur 100) :

· cancers du tissu lymphatique (lymphome/syndrome lymphoprolifératif post-transplantation),

· diminution des taux de testostérone,

· inflammation des poumons,

· inflammation du foie,

· jaunisse,

· kystes ovariens.

Autres effets indésirables :

D’autres effets indésirables ont été rapportés chez un petit nombre de patients, mais leur fréquence exacte est indéterminée :

· accumulation anormale de protéines dans les poumons (les symptômes peuvent inclure une toux sèche persistante, une fatigue et une difficulté à respirer),

· inflammation des vaisseaux sanguins,

· gonflement, sensation de pesanteur ou d’oppression, douleur, mobilité réduite de certaines parties du corps (cela peut arriver dans n’importe quelle zone du corps et peut être le signe d’une accumulation anormale de liquide dans les tissus mous en raison d’une obstruction dans le système lymphatique, aussi connu sous le nom de lymphœdème).

· éruption cutanée sévère avec gonflement de la peau,

· faible taux de fer dans le sang.

Si vous ressentez un de ces effets, informez-en votre médecin.

En outre, il est possible que certains effets indésirables surviennent sans que vous les ressentiez, comme des résultats anormaux d’examens de laboratoire, notamment ceux des tests de la fonction rénale. Par conséquent, au cours de votre traitement par CERTICAN, votre médecin réalisera des examens sanguins afin de déceler d’éventuelles modifications de la fonction rénale.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les plaquettes sont endommagées ou présentent des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible   

· La substance active est :

Evérolimus................................................................................................................... 0,25 mg

pour un comprimé dispersible

· Les autres composants sont :

Butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté (2 mg), hypromellose, crospovidone, lactose anhydre (179 mg), silice colloïdale anhydre.

Qu’est-ce que CERTICAN 0,25 mg, comprimé dispersible et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous la forme de comprimés dispersibles de 9 mm marbrés, ronds, plats, de couleur blanche à jaunâtre, avec la mention “JO” gravée sur une face et “NVR” sur l’autre.

Les comprimés dispersibles de CERTICAN sont fournis dans des boîtes contenant 50, 60, 100 ou 250 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. CERTICAN existe également sous forme de comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

NOVARTIS PHARMA SAS

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

NOVARTIS PHARMA SAS

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

Fabricant  

NOVARTIS PHARMA SAS

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

FRANCE

NOVARTIS SVERIGE AB

TORSHAMNSGATAN 48

16440 KISTA

SUEDE

NOVARTIS PHARMA GMBH

STELLA-KLEIN-LÖW-WEG 17

1020 WIEN

AUTRICHE

NOVARTIS PHARMA NV/SA

MEDIALAAN 40/BUS 1

1800 VILVOORDE

BELGIQUE

NOVARTIS FINLAND OY

METSÄNNEIDONKUJA 10

02130 ESPOO

FINLANDE

NOVARTIS (HELLAS) S.A.C.I.

12TH KM NATIONAL ROAD ATHENS-LAMIA

14451 METAMORPHOSES

GRECE

NOVARTIS HUNGARY LTD.

BARTÓK BÉLA ÚT 43-47

H-1114 BUDAPEST

HONGRIE

NOVARTIS HEALTHCARE A/S

EDVARD THOMSENS VEJ 14

2300 KØBENHAVN S

DANEMARK

NOVARTIS FARMA S.P.A.

VIA PROVINCIALE SCHITO 131

80058 TORRE ANNUNZIATA, NA

ITALIE

NOVARTIS FARMA S.P.A.

LARGO UMBERTO BOCCIONI

1-21040 ORIGGIO (VA)

ITALIE

NOVARTIS FARMA - PRODUTOS FARMACEUTICOS S.A.

AVENIDA PROFESSOR DOUTOR CAVACO SILVA, N.º 10E

TAGUS PARK

2740-255 PORTO SALVO

PORTUGAL

NOVARTIS PHARMA GMBH

ROONSTRASSE 25

90429 NÜRNBERG

ALLEMAGNE

NOVARTIS S.R.O.

NA PANKRACI 1724/129

140 00 PRAHA 4 - NUSLE

REPUBLIQUE TCHEQUE

NOVARTIS FARMACEUTICA SA

GRAN VIA DE LES CORTS CATALANES, 764

08013 BARCELONA

08210 BARCELONA

ESPAGNE

NOVARTIS PHARMA B.V.

HAAKSBERGWEG 16

1101BX AMSTERDAM

PAYS-BAS

DEMETRIADES & PAPAELLINAS LTD.

179 GIANNOS KRANIDIOTIS AVENUE, LATSIA

NICOSIA, 2235

CHYPRE

NOVARTIS NORGE AS

NYDALEN ALLE 37 A

0484 OSLO

NORVEGE

NOVARTIS POLAND SP. Z O.O.

MARYNARSKA 1502-674

WARSAW

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Informations concernant l’administration des comprimés dispersibles

Administration dans une seringue orale de 10 ml. Mettre les comprimés dispersibles de CERTICAN dans une seringue. La quantité maximale de CERTICAN pouvant être dispersée dans une seringue de 10 ml est de 1,25 mg. Ajouter de l’eau jusqu’à la graduation 5 ml. Agiter doucement pendant 90 secondes. Une fois les comprimés dispersés, administrer directement dans la bouche. Rincer la seringue avec 5 ml d’eau et administrer dans la bouche. Faire boire ensuite 10 à 100 ml d’eau ou de sirop dilué.

Administration avec un verre en plastique. Mettre les comprimés dispersibles de CERTICAN dans environ 25 ml d’eau dans un verre en plastique. La quantité maximale de CERTICAN pouvant être dispersée dans 25 ml d’eau est de 1,5 mg. Attendre pendant environ 2 minutes afin de permettre aux comprimés de se déliter et remuer doucement avant de faire boire. Ensuite, rincer immédiatement le verre avec 25 ml d’eau supplémentaires et le faire boire entièrement.

Administration par sonde nasogastrique. Mettre les comprimés dispersibles de CERTICAN dans un petit bécher à usage médical en plastique contenant 10 ml d’eau. Remuer doucement pendant 90 secondes. Transvaser dans une seringue et injecter lentement (en 40 secondes) dans la sonde nasogastrique. Rincer le bécher et la seringue 3 fois avec 5 ml d’eau et injecter l’eau dans la sonde. Enfin, rincer abondamment la sonde avec 10 ml d’eau. La sonde nasogastrique doit être clampée pendant un minimum de 30 minutes après l’administration de CERTICAN.

Si de la ciclosporine sous forme de microémulsion est également administrée par sonde nasogastrique, elle devra être administrée avant CERTICAN. Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés.