Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 15/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Carvédilol........................................................................................................................ 12,500 mg

Ivabradine......................................................................................................................... 5,000 mg

Sous forme de chlorhydrate d’ivabradine............................................................................ 5,390 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (78,710 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, elliptique, (dimensions : 10,6 mm sur 5,3 mm), gravé avec « CI4 » sur une face et sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

CARVECORAL est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique (classes NYHA II à IV) avec dysfonction systolique en substitution chez les patients adultes en rythme sinusal et contrôlés par la prise concomitante et à la même posologie d’ivabradine et de carvédilol.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée de CARVECORAL est de un comprimé deux fois par jour, un le matin et un le soir.

CARVECORAL ne doit être administré que chez des patients déjà contrôlés par des doses fixes de chacun des monocomposants administrés simultanément quand le carvédilol et l’ivabradine sont prescrits à la dose optimale.

L’association fixe n’est pas adaptée à l’initiation d’un traitement.

Si une modification de la posologie est nécessaire, la titration doit être faite avec chacun des monocomposants (carvédilol et ivabradine), en s’assurant que la dose optimale de carvédilol et d’ivabradine est maintenue pour le patient. Avant d’adapter la posologie, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée sur chacun des monocomposants carvédilol et ivabradine, en s’assurant que le carvédilol et l’ivabradine sont maintenus à la dose optimale. Une fois la réduction de dose effectuée, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4.)

Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent en dépit de la réduction de la dose.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubrique 5.2) et une pression artérielle systolique > 100mmHg.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. CARVECORAL doit être utilisé avec précaution chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15ml/min.

Un suivi de la fonction rénale est recommandé chez les patients en insuffisance cardiaque chronique dont la pression artérielle systolique est <100 mmHg.

Insuffisants hépatiques

Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une attention particulière doit être portée aux patients avec une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2)

CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2)

Sujet âgé

CARVECORAL peut être administré chez le sujet âgé avec précaution (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CARVECORAL chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible. Les données sur l’ivabradine sont présentées dans la rubrique 5.1.

Mode d’administration

Voie orale.

CARVECORAL doit être administré deux fois par jour au cours des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ou à tout autre béta bloquant

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance cardiaque instable ou aiguë.

· Angor instable.

· Angor de Prinzmetal.

· Bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème et du 3^ème degrés.

· Maladie du sinus (« sick sinus syndrome », dont bloc sino-auriculaire).

· Bradycardie sévère ou symptomatique (<50 bpm).

· Infarctus aigu du myocarde.

· Choc cardiogénique.

· Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker).

· Affection vasculaire périphérique sévère (ex : syndrome de Raynaud).

· Hypotension sévère (pression artérielle systolique <90 mmHg - Pression artérielle diastolique <50 mmHg).

· Pathologie pulmonaire chronique obstructive avec obstruction bronchique.

· Episodes antérieurs d’asthme ou de bronchospasme.

· Acidose métabolique.

· Phéochromocytome non traité.

· Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique 4.5).

· Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les
antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases du VIH (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir rubriques 4.5 et 5.2).

· Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en gardes spéciales

Mesure de la fréquence cardiaque :

Etant donné que la fréquence cardiaque peut considérablement fluctuer au cours du temps, des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos chez les patients traités par ivabradine à fins de titration. Cette mise en garde s’applique aussi aux patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier lorsque celle-ci descend en dessous de 50 battements par minute, ou après une diminution de posologie (voir rubrique 4.2).

Arythmies cardiaques

L’ivabradine n’est pas efficace dans le traitement ou la prévention des arythmies cardiaques et est susceptible de perdre son efficacité en cas de survenue d’une tachyarythmie (ex : tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). CARVECORAL n’est donc pas conseillé chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du noeud sinusal.

Le risque de fibrillation auriculaire est augmenté chez les patients traités par l’ivabradine (voir rubrique 4.8). La fibrillation auriculaire a été plus fréquente chez les patients utilisant de façon concomitante de l’amiodarone ou un puissant anti-arythmique de classe I. Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire (permanente ou paroxystique). Cette surveillance inclura éventuellement un ECG en cas de signes cliniques tels qu’exacerbation de l’angor, palpitations ou pouls irrégulier.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de fibrillation auriculaire et être encouragés à contacter leur médecin traitant s’ils surviennent. En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par CARVECORAL doit être attentivement reconsidéré.

Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement.

Utilisation chez les patients présentant une bradycardie

CARVECORAL ne doit pas être administré chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 50 bpm avant le début du traitement (voir rubrique 4.3).

Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose des monocomposants doit être diminuée afin de s’assurer que le patient est contrôlé par une dose optimale de carvédilol et d’ivabradine ou bien le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).

Association avec les inhibiteurs calciques :

L’utilisation concomitante de CARVECORAL avec des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque comme le vérapamil ou le diltiazem est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’association de l’ivabradine aux dérivés nitrés et aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine, tels que l’amlodipine n’a pas posé de problème de tolérance. L’association de l’ivabradine aux inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine n’a pas montré de bénéfice supplémentaire (voir rubrique 5.1).

Insuffisance cardiaque chronique

L’insuffisance cardiaque doit être stabilisée avant d’envisager le traitement avec CARVECORAL. CARVECORAL n’est pas recommandé chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV du fait du nombre limité de données avec l’ivabradine dans cette population.

CARVECORAL doit être utilisé avec précaution en association avec les glycosides de la digitale, du fait qu’ils peuvent comme le carvédilol ralentir la conduction auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.5).

Accident vasculaire cérébral (AVC)

En l’absence de données, l’utilisation de CARVECORAL est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC.

Fonction visuelle

L’ivabradine a une influence sur la fonction rétinienne. Il n’existe pas d’élément en faveur d’un effet toxique du traitement par ivabradine au long cours sur la rétine (voir rubrique 5.1). L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il survient une détérioration inattendue de la fonction visuelle. L’administration doit se faire prudemment chez les patients présentant une rétinite pigmentaire.

Précautions particulières d’emploi

Arrêt du traitement

La prise d’ivabradine peut être interrompue si cela s’avère nécessaire, cependant l’arrêt brutal d’un traitement avec un béta bloquant doit être évité en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. L’arrêt du traitement par CARVECORAL doit être immédiatement suivi par la prise du carvédilol seul, afin d’assurer au patient un maintien de la dose optimale de carvédilol. La posologie du carvédilol seul doit être diminuée progressivement, par exemple en réduisant la dose quotidienne de moitié tous les trois jours. Si nécessaire, un traitement substitutif afin de prévenir l’aggravation de l’angor doit être initié en même temps. Si le patient présente des symptômes, la posologie devra être diminuée plus lentement.

Fonction rénale en cas d’insuffisance cardiaque congestive

Une altération réversible de la fonction rénale a été observée sous traitement par le carvédilol dans l’insuffisance cardiaque chronique chez les patients dont la pression artérielle est basse (pression artérielle systolique < 100 mmHg), avec une insuffisance coronarienne et une atteinte vasculaire diffuse, et /ou en cas d’insuffisance rénale sous-jacente.

Patients hypotendus

Chez les patients avec une hypotension légère ou modérée les données disponibles sont limitées. Par conséquent, l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. CARVECORAL est contre-indiqué chez les patients avec une hypotension sévère (pression artérielle systolique < 90 mmHg, pression artérielle diastolique < 50 mmHg) (voir rubrique 4.3).

Fibrillation auriculaire – Arythmies cardiaques

Lors du rétablissement d’un rythme sinusal par une cardioversion pharmacologique, il n’a pas été mis en évidence de risque de bradycardie (excessive) chez les patients traités par l’ivabradine. Cependant, en raison du nombre limité de cas documentés, une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise de CARVECORAL.

Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT

L’utilisation de CARVECORAL doit être évitée chez les patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5). Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance cardiaque attentive sera mise en place.

La diminution de la fréquence cardiaque induite par l’ivabradine peut exacerber l’allongement de l'intervalle QT, ce qui peut provoquer des arythmies sévères, en particulier des torsades de pointe.

Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur

Dans l’étude SHIFT, davantage de patients ont présenté des épisodes d’augmentation de la pression artérielle dans le groupe ivabradine (7,1%) par rapport au groupe placebo (6,1%). Ces épisodes qui sont apparus le plus souvent peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient transitoires, et n’ont pas influencé l’effet du traitement par ivabradine. Lorsque le traitement antihypertenseur est modifié chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique traités par ivabradine, la pression artérielle doit être surveillée à intervalles appropriés.

Patients diabétiques

Le carvédilol peut masquer les signes et les manifestations d’une hypoglycémie aiguë. Une altération du contrôle glycémique peut survenir occasionnellement chez les patients diabétiques avec une insuffisance cardiaque en relation avec l’utilisation du carvédilol. Par conséquent, une surveillance attentive des patients diabétiques traités par CARVECORAL est nécessaire par des dosages glycémiques réguliers et au besoin une adaptation des doses des médicaments anti-diabétiques (voir rubrique 4.5).

Maladie artérielle périphérique

Les bétabloquants pouvant accélérer ou aggraver l’état des patients souffrant de troubles artériels périphériques, CARVECORAL doit donc être utilisé avec précaution. Il en est de même chez les patients avec un syndrome de Raynaud, dont les symptômes peuvent être exacerbés ou aggravés. CARVECORAL est contre indiqué en cas de maladie artérielle périphérique sévère (voir rubrique 4.3).

Anesthésie et chirurgie lourde

Les bétabloquants réduisent le risque de survenue d’arythmies en cours d’anesthésie mais le risque d’hypotension peut être majoré. La prudence est donc de mise avec l’usage de certains produits anesthésiques du fait de la synergie négative entre les effets inotropes du carvédilol et les produits anesthésiques (voir rubrique 4.5).

Thyrotoxicose/Hyperthyroïdie

Les béta-bloquants tels que le carvédilol peuvent masquer les symptômes d’une hyperthyroïdie et les symptômes de thyrotoxicose.

Lentilles de contact

Les patients porteurs de lentilles de contact et traités par CARVECORAL doivent être informés de la possible diminution de la sécrétion lacrymale due à la présence du carvédilol.

Hypersensibilité

CARVECORAL doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents de réactions sévères d’hypersensibilité ainsi que chez ceux en cours de désensibilisation car les béta bloquants, tels que le carvédilol, peuvent à la fois augmenter la sensibilité vis-à-vis des allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques.

Psoriasis

Chez les patients ayant un psoriasis ou des antécédents familiaux de psoriasis avec un traitement par des bétabloquants, CARVECORAL ne doit être prescrit qu’après évaluation attentive de la balance bénéfices/risques car les béta-bloquants peuvent aggraver les manifestations cutanées.

Phéochromocytome

Chez les patients présentant un phéochromocytome, un traitement par un agent alphabloquant doit être débuté avant l’utilisation de toute béta-bloquant. Bien que le carvédilol ait à la fois une activité pharmacologique alpha et béta-bloquante, il n’y a pas de données disponibles concernant l’usage de carvédilol dans ces conditions. Par conséquent, la prudence est de mise en cas d’administration de CARVECORAL chez les patients suspectés de phéochromocytome.

Précautions complémentaires

En l'absence de données cliniques suffisantes, le carvédilol ne doit pas être administré aux patients ayant une hypertension labile ou secondaire, une hypotension orthostatique, une myocardite aiguë une sténose des valves cardiaques ou des voies d’éjection ventriculaires, avec un retentissement hémodynamique, une maladie artérielle périphérique évoluée ou chez les patients recevant de façon concomitante un antagoniste du récepteur alpha 1 ou un agoniste du récepteur alpha 2.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

CARVECORAL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune interaction entre le carvédilol et l’ivabradine n'a été observée dans l'étude d'interaction réalisée chez des volontaires sains. Une information sur les interactions avec d'autres produits connus pour interagir avec les monocomposants est fournie ci-dessous.

L’ivabradine est exclusivement métabolisée par le CYP3A4 et est un très faible inhibiteur de ce cytochrome.

Il a été démontré que l’ivabradine n’influence pas le métabolisme et les concentrations plasmatiques des autres substrats du CYP3A4 (qu’ils soient des inhibiteurs faibles, modérés ou puissants). En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 risquent d’interagir avec l’ivabradine en influant sur son métabolisme et sa pharmacocinétique de façon cliniquement significative.

Les études d’interactions médicamenteuses ont établi que les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques d’ivabradine, alors que les inducteurs les diminuent. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivabradine peut être associée à un risque de bradycardie excessive (voir rubrique 4.4).

Le carvédilol est à la fois un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Il est par conséquent possible que la biodisponibilité des médicaments qui sont transportés par la glycoprotéine P soit augmentée si le carvédilol est administré de façon concomitante. De plus la biodisponibilité du carvédilol peut être modifiée par les inducteurs ou les inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Les inhibiteurs et les inducteurs des iso-enzymes du CYP2D6 et du CYP2C9 peuvent altérer le métabolisme systémique et pré-systémique du carvédilol de façon stéréo-sélective ce qui peut réduire ou élever la concentration du R.carvédilol et du S.carvédilol (voir rubrique 5.2).

Quelques-unes de ces modalités d'interaction qui ont été observées chez les patients ou chez les sujets sains sont énumérées plus bas. Cependant cette liste n'est pas exhaustive.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Interaction connue avec le produit

Composé

Interaction avec d'autres médicaments

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et le néfazodone

Ivabradine : associations contre-indiquées

Interaction pharmacocinétique : l'usage concomitant de l'ivabradine avec des inhibiteurs puissants de CYP3A4 est contre-indiqué. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le kétoconazole (200 mg une fois par jour) et la josamycine (1 g deux fois par jour) augmentent l’exposition plasmatique à l'ivabradine de sept à huit fois (voir rubrique 4.3)

Carvédilol : association nécessitant des précautions d’emploi

Les patients recevant des médicaments inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 (tels que cimétidine, fluoxétine, vérapamil, kétoconazole, halopéridol, érythromycine) doivent être surveillés attentivement durant le traitement par le carvédilol.

Inhibiteurs modérés de CYP3A4 (diltiazem, vérapamil)

L'ivabradine : association contre-indiquée

Interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique : des études spécifiques d’interactions chez des volontaires sains et chez des patients ont montré que l’association de l’ivabradine avec les médicaments diminuant la fréquence cardiaque, tels que le diltiazem ou le vérapamil, entraînent un accroissement de l’exposition à l’ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de l’Aire Sous la Courbe (ASC)) et une réduction supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 bpm (voir rubrique 4.3).

Carvédilol : association nécessitant des précautions d’emploi

Des cas isolés de troubles de la conduction (entraînant rarement un effet hémodynamique) ont été observés avec l’administration concomitante de carvédilol et diltiazem ou de vérapamil.

Comme avec les autres béta bloquants, l’administration concomitante par voie orale de carvédilol et des inhibiteurs des canaux calciques de type vérapamil ou diltiazem, doit conduire à surveiller l’ECG et la pression artérielle car l’administration concomitante de carvédilol avec ces substances peut majorer le risque de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Interaction connue avec le produit

Composé

Interaction avec d'autres médicaments

Médicaments allongeant l’intervalle QT

Médicaments cardio-vasculaires allongeant l'intervalle QT (exemple : quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).

Médicaments non cardio-vasculaires allongeant l'intervalle QT (exemple : pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, érythromycine par voie intraveineuse)

Ivabradine : association déconseillée

L'usage concomitant de médicaments cardio-vasculaires ou non cardio-vasculaires allongeant l'intervalle QT avec l’ivabradine doit être évité car l'allongement de l'intervalle QT peut-être majoré par la diminution du rythme cardiaque. Si l'association paraît nécessaire une surveillance cardiaque étroite est requise (voir rubrique 4.4).

Carvédilol : association avec l’amiodarone nécessitant des précautions d’emploi

Chez les patients en insuffisance cardiaque, l'amiodarone réduit la clairance du S.carvédilol très probablement en inhibant le CYP2C9. La concentration plasmatique moyenne du R. carvédilol demeure inchangée. Il en résulte un risque potentiel de majoration de l'effet bêta bloquant dû à une augmentation de la concentration plasmatique du S.carvédilol. Des cas isolés de troubles de la conduction (rarement accompagnés d'un effet hémodynamique) ont été observés quand le carvédilol était administré avec l'amiodarone. L'administration concomitante de carvédilol et d’amiodarone par voie orale doit être surveillée attentivement car une bradycardie, un arrêt cardiaque et une fibrillation ventriculaire ont été rapportés peu de temps après l’initiation du traitement lors de l’utilisation concomitante de bêta-bloquants (tels que le carvédilol) avec l'amiodarone.

Médicament anti-arythmique administré par voie intraveineuse (autre que le vérapamil et le diltiazem)

Carvédilol : association déconseillée

Il existe un risque d’insuffisance cardiaque en cas d'administration concomitante par voie intraveineuse de médicaments anti-arythmiques de classe Ia ou Ic avec le carvédilol. L’utilisation concomitante de bêta-bloquants avec ce type de médicament doit être étroitement surveillée.

Jus de pamplemousse

Ivabradine : association déconseillée

L’exposition à l’ivabradine double lors de la consommation de jus de pamplemousse. La prise de jus de pamplemousse doit donc être évitée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Interaction connue avec le produit

Composé

Interaction avec d'autres médicaments

Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (autre que le diltiazem et le vérapamil,) par exemple fluconazole

Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi

L’utilisation concomitante de l’ivabradine avec les autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (ex : fluconazole) peut être envisagée à la posologie initiale de 2,5 mg deux fois par jour et si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 bpm, avec une surveillance de la fréquence cardiaque.

Enzymes inducteurs du cytochrome P 450

Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi

Inducteurs du CYP3A4 : les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, barbituriques, phénytoïne, Hypericum perforatum (millepertuis)) peuvent diminuer l’exposition à l’ivabradine, et son efficacité. L’utilisation concomitante de médicaments inducteurs du CYP3A4 nécessite un ajustement de la posologie de l’ivabradine. Il a été démontré que l’association de 10 mg d’ivabradine deux fois par jour à du millepertuis réduit de moitié l’ASC de l’ivabradine. La prise de millepertuis doit donc être réduite pendant le traitement par l’ivabradine.

Carvédilol : association avec la rifampicine nécessitant des précautions d'emploi

Dans une étude chez 12 volontaires sains recevant de la rifampicine avec du carvédilol, une réduction de la concentration plasmatique de carvédilol d'environ 70 % a été observée très probablement par induction de la P-glycoprotéine. Il en a résulté une diminution de l'absorption intestinale de carvédilol et un effet antihypertenseur.

Cimétidine

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

La cimétidine augmente l’ASC du carvédilol d'environ 30 % mais n’entraîne pas de modification du Cmax. Une vigilance particulière peut s’avérer nécessaire chez les patients recevant des inhibiteurs du système oxydasique à fonction mixte, par exemple la cimétidine, car les taux sériques de carvédilol peuvent être augmentés.

Cependant, en raison de l’effet relativement faible de la cimétidine sur les taux de carvédilol, la probabilité d'une interaction cliniquement importante est minime.

Fluoxétine

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

Dans une étude randomisée en cross-over chez 10 patients en insuffisance cardiaque, l'administration concomitante de carvédilol avec de la fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP 2D6 a entraîné une inhibition stéréo sélective du métabolisme de carvédilol avec l'augmentation moyenne de 77 % de l’ASC de l’énantiomère R(+). Cependant aucune différence dans la survenue d’effets indésirables, sur la pression artérielle ou sur le rythme cardiaque n'a été relevée entre les deux groupes de traitements.

Digitaliques (digoxine, digitoxine)

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

Les concentrations de digoxine et de digitoxine sont augmentées lors de l’administration concomitante de digoxine et de carvédilol. La digoxine, la digitoxine et le carvédilol allongent la durée de la conduction auriculo-ventriculaire et par conséquence, une surveillance majorée des taux de digoxine est recommandée lors de l’initiation, l’adaptation ou l’arrêt d’un traitement à base de CARVECORAL.

Cyclosporine

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

Deux études conduites chez des patients ayant subi une transplantation rénale et cardiaque et recevant de la cyclosporine par voie orale ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques de cyclosporine à la suite de l'introduction d'un traitement par carvédilol. Carvédilol semble augmenter l'absorption de la cyclosporine administrée par voie orale en inhibant l'activité de la glycoprotéine P située dans l'intestin. Afin de maintenir des taux thérapeutiques, une réduction de la dose de cyclosporine est nécessaire chez environ 30 % des patients tandis que d’autres patients ne nécessitent pas d'ajustement de la dose. En moyenne la dose chez ces patients est réduite d'environ 20 %. En raison d'une très grande variabilité individuelle de la dose chez les patients, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de cyclosporine après le début du traitement par CARVECORAL afin que la dose de cyclosporine soit adaptée de façon adéquate. Aucune interaction entre le carvédilol et l’administration intraveineuse de cyclosporine n'est attendue.

Insuline ou agents hypoglycémiants oraux

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

Les médicaments ayant un effet bêtabloquant peuvent favoriser les effets hypoglycémiants de l'insuline et des antidiabétiques oraux. Les symptômes d'hypoglycémie (particulièrement tachycardie et palpitation) peuvent être masqués ou atténués. En conséquence les taux de glucose sanguin doivent être surveillés étroitement chez les patients recevant de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux

Dépléteurs des catécholamines

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

Les patients prenant à la fois un bêtabloquant (tel que le carvédilol) et un médicament qui peut dépléter les catécholamines (par exemple réserpine, guanéthidine, méthyldopa, guanfacine et inhibiteurs de la monoamine oxydase (à l'exception des inhibiteurs de la monoamine oxydase B)) doivent être soigneusement suivis pour détecter une hypotension et/ou une bradycardie sévère.

Clonidine

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

L'administration concomitante de clonidine avec des bêtabloquants (tels que carvédilol) peut majorer les effets sur la pression artérielle et sur le ralentissement de la fréquence cardiaque. Quand un traitement concomitant avec des bêtabloquants et de la clonidine doit être arrêté, le bêtabloquant doit être interrompu le premier. La clonidine peut être arrêtée plusieurs jours plus tard en diminuant progressivement la dose.

Dihydropyridine

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

L’administration concomitante de dyhydropyridines et de carvédilol doit être soigneusement surveillée car des épisodes d’insuffisance cardiaque et d’hypotension sévère ont été rapportés dans cette situation.

Produits anesthésiques

Carvédilol : association nécessitant des précautions d'emploi

Une surveillance attentive des signes vitaux est recommandée du fait des effets synergiques inotrope négatif et hypotenseur de carvédilol avec les produits anesthésiques.

Broncho dilatateurs beta-agonistes

Carvédilol association nécessitant des précautions d'emploi

Les beta-bloquants non cardio-sélectifs antagonisent les effets bronchodilatateurs des agonistes des beta-récepteurs. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Diurétiques hypokaliémants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse)

Ivabradine : association nécessitant des précautions d'emploi

L’hypokaliémie peut accroître le risque d’arythmie. L’ivabradine pouvant entraîner une bradycardie, l’association d’une hypokaliémie et d’une bradycardie est un facteur favorisant la survenue d’arythmies sévères, particulièrement chez les patients avec un syndrome du QT long qu’il soit congénital ou induit.

Associations à prendre en compte (en raison du carvédilol)

Interaction connue avec le produit

Interaction avec d’autres médicaments

Médicaments antihypertenseurs

Comme avec d’autres agents beta-bloquants, le carvédilol peut potentialiser les effets d’autres médicaments administrés concomitamment et ayant un effet antihypertenseur (par exemple les antagonistes des récepteurs alpha1) ou responsables d’hypotension au titre de leurs effets secondaires.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L’administration concomitante d’AINS et de beta-bloquant peut entrainer une élévation de la pression artérielle et une moindre capacité à contrôler la pression artérielle. L’effet antihypertenseur du carvédilol est diminué du fait de la rétention hydro-sodée.

Estrogènes et corticostéroïdes

L’activité anti hypertensive du carvédilol peut être réduite du fait de la rétention hydro sodée chez les patients dont la pression artérielle est stabilisée et qui reçoivent un traitement additionnel par estrogènes ou corticostéroïdes.

Nitrates

Les nitrates majorent l’effet hypotenseur.

Sympathico-mimétiques avec un effet alpha et béta-mimétique

Les sympathico-mimétiques avec un effet alpha et béta-mimétique majorent le risque d’hypotension et de bradycardie excessive.

Ergotamine

Augmentation de la vaso-constriction.

Médicaments bloquant la jonction neuro-musculaire

Majoration du blocage neuro-musculaire.

Beta-bloquants administrés en collyres

L’usage concomitant de carvédilol et de collyres à base de béta bloquants peut être responsable d’effets secondaires, avec les béta bloquants présentant un risque particulier de bradycardie excessive.

Barbituriques

L’administration concomitante de carvédilol et de barbituriques peut entraîner une diminution de l’efficacité du carvédilol du fait d’une induction enzymatique.

Des études spécifiques d’interactions n’ont révélé aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative entre l’ivabradine et les médicaments suivants : inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (simvastatine), inhibiteurs calciques dérivés de la dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxine et warfarine.

De plus, aucun effet cliniquement significatif de l’ivabradine n’a été observé sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’amlodipine, de la lacidipine, ni sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine et de la warfarine, et ni sur la pharmacodynamie de l’aspirine.

Dans des études pivots de phase III, les médicaments suivants ont été régulièrement associés à l’ivabradine sans manifestation de problèmes de sécurité d’emploi : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, béta-bloquants, diurétiques, anti-aldostérone, dérivés nitrés d’action courte et prolongée, inhibiteurs de l’HMG CoA réductase, fibrates, inhibiteurs de la pompe à protons, antidiabétiques oraux, aspirine et autres médicaments antiplaquettaires.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

En raison des données existantes sur les monocomposants, l’utilisation de CARVECORAL est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données concernant l’usage du carvédilol chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études expérimentales conduites chez l’animal ont montré un effet tératogène (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel de l’usage du carvédilol chez l’homme est inconnu. Les béta bloquants réduisent la perfusion placentaire qui peut à son tour entraîner une mort fœtale intra-utérine et des accouchements de fœtus immatures et prématurés. De plus, des effets secondaires (en particulier une hypoglycémie et une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire et une hypothermie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Le risque de complications cardio-pulmonaires est accru chez le nouveau-né pendant la période post-natale.

Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l’ivabradine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec l’ivabradine ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Ces études ont montré des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

Allaitement

CARVECORAL est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3)

Des études chez l’animal montrent que le carvédilol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n’a pas été déterminé si le carvédilol est excrété dans le lait humain.

Des études chez l’animal montrent que l’ivabradine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes devant être traitées par ivabradine doivent interrompre l’allaitement et choisir un autre moyen d’alimentation pour leur enfant.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité avec l’utilisation de CARVECORAL.

Des études menées chez le rat femelle adulte avec le carvédilol ont montré une diminution de la fertilité. Des études menées chez les rats avec l’ivabradine n’ont pas montré d’effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

A partir des données existantes avec les mono-composants, l'usage de CARVECORAL peut affecter l'attitude à conduire ou à utiliser des machines.

En raison de la variabilité des réactions individuelles au carvédilol (tels que sensation vertigineuse, fatigue ou altération de la vigilance), l'aptitude à conduire ou à utiliser les machines peut être altérée. Ceci est particulièrement vrai au début du traitement, à l'augmentation de la dose, lors du passage à une nouvelle préparation ou lorsque le carvédilol est pris conjointement avec de l'alcool.

L'ivabradine peut affecter l'aptitude du patient à conduire. Les patients doivent être mis en garde car l'ivabradine peut causer des phénomènes transitoires lumineux (consistant essentiellement en phosphènes). Ces phénomènes lumineux peuvent survenir en cas de variation soudaine de l'intensité lumineuse en particulier lors de la conduite de nuit.

L’ivabradine n’a pas d’influence sur l’aptitude à utiliser des machines. Cependant dans les études de post-marketing, des cas de difficultés dans l'aptitude à conduire en raison de manifestations visuelles ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La fréquence des effets indésirables du carvédilol n'est pas dose dépendante à l'exception des sensations vertigineuses, des perturbations visuelles et de la bradycardie.

Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des traitements par carvédilol et ivabradine pris séparément et sont classés suivant la classification MedDRA, selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10000); inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Classification MedDRA

Système Organe Classe

Dénomination des effets indésirables

Fréquence

Carvédilol

Ivabradine

Infections et infestations

Bronchite

Fréquent

-

Pneumonie

Fréquent

-

Infections des voies aériennes supérieures

Fréquent

-

Infections des voies urinaires

Fréquent

-

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Fréquent

-

Éosinophilie

-

Peu fréquent

Thrombopénie

Rare

-

Leucopénie

Très rare

-

Affections du système immunitaire

Réaction allergique (hypersensibilité)

Très rare

-

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypercholestérolémie

Fréquent

-

Altération du contrôle glycémique (hyperglycémie ou hypoglycémie) chez des patients diabétiques

Fréquent

-

Diabète

Fréquent

-

Hyperuricémie

-

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Humeur dépressive, dépression

Fréquent

-

Troubles du sommeil, cauchemars

Peu fréquent

-

Confusion mentale

Peu fréquent

-

Affections du système nerveux

Céphalée

Très fréquent

Fréquent

Sensation vertigineuse

Très fréquent

Fréquent

Syncope

Peu fréquent

Peu fréquent

Présyncope

Peu fréquent

-

Paresthésies

Peu fréquent

-

Affections oculaires

Phénomènes lumineux (Phosphènes)

-

Très fréquent

Défauts visuels

Fréquent

Peu fréquent

Irritation des yeux

Fréquent

-

Vision trouble

-

Fréquent

Production lacrymale réduite

Fréquent

-

Diplopie

-

Peu fréquent

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertige

-

Peu fréquent

Affections

cardiaques

Insuffisance cardiaque

Très fréquent

-

Bradycardie

Fréquent

Fréquent

Œdème pulmonaire

Fréquent

-

Œdème (incluant œdème généralisé et œdèmes périphériques avec gonflement génital, gonflement des pieds hypervolémie et rétention liquidienne)

Fréquent

-

Bloc AV du premier degré (intervalle PQ prolongé à l'électrocardiogramme)

-

Fréquent

Extrasystoles ventriculaires

-

Fréquent

Fibrillation auriculaire

-

Fréquent

Angine de poitrine

Peu fréquent

-

Palpitations

-

Peu fréquent

Extrasystoles supraventriculaires

-

Peu fréquent

Bloc AV

Peu fréquent

-

Bloc AV du second degré

-

Très rare

Bloc AV du troisième degré

-

Très rare

Maladie du sinus

-

Très rare

Affections vasculaires

Hypotension

Très fréquent

Peu fréquent (possiblement lié à la bradycardie)

Hypotension orthostatique

Fréquent

-

Perturbations de la circulation périphérique (extrémités froides, maladie vasculaire périphérique, majoration d’une claudication intermittente et Syndrome de Raynaud)

Fréquent

-

Pression artérielle mal contrôlée

-

Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Fréquent

Peu fréquent

Asthme chez des patients prédisposés

Fréquent

-

Congestion nasale

Rare

-

Sibilances

Rare

-

Affections gastro-intestinales

Nausées

Fréquent

Peu fréquent

Diarrhée

Fréquent

Peu fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Peu fréquent*

Vomissement

Fréquent

-

Dyspepsie

Fréquent

-

Constipation

Peu fréquent

Peu fréquent

Bouche sèche

Rare

-

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées (telles qu’exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit et transpiration augmentée)

Peu fréquent

-

Réactions de type lichen plan, psoriasis ou éruption psoriasiforme (survenant plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement). Des lésions préexistantes peuvent aussi s’aggraver

Peu fréquent

-

Alopécie

Peu fréquent

-

Angioedème

-

Peu fréquent

Rash

-

Peu fréquent

Érythème

-

Rare

Prurit

-

Rare

Urticaire

-

Rare

Réactions cutanées sévères (telles que érythème polymorphe, syndrome de Steven- Johnson, nécrolyse épidermique toxique)

Très rare

-

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Extrémités douloureuses

Fréquent

-

Goutte

Fréquent

-

Spasmes musculaires

-

Peu fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale et fonction rénale anormale chez des patients avec une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale sous-jacente

Fréquent

-

Troubles mictionnels

Fréquent

-

Incontinence urinaire chez la femme

Très rare

-

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie, fatigue

Très fréquent

Peu fréquent

Douleur

Fréquent

-

Malaise (possiblement en rapport avec la bradycardie)

-

Rare

Investigations

Gain pondéral

Fréquent

-

Créatinine sanguine augmentée

-

Peu fréquent

Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme

-

Peu fréquent

ALT, AST et GGT (gamma-glutamyltranspeptidase) augmentées

Très rare

-

Affections des organes de reproduction et du sein

Impuissance, dysérection

Peu fréquent

-

^*Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études cliniques

Description de certains effets indésirables

Carvédilol

Sensations vertigineuses, syncopes, céphalées et sensations de faiblesse sont en général légers et surviennent le plus souvent en début de traitement.

Une insuffisance cardiaque est un événement fréquemment rapporté à la fois chez les patients traités par un placebo et chez les patients traités avec carvédilol (14,5 % et 15,4 % respectivement, chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus aigu du myocarde).

Une détérioration réversible de la fonction rénale a été observée pendant le traitement par carvédilol chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique avec une pression artérielle basse, une affection cardiaque ischémique, une maladie vasculaire diffuse et/ou une insuffisance rénale basale (voir rubrique 4.4).

Les bêta-bloquants non-sélectifs en particulier, peuvent entraîner l'apparition d'un diabète manifeste sur un diabète latent l’aggravation d’un diabète et une perturbation du contrôle de la glycémie. L'équilibre glycémique peut aussi être légèrement perturbé pendant un traitement par le carvédilol mais cette éventualité n'est pas fréquente.

Le carvédilol peut entraîner une incontinence urinaire chez la femme. Cette incontinence est résolutive à l'arrêt du traitement.

Ivabradine :

Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscopiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général durant les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive.

Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5 %) ou après le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.

Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm.

Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins 3 mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26, 95% CI [1,15-1,39]).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucune information concernant le surdosage chez l’homme n’est disponible pour CARVECORAL.

Symptômes

LIES AU CARVEDILOL

En cas de surdosage peuvent survenir : une hypotension sévère, une bradycardie, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, ou encore un arrêt cardiaque. Une détresse respiratoire, un bronchospasme, des vomissements, des troubles de la conscience et une épilepsie généralisée peuvent également être observés.

LIES A L'IVABRADINE

Un surdosage peut provoquer une bradycardie sévère et prolongée (voir rubrique 4.8.).

Conduite à tenir

En plus des procédures générales, les paramètres vitaux doivent être surveillés et corrigés,par des soins intensifs si nécessaire. L'absorption de carvédilol dans le tractus gastro-intestinal peut être réduite dans les 4 heures après ingestion grâce au lavage gastrique par charbon actif et par vomissements induits.

Les patients doivent être placés en position couchée sur le dos. Une injection intraveineuse d'atropine de 0,5 à 2 mg par voie veineuse et/ou une injection intraveineuse de 1 à 10 mg de glucagon (suivie par une perfusion intraveineuse lente de 2 à 5 mg par heure si nécessaire) peut/peuvent être administrée(s) lorsqu'une bradycardie sévère apparait. Cette bradycardie doit être traitée et de façon symptomatique dans un centre spécialisé. Pour renforcer la fonction ventriculaire l'administration par voie intraveineuse de glucagon ou d'agents sympathicomimétiques (par exemple dobutamine, isoprénaline, orciprénaline, adrénaline selon le poids corporel et l'effet) est recommandée. Dans l'éventualité de la survenue d'une bradycardie avec une mauvaise tolérance hémodynamique, le traitement symptomatique incluant des bêta-stimulants par voie intraveineuse tels que l'isoprénaline peut être envisagée. Une sonde d’entraînement électrosystolique cardiaque temporaire pourra être mise en place si besoin. Une hypotension sévère peut être traitée avec l'administration de solutés intraveineux.

Si un effet inotrope positif est nécessaire, des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que milrinone peuvent être envisagés. En cas de bradycardie résistant aux traitements médicamenteux l'initiation d'un traitement par pacemaker peut-être nécessaire. Si la vasodilatation périphérique domine dans le tableau d’intoxication, l'administration de norfénéfrine ou de noradrénaline est nécessaire avec une surveillance continue de la circulation, soit 5 à 10 µg par voie intraveineuse répétée selon la réponse de la pression artérielle, soit 5 µg par minute en perfusion en fonction de la pression artérielle.

En cas de bronchospasme, des bêta-sympathicomimétiques (en aérosols ou par voie intraveineuse) doivent être administrés ou de l’aminophylline administrée par voie intraveineuse lente ou par perfusion.

En cas de survenue de manifestations comitiales, l'injection intraveineuse lente de diazépam ou de clonazépam est recommandée.

Dans les cas de surdosage sévère avec des symptômes de choc, le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant une période de temps suffisamment longue car une prolongation de la demi-vie d'élimination et une redistribution de carvédilol à partir des compartiments profonds sont possibles. En conséquence le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient se soit stabilisé. La durée du traitement dépend de la sévérité du surdosage.

Le Carvédilol n'est pas éliminé par dialyse car le produit actif ne peut pas être dialysé probablement en raison de son haut degré de fixation aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Béta bloquant, autre combinaison, code ATC : C07FX06.

Carvédilol :

Mécanisme d’action

Le carvédilol est un bêta-bloquant vasodilatateur non-sélectif qui diminue la résistance vasculaire périphérique par un blocage sélectif du récepteur alpha 1 et bloque le système rénine-angiotensine par son effet bêtabloquant non sélectif.

L'activité rénine plasmatique est réduite et la rétention hydrique est rare.

Le carvédilol n'a pas d'activité sympathicomimétique intrinsèque. Comme le propanolol, il a des propriétés de stabilisation de membrane.

Le carvédilol est un racémate de deux stéréo-isomères. Les caractéristiques alpha-adrénergiques bloquantes ont été retrouvées chez les deux énantiomères lors d'expérimentations animales. Le blocage non-sélectif des adréno-récepteurs bêta 1 et bêta 2 est essentiellement attribué au S(-) énantiomère.

Les propriétés anti-oxydantes du carvédilol et de ses métabolites ont été mises en évidence in vitro et in vivo au cours d’études chez l'animal et in vitro dans un certain nombre d'études sur des espèces cellulaires humaines.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients hypertendus une diminution de la pression artérielle n'est pas associée avec une augmentation concomitante de la résistance périphérique, tel qu’observé avec les bêta-bloquants purs. La fréquence cardiaque est légèrement diminuée. Le débit systolique demeure inchangé. Le flux sanguin rénal et la fonction rénale demeurent normaux ainsi que le flux sanguin périphérique. Par conséquent, les extrémités froides qui surviennent souvent avec les bêta-bloquants sont rarement rencontrées. Chez les patients hypertendus, le carvédilol augmente la concentration de norépinéphrine plasmatique.

Chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque congestive, le carvédilol a un effet favorable sur l'hémodynamique et sur la fraction d'éjection du ventricule gauche ainsi que sur ses dimensions. Le carvédilol réduit la mortalité et la nécessité d'hospitalisation pour motif cardio-vasculaire chez les patients en insuffisance cardiaque.

Le carvédilol n'a pas d'effet négatif sur le profil lipidique sérique ni sur les électrolytes. Le ratio des lipoprotéines de haute densité et de basse densité demeure normal.

Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques ont montré qu'une balance entre la vasodilatation et les effets bêtabloquants du carvédilol entraînent les effets hémodynamiques et métaboliques suivants :

· chez les patients hypertendus une réduction de la pression artérielle n'est pas accompagnée par une augmentation de la résistance périphérique globale,

· la fréquence cardiaque demeure inchangée ou peut diminuer légèrement,

· la circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pas altérées,

· le carvédilol maintient la circulation périphérique de telle sorte qu’un refroidissement des extrémités ne surviendra que dans des cas exceptionnels,

· un ratio normal est maintenu entre le cholestérol LDL et le HDL,

· les niveaux d'électrolytes sériques ne sont pas altérés,

· le carvédilol ne stimule pas le système rénine-angiotensine ; l'activité rénine plasmatique diminue effectivement. Une rétention hydrique est rarement observée,

· chez les patients en insuffisance cardiaque, le carvédilol a montré des effets favorables sur l'hémodynamique et une amélioration de la taille du ventricule gauche et de la fraction d'éjection ventriculaire. Chez les patients avec une affection cardiaque ischémique, le carvédilol a montré des propriétés anti-ischémiques et anti-angoreuses. Le carvédilol réduit la précharge et la post-charge ventriculaires.

Dans une large étude multicentrique conduite en double aveugle et contrôlée versus placebo sur la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable sévère ischémique ou non ischémique, et recevant un traitement classique ont été randomisés sous carvédilol (1156 patients) ou sous placebo (1133 patients).Tous les patients avaient une dysfonction ventriculaire gauche et une fraction moyenne d’éjection inférieur à 20%. La mortalité toutes causes était réduite de 35% : 19,7% dans le groupe placebo à 12,8 % dans le groupe carvédilol (Modèle de régression à risques proportionnels de Cox : p= 0,00013). Le bénéfice de réduction du Carvédilol sur la mortalité était retrouvé dans tous les sous-groupes étudiés. L’occurrence de la mort subite était réduite de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% contre 7,8%). L’évaluation des critères secondaires combinés en termes de mortalité ou d’hospitalisations pour l’insuffisance cardiaque pour cause cardiovasculaire et pour toutes causes confondues étaient tous améliorés dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (respectivement 31%, 27% et 24% de réduction, p= 0,00004). L’incidence des effets secondaires sévères dans l’étude étaient plus faible dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%). A l’initiation du traitement, l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque était identique dans les deux groupes. L’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque pendant l’étude était plus basse dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).

Ivabradine

Mécanisme d’action

L’ivabradine agit en réduisant la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker I_f qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intra-ventriculaire, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire.

L’ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien I_h qui s’apparente au courant cardiaque I_f. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l’inhibition partielle du courant I_h par l’ivabradine est à l’origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Ces phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique 4.8).

Effets pharmacodynamiques

La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. L’analyse de la réduction de la fréquence cardiaque avec des doses allant jusqu’à 20 mg deux fois par jour indique une tendance à un effet plateau qui est cohérent avec un risque réduit de bradycardie sévère inférieure à 40 bpm (voir rubrique 4.8).

Aux posologies usuelles recommandées, la fréquence cardiaque diminue approximativement de 10 bpm au repos et à l’effort. Ceci entraîne une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.

L’ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d’effet inotrope négatif) et la repolarisation ventriculaire :

· dans des études cliniques d’électrophysiologie, l’ivabradine n’a pas modifié les temps de conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire, ni l’intervalle QT corrigé ;

· chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) entre 30 et 45 %), l’ivabradine n’a pas eu d’effet délétère sur la FEVG.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité de l’ivabradine dans l’insuffisance cardiaque chronique ont été démontrées dans l’étude SHIFT.

L’étude SHIFT est une importante étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, réalisée chez 6505 patients adultes insuffisants cardiaques chroniques stables (depuis au moins 4 semaines), de classe NYHA II à IV, ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée (FEVG ≤ 35%) et une fréquence cardiaque de repos supérieure ou égale à 70 bpm.

Les patients ont reçu un traitement standard comprenant des bêta-bloquants (89 %), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou des antagonistes de l’angiotensine II (ARAII) (91%), des diurétiques (83%) et des anti-aldostérone (60%). Dans le groupe ivabradine, 67% des patients ont été traités avec 7,5 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. Le traitement par l’ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 15 bpm par rapport à une valeur moyenne de 80 bpm à l’inclusion. La réduction de la fréquence cardiaque dans le groupe ivabradine par rapport au groupe placebo a été de 10,8 bpm à 28 jours, 9,1 bpm à 12 mois et 8,3 bpm à 24 mois.

L’étude a mis en évidence une réduction cliniquement et statistiquement significative de 18 % du risque relatif de survenue du critère principal combiné associant la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0,82, IC : 95% [0,75 ; 0,90] ; p<0.0001) se manifestant dans les 3 mois suivant l’instauration du traitement. La réduction du risque absolu était de 4,2%. Les résultats obtenus sur le critère principal sont principalement dus aux critères d’insuffisance cardiaque : hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (réduction de 4,7% du risque absolu) et décès par insuffisance cardiaque (réduction de 1,1% du risque absolu).

Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.

Ivabradine

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n(%)

Risque relatif

[IC : 95%]

p-value

Critère principal combiné

793 (24.47)

937 (28.71)

0.82 [0.75; 0.90]

<0.0001

Composantes du critère combiné :

· mortalité CV

· hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque

449 (13.85)

514 (15.86)

491 (15.04)

672 (20.59)

0.91 [0.80; 1.03]

0.74 [0.66; 0.83]

0.128

<0.0001

Autres critères secondaires :

· mortalité toutes causes

· décès par insuffisance cardiaque

· hospitalisation toutes causes

· -hospitalisation pour raisons cardio-vasculaires

503 (15.52)

113 (3.49)

1231 (37.98)

977 (30.15)

552 (16.91)

151 (4.63)

1356 (41.54)

1122 (34.38)

0.90 [0.80; 1.02]

0.74 [0.58;0.94]

0.89 [0.82;0.96]

0.85 [0.78; 0.92]

0.092

0.014

0.003

0.0002

La réduction du critère principal a été observée indépendamment du sexe, de la classe NYHA, de l’étiologie, ischémique ou non, de l’insuffisance cardiaque et des antécédents de diabète ou d’hypertension.

Une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients du groupe ivabradine ont présenté une amélioration par rapport à 776 (24%) patients du groupe placebo (p=0.001).

Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm (n=4150), une réduction plus importante, de 24%, a été observée sur le critère principal combiné (HR : 0,76, IC 95% [0,68;0.85] ; p<0.0001) et sur les autres critères secondaires, incluant la mortalité toute cause (HR: 0.83, IC 95% [0,72;0,96] ; p=0.0109) et la mortalité cardio-vasculaire (HR : 0,83, IC 95% [0,71; 0,97] ; p=0,0166). Dans ce sous-groupe de patients, le profil de sécurité de l’ivabradine est similaire à celui de l’ensemble de la population.

Un effet significatif a été observé sur le critère principal combiné pour l’ensemble des patients traités par bêta-bloquants (HR : 0,85, IC 95% [0,76; 0,94]). Dans le sous-groupe de patients ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm, et traités à la dose maximale recommandée de bêta-bloquants, il n’a pas été observé de bénéfice statistiquement significatif ni sur le critère principal combiné (HR : 0,97, IC 95% [0,74; 1,28]) ni sur les critères secondaires, comprenant les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (HR : 0.79, IC 95% [0,56 ;1,10]) ou les décès par insuffisance cardiaque (HR : 0,69, IC 95% [0,31; 1,53]).

Dans le sous-groupe de patients recevant au départ du carvédilol (n=2596), une réduction significative du risque relatif a été observée sur le critère principal combiné dans le groupe ivabradine comparé au groupe placebo (HR: 0,80, IC 95 % [0,68-0,94]). Dans le sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 75 bpm recevant au départ du carvédilol (n=1654) une tendance constante a été observée (HR : 0,79, IC 95 % [0,65 - 0,95].

Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d’investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l’acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n’a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis 3 ans pour un angor stable chronique.

Population pédiatrique

Ivabradine

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée auprès de 116 patients (17 patients âgés de [6 à 12[mois, 36 âgés de [1 à 3[ans et 63 âgés de [3 à 18[ans) atteints d’insuffisance cardiaque chronique secondaire à une cardiomyopathie dilatée, et par ailleurs traités de façon optimale. Parmi eux, 74 patients ont reçu de l’ivabradine (ratio 2 :1).

La dose d’instauration était de 0,02 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [6-12[mois, de 0,05 mg/kg deux fois par jour dans le groupe des [1-3[ans ainsi que pour les sujets du groupe des [3-18[ans pesant moins de 40 kg, et de 2,5 mg deux fois par jour dans le groupe des [3-18[ans pesant 40 kg ou plus. La dose était ajustée en fonction de la réponse thérapeutique avec des doses maximales de 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg et 15 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, l’ivabradine était administrée sous forme de formulation liquide orale ou de comprimé, deux fois par jour. L’absence de différence pharmacocinétique entre les deux formulations avait été montrée dans une étude randomisée, en cross-over, menée en ouvert auprès de 24 adultes volontaires sains.

La fréquence cardiaque a été réduite de 20 %, sans bradycardie, chez 69,9 % des patients du groupe ivabradine versus chez 12,2 % des patients du groupe placebo lors de la période de titration de 2 à 8 semaines (Odds Ratio : E = 17,24, IC 95 % [5,91 ; 50,30]).

Les doses moyennes d’ivabradine utilisées pour atteindre une réduction de la fréquence cardiaque de 20 % étaient respectivement de 0,13± 0,04 mg/kg deux fois par jour, 0,10 ± 0,04 mg/kg deux fois par jour et 4,1 ± 2,2 mg deux fois par jour dans les trois groupes d’âge [1-3[ans, [3-18[ans pesant moins de 40 kg et [3-18[ pesant 40 kg ou plus.

La FEVG moyenne a augmenté de 31,8 % à 45,3 % à M012 dans le groupe ivabradine versus de 35,4 % à 42,3 % dans le groupe placebo. Il y a eu une amélioration des symptômes selon la classification NYHA chez 37,7 % des patients traités par ivabradine versus chez 25,0 % dans le groupe placebo. Ces améliorations n’étaient pas statistiquement significatives.

Après un an, le profil de sécurité était similaire à celui décrit chez les patients adultes insuffisants cardiaques.

Les effets de l’ivabradine à long terme sur la croissance, la puberté et le développement général ainsi que l’efficacité du traitement par ivabradine à long terme sur la réduction de la morbimortalité cardio-vaculaire chez les enfants n’ont pas été étudiées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les taux d’absorption de l'ivabradine et du carvédilol dans CARVECORAL ne sont pas significativement différents, respectivement, du taux et du degré d'absorption de l'ivabradine et du carvédilol quand ils sont pris seuls en monothérapie.

Carvédilol

Absorption

La biodisponibilité absolue du carvédilol administré oralement est approximativement de 25 %. La concentration plasmatique maximale est atteinte approximativement 1 heure après l'administration. Il y a une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques.

Chez les patients hydroxyleurs lents de la débrisoquine, la concentration plasmatique de carvédilol est augmentée d'un facteur 2 à 3 comparée aux métaboliseurs rapide de la débrisoquine. La prise alimentaire ne modifie pas la biodisponibilité bien qu’elle augmente le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale.

Distribution

Le carvédilol est hautement lipophile. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 à 99 %. Le volume de distribution est d'environ 2 L/kg. L'effet de premier passage après administration orale est d'environ 60 à 75 %.

Biotransformation

Le carvédilol est en très grande partie métabolisé en différents métabolites qui sont excrétés principalement par voie biliaire. L'effet de premier passage après administration orale est d'environ 60 à 75 %. Le cycle entéro-hépatique de la substance mère a été démontré chez l'animal.

Le carvédilol est métabolisé dans le foie principalement par le biais d'une oxydation du noyau aromatique et une glucuronisation.

Une déméthylation et une hydroxylation du noyau phénol produisent trois métabolites actifs avec une activité bêtabloquante. Ces trois métabolites actifs possèdent un faible effet vasodilatateur comparé au carvédilol. Comme démontré lors des études précliniques l'activité bêtabloquante du métabolite 4-- hydroxyphénol est approximativement 13 fois plus importante que celle du carvédilol. Cependant les concentrations des métabolites chez l'homme sont environ 10 fois plus basses que celles du carvédilol. Deux des métabolites hydroxy-carbazole du carvédilol sont des antioxydants extrêmement puissants avec une activité 30 à 80 fois plus forte que celle du carvédilol.

Le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréo sélectif. L’énantiomère R est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2D6 et le cytochrome CYP1A2, tandis que l’énantiomère S est principalement métabolisé par le cytochrome CYP2C9 et à un moindre degré par le cytochrome CYP2D6. D'autres isoenzymes du cytochrome CYP450 participants au métabolisme du carvédilol incluent le cytochrome CYP3A4, le cytochrome CYP2E1 et le cytochrome CYP2C19. La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est approximativement deux fois celle du S-carvédilol. L’énantiomère R est métabolisé principalement via une hydroxylation. Chez les métaboliseurs lents du cytochrome CYP2D6 une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol peut survenir principalement celle de l’énantiomère R conduisant à une augmentation de l'activité alpha bloquante.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination du carvédilol varie entre 6 et 10 heures. La clairance plasmatique est approximativement de 590 ml/min. L'élimination se fait principalement par voie biliaire. L'excrétion se fait principalement par les selles. Une partie mineure est éliminée par le rein sous forme de métabolites.

Populations particulières

· Personnes âgées : la pharmacocinétique du carvédilol dépend de l'âge. Les concentrations plasmatiques de carvédilol sont environ 50 % plus élevées chez la personne âgée que chez le sujet jeune.

· Insuffisance hépatique : lors d’une étude incluant des patients présentant une cirrhose du foie la biodisponibilité du carvédilol était quatre fois plus élevée, la concentration plasmatique maximale cinq fois plus élevée et le volume de distribution trois fois plus haut chez les patients cirrhotiques comparé aux sujets sains.

· Insuffisance rénale : chez certains patients hypertendus avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 20-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine<20 ml/min) une augmentation des concentrations plasmatiques de carvédilol d'environ 40 à 55 % a été observée en comparaison à des patients avec une fonction rénale normale. Toutefois, une grande variabilité des résultats était observée.

Ivabradine

Dans les conditions physiologiques, l’ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l’eau (>10 mg/ml). L’ivabradine est l’énantiomère S et n’a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l’ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l’homme.

Absorption et biodisponibilité

L’absorption de l’ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l’effet de premier passage intestinal et hépatique.

Les aliments retardent l’absorption d’environ 1 heure et augmentent l’exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l’exposition plasmatique (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison de l’ivabradine aux protéines plasmatiques est d’environ 70 % et le volume de distribution à l’état d’équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d’environ 22 ng/ml (CV = 29 %). A l’état d’équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation

L’ivabradine est fortement métabolisée par l’intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L’ivabradine n’a qu’une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n’a pas d’effet cliniquement significatif d’inhibition ou d’induction de ce cytochrome CYP3A4 et, par conséquent, n’est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l’ivabradine de façon notable (voir rubrique 4.5).

Elimination

L’ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75 % de l’ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d’environ 400 ml/min et la clairance rénale d’environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % de la dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

La cinétique de l’ivabradine est linéaire pour des doses orales comprises entre 0,5 et 24 mg.

Populations particulières

· Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n’a été observée entre le sujet âgé (≥ 65 ans), ou très âgé (≥ 75 ans) et la population générale (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance rénale : l’impact de l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à
60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l’élimination totale de l’ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu’à 7), les taux d’ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d’environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

· Population pédiatrique : le profil pharmacocinétique de l’ivabradine en population pédiatrique, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire au profil pharmacocinétique décrit pour les adultes lorsqu’un schéma posologique prenant en compte l’âge et le poids est suivi.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)

L’analyse de la relation PK/PD a montré qu’il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d’ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu’à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n’est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d’ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l’ivabradine, qui pourrait se produire en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). La relation PK/PD de l’ivabradine en population pédiatrique chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique âgés de 6 mois à 18 ans est similaire à celle décrite pour les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec le CARVECORAL.

Carvédilol

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Dans les études des fonctions de reproduction, des altérations de la fertilité et d’embryotoxicité (augmentation des pertes fœtales après implantation, diminution du poids fœtal et retard du développement osseux) et une augmentation de la mortalité néonatale dans la première semaine du post-partum ont été observées à fortes doses.

Ivabradine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l’absence d’effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de foetus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de foetus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l’organogenèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.

Chez le chien traité par l’ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n’ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l’ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l’hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d’homologie avec le courant pacemaker cardiaque If.

Les autres études au long cours à doses répétées et les études de carcinogenèse n’ont montré aucune modification cliniquement pertinente.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Comprimé

Amidon de maïs prégélatinisé

Lactose monohydraté

Cellulose, microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique (E468)

Maltodextrine

Silice colloïdale anhydre (E551)

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Glycérol (E422)

Hypromellose (E464)

Stéarate de magnésium (E470b)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 6000 (E1521)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes calendaires PVC/PVDC/Aluminium.

Boîte contenant 14, 28, 56, 98 ou 112 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 936 8 9 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

· 34009 300 936 9 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

· 34009 300 937 0 2 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

· 34009 550 331 1 0 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

· 34009 550 331 2 7 : 112 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/PVDC/Aluminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 15/10/2021

Dénomination du médicament

CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

Carvedilol/Ivabradine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Béta-bloquant, autre combinaison - code ATC : C07FX06.

CARVECORAL est utilisé chez les patients adultes pour traiter l’insuffisance cardiaque chronique.

Plutôt que de prendre séparément des comprimés de carvédilol et d’ivabradine, vous prendrez un comprimé de CARVECORAL qui contient ces deux principes actifs à la même concentration.

CARVECORAL est une association de deux principes actifs, le carvédilol et l’ivabradine. Le carvédilol est un béta-bloquant. Les béta-bloquants ralentissent les battements du cœur, diminuent la force nécessaire à la contraction du cœur et diminuent la contraction des vaisseaux sanguins du cœur, du cerveau et de l’ensemble du corps. L’ivabradine agit principalement en réduisant la fréquence cardiaque de quelques pulsations par minute.

Ne prenez jamais CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au carvédilol, à l’ivabradine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6), ou à tout autre béta-bloquant,

· si vous souffrez de problèmes hépatiques graves (maladie du foie),

· si vous souffrez depuis peu de temps d’une insuffisance cardiaque, si l’insuffisance cardiaque n’est pas contrôlée de façon stable ou si elle s’est récemment aggravée,

· si vous souffrez d’angor instable (une forme sévère d’angor, dans laquelle la douleur thoracique est très fréquente, avec ou sans effort),

· si vous souffrez d’angor de Prinzmetal (douleur thoracique qui survient au repos ou par cycle),

· si vous souffrez d’un trouble du rythme cardiaque,

· si votre fréquence cardiaque au repos est trop lente (au-dessous de 50 pulsations par minute) ou si vous vous sentez faible, si vous avez une altération de la conscience, des difficultés respiratoires, une hypotension, une douleur thoracique (due à un ralentissement symptomatique de la fréquence cardiaque),

· si vous avez une crise cardiaque,

· si vous souffrez d’un choc cardiogénique (une grave affection cardiaque causée par une forte baisse de la pression artérielle, nécessitant une hospitalisation),

· si votre rythme cardiaque est totalement régulé par un pacemaker,

· si vous avez de sévéres troubles de la circulation sanguines (par exemple syndrome de Raynaud’s),

· si vous avez une pression artérielle très basse,

· si vous souffrez de bronchite chronique obstructive ou BPCO (maladie pulmonaire avec des symptômes tels que sifflement, difficultés à respirer et toux chronique),

· si vous avez déjà eu des problèmes respiratoires tels que de l’asthme ou un bronchospasme (difficultés à respirer due à un rétrécissement des voies aériennes respiratoires),

· si vous avez trop d’acide dans votre sang (acidose métabolique),

· si vous avez une pression artérielle élevée en raison d’une tumeur située près du rein (phéochromocytome non-traité),

· si vous prenez actuellement :

o des médicaments pour traiter des mycoses (par exemple : le kétaconazole ou l’itraconazole),

o des antibiotiques utilisés pour les infections bactériennes (par exemple : la clarithromycine, l’érythromycine administrée par voie orale, la josamycine et la télithromycine),

o des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple : le nelfinavir, le ritonavir),

o de la néfazodone (médicament contre la dépression),

o du diltiazem et du vérapamil (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou l’angine de poitrine),

· si vous êtes une femme en âge de procréer et n’utilisant pas une contraception efficace,

· si vous êtes enceinte ou essayer de l’être,

· si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé.

Prévenez votre médecin si vous êtes dans les cas suivants :

· si vous souffrez de troubles du rythme cardiaque (tels que des battements du cœur irréguliers, des palpitations, une augmentation de la douleur dans la poitrine), d’une fibrillation auriculaire chronique (pulsations cardiaques irrégulières) ou en cas d’anomalie de l’électrocardiogramme (ECG) appelé « syndrome du QT long »,

· si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque sévère ou d’une insuffisance cardiaque associée à des anomalies de l’ECG dénommées « bloc de branche »,

· si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque avec une impossibilité à poursuivre une activité physique sans subir d’inconfort (des symptômes peuvent être présents même au repos et l’activité physique augmente l’inconfort),

· si vous présentez des symptômes de fibrillation auriculaire (fréquence cardiaque de repos anormalement élevée (supérieure à 110 battements par minute) ou irrégulière, sans raison apparente, rendant sa mesure difficile),

· si vous avez une pression artérielle non contrôlée, particulièrement après un changement de votre traitement antihypertenseur,

· si vous souffrez depuis longtemps d’une insuffisance cardiaque associée à une pression artérielle basse (< 100mmHg), ou une maladie cardiaque due à une diminution du débit sanguin dans les vaisseaux du muscle du cœur, ou une maladie avec une altération des gros et/ou des petits vaisseaux sanguins, ou des problèmes rénaux,

· si vous présentez des symptômes tels que fatigue, sensation vertigineuse ou essoufflement (qui peuvent signifier que votre cœur bat trop lentement par exemple en dessous de 50 pulsations par minute),

· si vous allez subir une cardioversion (procédure médicale permettant de rétablir un rythme cardiaque normal lorsque les battements de cœur sont trop rapides ou irréguliers),

· si vous avez eu récemment un accident vasculaire cérébral (attaque cérébrale),

· si votre pression artérielle est basse,

· si votre pression artérielle varie brusquement et de façon répétée,

· si vous avez une pression artérielle élevée causée par d’autres facteurs,

· si votre pression artérielle chute quand vous êtes debout,

· si vous avez une inflammation du muscle cardiaque, entraînant un rétrécissement des valves cardiaques et retentissant sur le flux sanguin, avancé de mauvaises conditions circulatoires dans laquelle des artères rétrécies diminuent le flux de sang dans vos mollets,

· si vous prenez déjà un antagoniste des récepteurs alpha 1 ou un agoniste des récepteurs alpha 2,

· si vous souffrez d’une atteinte chronique de la rétine ou si votre vue se détériore,

· si vous êtes diabétique,

· si vous avez des problèmes de circulation tels qu’un syndrome de Raynaud (qui affecte habituellement les doigts) ou une maladie vasculaire périphérique se traduisant par des mains et des pieds froids ou des sensations de fourmillement,

· si vous allez devoir subir une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale,

· si votre glande thyroïde est hyperactive (les symptômes sont des tremblements, une fréquence cardiaque rapide, une sudation ou une perte de poids),

· si vous portez des lentilles de contact,

· si vous avez déjà eu des réactions d’hypersensibilité ou si vous êtes en train d’être désensibilisé,

· si vous avez du psoriasis (éruptions cutanées sévères),

· si vous avez une tumeur ou une suspicion de tumeur des glandes surrénales (phéochromocytome).

Si l’une des conditions énumérées ci-dessus vous concerne, parlez-en directement à votre médecin avant de prendre CARVECORAL.

N’arrêtez pas brutalement la prise de CARVECORAL car cela peut entraîner de graves changements de votre rythme ou de votre fréquence cardiaque et augmenter le risque d’infarctus.

Enfants et adolescents

CARVECORAL n’est pas destiné à l’usage des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans.

Autres médicaments et CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou si vous prévoyez de prendre tout autre médicament.

Le traitement par CARVECORAL peut être affecté par d’autres médicaments. Assurez-vous que vous avez informé votre médecin que vous prenez l’un des médicaments suivants car des précautions spéciales peuvent s’avérer nécessaires :

· fluconazole (médicament utilisé contre les mycoses),

· rifampicine (médicament utilisé pour traiter les infections),

· médicaments prolongeant l’espace QT utilisés pour traiter des troubles du rythme cardiaque ou d’autres pathologies :

o quinidine, disopyramide, sotalol, ibutilide, amiodarone (médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque),

o bepridil (médicament utilisé dans le traitement de la douleur thoracique associée à l’angine de poitrine),

o pimozide, ziprasidone, sertindole (médicaments utilisés dans le traitement de l’anxiété, la schizophrénie ou autres psychoses),

o méfloquine et halofantrine (médicaments utilisés pour traiter le paludisme),

o érythromycine administrée par voie intraveineuse (un antibiotique),

o pentamidine (médicament anti-parasitaire),

o cisapride (médicament utilisé pour traiter des problèmes de digestion),

· clonidine (médicament utilisé pour traiter une pression artérielle élevée),

· dihydropiridines (utilisées pour traiter une pression arétérielle élevée, une douleur du thorax associée avec un angor ou un syndrome de Raynaud),

· certains diurétiques pouvant entraîner une baisse des taux de potassium dans le sang tels que furosémide, hydrochlorothiazide, indapamide (souvent utilisés pour traiter une pression artérielle élevée, un œdème et une insuffisance cardiaque,

· d’autres médicaments utilisés dans le traitement de l’élévation de la pression artérielle,

· les dérivés nitrés (utilisés pour traiter une douleur du thorax associée à l’angor),

· médicaments sympathicomimétiques (par exemple les médicaments utilisés pour augmenter la pression artérielle ou la fréquence cardiaque, ou pour dilater la trachée tels que l’épinéphrine utilisée pour le traitement des réactions allergiques sévères et les beta 2 agonistes utilisés dans le traitement de l’asthme),

· les antiarythmiques de classe 1a et 1c administrés par voie intraveineuse (utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque),

· barbituratiques (utilisés dans le traitement de l’épilepsie ou de la difficulté d’endormissement),

· la phénytoïne (médicament utilisé pour traiter l’épilepsie),

· la cimétidine (utilisée pour traiter les brûlures d’estomac ou les ulcères gastriques),

· la fluoxétine (utilisée pour traiter la dépression),

· l’hypericum perforatum ou Millepertuis (plante médicinale utilisée pour traiter la dépression),

· la réserpine, la guanéthidine, la méthyldopa, la guanfacine et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (utilisés pour traiter des maladies telles que la dépression et la maladie de Parkinson),

· la digoxine et la digitoxine (utilisées pour traiter des maladies cardiaques),

· la cyclosporine (utilisée à la suite d’une transplantation d’organe),

· l’insuline et les médicaments antidiabétiques (utilisés pour traiter le diabète),

· les myorelaxants utilisés en anesthésie ou les produits anesthésiques (vous devez informer votre médecin avant de subir une intervention chirurgicale),

· les bronchodilatateurs beta-agonistes (utilisés dans le traitement de l’asthme),

· les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les médicaments antirhumatismaux (AINS) (utilisés pour réduire l’inflammation, la fièvre, la douleur),

· les estrogènes (hormones féminines utilisées pour la contraception ou comme traitement substitutif),

· les corticoïdes (utilisés pour traiter différents types de maladies telles que l’asthme, les maladies de la peau etc…),

· l’ergotamine (utilisée pour traiter la migraine),

· d’autres béta bloquants (sous la forme de collyres).

Informez votre médecin que vous prenez du CARVECORAL avant de subir une intervention chirurgicale sous anesthésie.

CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Evitez le jus de pamplemousse pendant le traitement par CARVECORAL.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte et que vous avez pris CARVECORAL, parlez-en à votre médecin. Ne prenez pas CARVECORAL si vous risquez d’être enceinte à moins que vous n’utilisiez une méthode contraceptive fiable (voir le paragraphe : « Ne prenez jamais CARVECORAL »). Ne prenez pas CARVECORAL si vous allaitez (voir le paragraphe « Ne prenez jamais CARVECORAL »). Parlez-en à votre médecin si vous allaitez ou si vous prévoyez d’allaiter car le traitement par CARVECORAL doit être interrompu pendant l’allaitement si vous prenez CARVECORAL.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

CARVECORAL peut provoquer des phénomènes lumineux visuels passagers (une luminosité dans le champ visuel (voir rubrique : « Quels sont les effets secondaires éventuels »). Si cela se produit, soyez prudent lorsque vous conduisez ou lorsque vous utilisez des machines au moment où il y a un risque de brusque changement de luminosité, en particulier lors de la conduite de nuit.

Vous devez aussi être prudent si vous prenez CARVECORAL avec des boissons alcoolisées ou si vous changez pour un autre traitement car cela peut affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines.

Si la prise de comprimé de CARVECORAL vous rend vertigineux, ou fatigué ou vous cause des maux de tête, ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine.

CARVECORAL contient du lactose

Si votre médecin vous a informé que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

CARVECORAL contient du sodium

CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre pharmacien.

Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de deux comprimés par jour, un le matin et un le soir pendant les repas.

Si vous avez pris plus de CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus de comprimés que la dose prescrite, contactez le service d'urgence le plus proche ou consultez immédiatement votre médecin.

Les effets les plus probables sont une sensation vertigineuse, une sensation d'étourdissement, de la fatigue et des difficultés à respirer dus au ralentissement de votre rythme cardiaque.

Si vous oubliez de prendre CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

Si vous oubliez de prendre une dose de CARVECORAL, prenez la dose suivante au moment habituel.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

Le traitement pour l'insuffisance cardiaque chronique étant habituellement prescrit tout au long de la vie, vous devez en parler avec votre médecin avant d'arrêter votre traitement avec ce médicament.

N’arrêtez pas brutalement la prise de comprimé de CARVECORAL car cela peut causer des modifications sévères du rythme ou de la fréquence du coeur et augmenter le risque de crise cardiaque. Les changements de dose ou l'arrêt du traitement doivent être décidés en consultation avec votre médecin.

Si vous pensez que l'effet de CARVECORAL est trop fort ou trop faible parlez-en avec votre médecin ou avec votre pharmacien.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquent (peut toucher plus d’une personne sur 10) :

· phénomènes visuels lumineux (courts moments de luminosité accrue, le plus souvent provoqués par des changements brusques de l’intensité lumineuse). Ils peuvent également être décrits comme un halo, des flashs colorés, une décomposition de l’image ou des images multiples. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers mois de traitement, après quoi ils peuvent survenir de manière répétitive et disparaître pendant ou après le traitement,

· maux de tête,

· sensation vertigineuse,

· problème cardiaque qui peut causer un essoufflement, un gonflement des pieds ou des mollets dû à une rétention liquidienne,

· pression artérielle basse (les manifestations incluent une sensation vertigineuse ou d'étourdissement), une sensation de faiblesse généralisée, un sentiment de lassitude.

Fréquent (peut toucher jusqu'à une personne sur 10) :

· infections pulmonaires ou de la poitrine telles qu’une bronchite ou une pneumonie ou une infection des voies respiratoires supérieures,

· infections des voies urinaires,

· diminution du nombre de globules rouges (les manifestations incluent une sensation de fatigue, une pâleur cutanée, une sensation de palpitations cardiaques et un essoufflement à l'effort),

· augmentation du taux de cholestérol sanguin,

· augmentation des taux de sucre dans le sang (diabète), mauvais contrôle du taux de sucre sanguin chez les diabétiques,

· prise de poids,

· impression d'être déprimé,

· diminution de la sécrétion lacrymale (yeux secs), troubles de la vision, irritation oculaire, vision floue (vision brouillée),

· rétention liquidienne (les manifestations incluent un gonflement général du corps, un gonflement de certaines parties du corps comme par exemple vos mains, vos pieds, vos chevilles et vos mollets et une augmentation du volume sanguin corporel),

· accumulation de liquide dans les poumons,

· modification du fonctionnement du cœur (les symptômes consistent en un ralentissement de la fréquence cardiaque),

· bloc cardiaque (battements cardiaques irréguliers),

· contractions irrégulières et rapides du cœur,

· sensation vertigineuse, sensation d'étourdissement ou d'évanouissement en se mettant debout ou assis rapidement,

· problèmes liés à la circulation sanguine tels qu’un refroidissement des mains ou des pieds, une obstruction des grosses artères des bras ou des jambes, l'aggravation des symptômes des patients souffrant de maladie de Raynaud (picotement et changement de couleur (blanc, bleu puis rouge) des doigts et des orteils lors d’une exposition au froid) ou claudication (douleurs dans le mollet qui s'aggrave quand vous marchez),

· mauvais contrôle de la pression artérielle,

· essoufflement, asthme,

· maux de cœur (nausées), douleur au niveau de l’estomac, indigestion, diarrhée, vomissements,

· douleur au niveau des extrémités,

· gonflement douloureux des articulations causé par des cristaux d’acide urique (goutte),

· problèmes rénaux incluant des difficultés au déclenchement, à l'écoulement et à l'arrêt de la miction ou altérations de la fréquence des mictions,

· douleur.

Peu fréquent (peut toucher jusqu'à une personne sur 100) :

· augmentation du nombre de certains types de globules blancs,

· augmentation du taux d'acide urique dans le sang,

· troubles du sommeil incluant des cauchemars, une confusion,

· évanouissement (syncope), sensation d'étourdissement, faiblesse musculaire, vision floue, et sensation de malaise (pré syncope), picotement ou engourdissement des mains ou des pieds,

· vision double, impression de tête qui tourne (vertige),

· douleur ou sensation d'inconfort dans la poitrine, palpitations, modification de la fréquence cardiaque (rapide, lente ou irrégulière),

· pression artérielle basse (possiblement liée au ralentissement de la fréquence cardiaque),

· constipation,

· réactions cutanées (telles qu'éruption cutanée, urticaire, démangeaisons, augmentation de la sudation, lésions cutanées ressemblant à un psoriasis ou à un lichen plan),

· chute de cheveux,

· gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge qui peut entraîner des difficultés à respirer ou avaler (angioedème), rougeur cutanée,

· spasmes musculaires,

· élévation du taux de créatinine sanguine (un produit de dégradation des muscles), anomalies de l'électrocardiogramme,

· difficultés sexuelles, impuissance (impossibilité d'obtenir ou de maintenir une érection).

Rare (peut toucher jusqu'à une personne sur 1000) :

· saignements ou hématomes de survenue plus facile que normalement (en raison d'un taux de plaquettes sanguines bas),

· congestion nasale, sifflement respiratoire,

· bouche sèche,

· rougeur de la peau,

· impression de se sentir mal.

Très rare (peut toucher jusqu'à une personne sur 10 000) :

· diminution du nombre des globules blancs,

· anomalies des tests hépatiques,

· réaction allergique (gonflement des lèvres, du visage ou du cou entraînant des difficultés sévères pour respirer, éruption cutanée ou urticaire),

· problèmes liés au rythme cardiaque (blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré, maladie du sinus),

· réactions cutanées sévères : taches rouges, circulaires, irrégulières sur la peau des mains et des bras (érythème multiforme), forme sévère d'éruption cutanée avec rougeur, fièvre, cloques ou ulcérations (syndrome de Stevens Johnson), éruption sévère où la peau est rouge, pèle et gonfle, ressemblant à une brûlure grave (nécrolyse toxique épidermique),

· incontinence urinaire féminine.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont :

Carvédilol........................................................................................................................ 12,500 mg

Ivabradine......................................................................................................................... 5,000 mg

Sous forme de chlorhydrate d’ivabradine............................................................................ 5,390 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres excipients sont :

Comprimé : amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, cellulose, microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), stéarate de magnésium (E470b), dioxyde de titane (E171), macrogol 6000 (E1521)

Qu’est-ce que CARVECORAL 12,5 mg/5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimé pelliculé blanc, elliptique, (de dimensions 10,6 mm sur 5,3 mm), gravé avec « CI4 » sur une face et sur l'autre face.

Boîte contenant 14, 28, 56, 98 ou 112 comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/ Aluminium avec mention des jours.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

FRANCE

Fabricant  

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

905 ROUTE DE SARAN

45520 GIDY

FRANCE

ou

SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD

GOREY ROAD

ARKLOW- CO. WICKLOW

IRELAND

ou

PRZEDSIEBIORSTWO FARMACEUTYCZNE ANPHARM S.A.

UL.ANNOPOL 6B-03-236 WARSAWA-

POLAND

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).