Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 03/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un flacon de poudre contient 500 mg de dexrazoxane sous forme de chlorhydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Cardioxane est indiqué chez les adultes pour la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative causée par l'administration d’anthracycline chez des patients atteints d’un cancer du sein avancé et/ou métastatique, ayant déjà reçu une dose cumulée antérieure de 300 mg/m² de doxorubicine ou de 540 mg/m² d’épirubicine, lorsqu’un autre traitement par une anthracycline est nécessaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

CARDIOXANE doit être administré par perfusion intraveineuse brève (15 minutes), environ 30 minutes avant l'administration de l'anthracycline, à une dose égale à 10 fois celle de l'équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l’équivalent de l'épirubicine.

La dose recommandée de CARDIOXANE est donc de 500 mg/m² lorsque le schéma posologique habituel de 50 mg/m² de doxorubicine est utilisé ou de 600 mg/m² lorsque le schéma posologique habituel de 60 mg/m² d’épirubicine est utilisé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du Cardioxane chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.3, 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine < 40 ml/min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de 50 % (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Le rapport de doses doit être conservé ; si la dose d'anthracycline est diminuée, la dose de dexrazoxane doit être diminuée en conséquence.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Cardioxane est contre-indiqué chez les enfants âgés de 0 à 18 ans qui doivent recevoir une chimiothérapie à base d’anthracycline à une dose cumulée programmée < à 300 mg/m² de doxorubicine ou à la dose cumulative équivalente d'une autre anthracycline (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Cardioxane est également contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité au dexrazoxane.

· Allaitement (voir rubriques 4.6).

· Vaccination concomitante avec un vaccin antiamaril (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dépression médullaire

Une atteinte médullaire pouvant s'ajouter à celle de la chimiothérapie a été rapportée sous CARDIOXANE (voir rubrique 4.8). Le nombre de cellules au nadir peut être plus faible chez les patients traités par le dexrazoxane. Une surveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et les thrombocytopénies sont généralement rapidement régressives à l'arrêt du traitement par CARDIOXANE.

À des doses chimiothérapeutiques élevées, lorsque la dose de CARDIOXANE dépasse 1 000 mg/m², la dépression médullaire peut augmenter de façon importante.

Second cancer primitif

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, avec une activité inhibitrice de la topo-isomérase II, l’association du dexrazoxane avec la chimiothérapie peut conduire à un risque accru de second cancer primitif.

Les patients oncologiques font face à un risque accru de second cancer primitif, indépendamment du traitement qu’ils ont suivi. Les patients ayant reçu un traitement contre le cancer ont également plus de risques de développer un second cancer primitif.

Chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, des cas peu fréquents de LMA ont été rapportés après la mise sur le marché (voir rubrique 4.8).

Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxane et le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soient numériquement plus élevés dans le bras dexrazoxane, il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes. Dans l'ensemble, les taux de seconds cancers primitifs dans les études pédiatriques disponibles dans le groupe dexrazoxane sont similaires aux taux déterminés pour les populations pertinentes dans d'autres études (données historiques). Cependant, l'effet à long terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu et ne peut être estimé à partir des données disponibles.

Dans les essais cliniques, des cas de seconds cancers primitifs, en particulier des cas de LMA et un syndrome myélodysplasique (SMD), ont été rapportés chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémie aiguë lymphoblastique recevant une chimiothérapie associant plusieurs cytotoxiques (par exemple, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8).

Interférence avec la chimiothérapie

Le dexrazoxane et les anthracyclines étant tous les deux des inhibiteurs de la topo-isomérase, il a été suggéré que le dexrazoxane interfère avec l'efficacité anti-tumorale des anthracyclines sur la base de leur mécanisme d’action. Cependant, dans la plupart des études réalisées sur des adultes, aucune différence significative n’a été identifiée quant aux taux de réponse et aux taux globaux de survie entre les groupes dexrazoxane et témoin. Une diminution significative du taux de réponse à la tumeur a été rapportée dans une étude chez les patients atteints de cancer du sein à un stade avancé traités à la doxorubicine et au dexrazoxane comparé aux patients traités à la doxorubicine et au placebo. Dans cette étude, le taux de réponse au placebo a été considéré comme élevé (60,5 %), ce qui peut être un facteur favorisant la différence observée dans le taux de réponse. Malgré la différence dans les taux de réponse, aucune différence significative n’a été observée quant à la durée de progression de la maladie ou au taux global de survie entre les patients ayant reçu le dexrazoxane ou le placebo pendant l’étude.

Aucune étude pédiatrique n'a fait état d'une différence dans les résultats oncologiques (survie sans progression) entre les groupes traités par le dexrazoxane et ceux traités par l'anthracycline seule.

Insuffisants rénaux

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).

Troubles hépatiques

Dans la mesure où une dysfonction hépatique a été observée occasionnellement chez des patients traités avec du CARDIOXANE (voir rubrique 4.8), il est recommandé d’effectuer des tests de routine de vérification de la fonction hépatique avant et pendant l’administration de dexrazoxane chez les patients présentant une dysfonction hépatique connue.

Patients présentant des troubles cardiaques

Le monitorage cardiaque habituel associé au traitement par la doxorubicine ou l'épirubicine doit être poursuivi.

Aucune donnée n'étaye l'administration du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, souffrant d'insuffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaque clinique suite à un traitement par les anthracyclines), d'angor instable ou de cardiopathie valvulaire symptomatique.

Thromboembolisme

L'association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie (voir rubrique 4.8).

Femmes en âge de procréer/contraception chez l’homme et la femme

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant toute la durée du traitement. La contraception chez l’homme et la femme doit être poursuivie au moins 6 mois après un traitement par dexrazoxane (voir rubrique 4.6).

Population gériatrique

Il n'existe aucun essai clinique comparant l'efficacité ou la sécurité du dexrazoxane chez les patients gériatriques à celle des patients plus jeunes. Cependant, en général, il convient d’être prudent lors de l’administration d’un traitement chez les patients âgés en raison de leur utilisation plus importante d'autres médicaments, des taux plus élevés de maladies concomitantes et d’une éventuelle réduction de leurs fonctions hépatique, rénale ou cardiaque.

Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactiques incluant angio-œdème, réactions cutanées, bronchospasme, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez des patients traités par CARDIOXANE et anthracyclines (voir rubrique 4.8). Les antécédents d’allergie au dexrazoxane doivent être soigneusement pris en compte avant l’administration (voir rubrique 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

CARDIOXANE est excrété sous forme inchangée par voie rénale, et métabolisé par la dihydropyrimidine amidohydrolase (DHPase) dans le foie et les reins en métabolites à cycles ouverts. L’administration concomitante de doxorubicine (50 à 60 mg/m²) ou d’épirubicine (60 à 100 mg/m²) n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de CARDIOXANE.

Dans les études, CARDIOXANE n’a pas modifié la pharmacocinétique de la doxorubicine. Des données limitées d'études cliniques suggèrent que la clairance de l'épirubicine peut être augmentée lorsque le dexrazoxane est pré-administré, cela étant survenu avec des concentrations élevées d'épirubicine (120-135 mg/m²).

CARDIOXANE peut augmenter la toxicité hématologique du traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Une surveillance hématologique régulière est donc nécessaire, notamment au cours des deux premiers cycles du traitement (voir rubrique 4.4).

Ne pas mélanger CARDIOXANE avec un autre médicament lors de la perfusion.

Association contre-indiquée

Vaccin antiamaril (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Association non recommandée

Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie systémique éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser si possible un vaccin inactivé (poliomyélite).

Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxane n’est pas recommandé en association à la phénytoïne.

Association à évaluer avec attention

Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. La contraception chez l'homme et la femme doit être poursuivie au moins 6 mois après un traitement par CARDIOXANE (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. CARDIOXANE est utilisé avec des anthracyclines connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques. CARDIOXANE ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si le dexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés à CARDIOXANE, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par CARDIOXANE (voir rubrique 4.3).

Fertilité

L’effet de CARDIOXANE sur la fertilité chez l’Homme n’a pas été étudié. Les données disponibles de fertilité issues d'études animales sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Cardioxane a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être vigilants lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines, s’ils ressentent une fatigue pendant le traitement par CARDIOXANE.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

CARDIOXANE est administré avec une chimiothérapie par anthracyclines et, par conséquence, la contribution relative des anthracyclines et de CARDIOXANE dans le profil d’effets indésirables peut ne pas être claire. Les effets indésirables les plus fréquents sont des réactions hématologiques et gastro‑entérologiques, principalement une anémie, une leucopénie, des nausées, des vomissements et une stomatite, ainsi qu’une asthénie et une alopécie. Des effets myélosuppresseurs de CARDIOXANE peuvent être ajoutés à ceux de la chimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la mise sur le marché. En raison de la nature spontanée des cas rapportés après la mise sur le marché, certains évènements sont listés avec une fréquence « indéterminée » s’ils n’étaient pas déjà enregistrés en tant qu’effet indésirable lors des essais cliniques.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, suivant un ordre de fréquence décroissant, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1

Infections et infestations

Peu fréquent

Infection, sepsis

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Peu fréquent

Leucémie myéloïde aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, leucopénie

Fréquent

Neutropénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, granulopénie, aplasie médullaire fébrile, diminution du taux de leucocytes

Peu fréquent

Élévation du taux d’éosinophiles, élévation du taux de neutrophiles, élévation du taux de plaquettes, élévation du taux de leucocytes, diminution du taux de lymphocytes, diminution du taux de monocytes

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Réaction anaphylactique, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie

Affections du système nerveux

Fréquent

Paresthésies, étourdissements, céphalées, neuropathie périphérique

Peu fréquent

Syncope

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertiges, infection auriculaire

Affections cardiaques

Fréquent

Diminution de la fraction d’éjection, tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent

Phlébite

Peu fréquent

Thrombose veineuse, lymphœdème

Fréquence indéterminée

Embolie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée, toux, pharyngite, infection respiratoire

Fréquence indéterminée

Embolie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, vomissements, stomatite

Fréquent

Diarrhée, constipation, douleur abdominale, dyspepsie

Peu fréquent

Gingivite, candidose buccale

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Élévation des transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie

Fréquent

Peu fréquent

Onychopathie, érythème

Cellulite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Mucite, pyrexie, fatigue, malaise, réaction au site d’injection (incluant douleur, œdème, sensation de brûlure, érythème, prurit, thrombose), oedème

Peu fréquent

Soif

Données cliniques

Le tableau ci-dessus décrit les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et ayant une relation causale raisonnablement possible avec CARDIOXANE. Ces données sont issues d’essais cliniques chez des patients cancéreux, au cours desquels CARDIOXANE a été utilisé en association avec une chimiothérapie à base d’anthracycline, avec dans certains cas un groupe témoin de patients recevant la chimiothérapie seule qui peut servir de référence.

Patients recevant une chimiothérapie et CARDIOXANE (n = 375) :

· Parmi ces patients, 76 % étaient traités pour un cancer du sein et 24 % pour des cancers avancés de diverses natures.

· Traitement par CARDIOXANE : une dose moyenne de 1 010 mg/m² (médiane : 1 000 mg/m²) en association avec la doxorubicine, et une dose moyenne de 941 mg/m² (médiane : 997 mg/m²) en association avec l'épirubicine ont été utilisées.

· Chimiothérapie reçue par les patients traités pour un cancer du sein : 45 % traités avec la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 17 % avec l'épirubicine seule ; 14 % avec l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Patients recevant une chimiothérapie seule (n = 157) :

· Tous les patients ont été traités pour un cancer du sein.

· Chimiothérapie reçue : 43 % d'épirubicine seule à 120 mg/m² ; 33 % de la doxorubicine à 50 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide) ; 24 % de l'épirubicine à 60 ou 90 mg/m² en association (principalement avec du 5-fluorouracil et du cyclophosphamide).

Description de certains effets indésirables

Seconds cancers primitifs

Des cas de LMA ont été rapportés de façon peu fréquente chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, en post-commercialisation.

Profil de sécurité à la dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée de dexrazoxane n'a pas été spécifiquement étudiée dans la posologie typique du traitement cardioprotecteur (perfusions intraveineuses brèves toutes les trois semaines). Dans les études de cytotoxicité du dexrazoxane, la dose maximale tolérée s'est révélée dépendante de la posologie et du schéma d'administration. Elle varie de 3 750 mg/m² quand le dexrazoxane est administré par perfusions intraveineuses brèves en plusieurs doses pendant 3 jours, à 7 420 mg/m² quand il est administré une fois par semaine pendant 4 semaines, la dépression médullaire et les anomalies de la fonction hépatique ayant limité la dose administrée. La dose maximale tolérée est plus faible chez le patient traité intensivement par chimiothérapie et chez le patient immunodéprimé (ex. SIDA).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés quand CARDIOXANE a été administré à des doses approchant la dose maximale tolérée : neutropénie, thrombopénie, nausées, vomissements, augmentation des paramètres hépatiques. D'autres effets indésirables ont été observés, tels que malaises, fébricule, augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc, anémie, anomalies de la coagulation, élévation transitoire de la triglycéridémie, de l'amylasémie et diminution transitoire de la calcémie.

Population pédiatrique

L'expérience en matière de sécurité chez les enfants repose principalement sur des rapports d'études cliniques sur la leucémie aiguë lymphoblastique, le lymphome non hodgkinien, la maladie de Hodgkin et l'ostéosarcome, et des données post-AMM.

Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxane et le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soient numériquement plus élevés dans les bras dexrazoxane, il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes. De plus, l'effet à long terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants : leucopénie, thrombopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Il n'existe aucun antidote spécifique. Seul un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.

Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l'hydratation et poursuite de la nutrition.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents de détoxication pour traitement antinéoplasique, code ATC : V03AF02.

Mécanisme d’action

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et l'ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe³⁺‑anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

Efficacité et sécurité cliniques

À ce jour, les résultats d'essais cliniques indiquent que l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative des anthracyclines est accrue.

Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non-cardiaques induits par les anthracyclines.

La majorité des études cliniques contrôlées ont été réalisées chez des patients atteints de cancer du sein à un stade avancé et ont utilisé un rapport de doses dexrazoxane:doxorubicine de 20:1 ou 10:1. Dans deux études cliniques ayant utilisé le rapport de doses plus élevé (une sur le cancer du sein et une sur le cancer du poumon à petites cellules), un taux de mortalité plus élevé a été rapporté dans les groupes traités au dexrazoxane et à la chimiothérapie comparé à ceux traités à la chimiothérapie seule ou au placebo. Le rapport de doses a ensuite été réduit à 10:1 dans les deux études, et aucune différence significative dans la survie n’a été rapportée chez les patients traités avec le rapport de doses moins élevé. Cependant, un certain nombre d’études ayant utilisé le rapport de doses plus élevé tout du long n’ont pas rapporté de différence dans la survie.

Population pédiatrique

Il existe peu de données sur l'efficacité chez les enfants. Les données proviennent principalement des études COG (Children's Oncology Group) publiées dans BL Asselin et al.,J. Clin.Oncol.2016 and CL Schwartz et al Pediatr.Blood Cancer 2016.

L’étude P9404 (BL Asselin et al:J. Clin.Oncol.2016) a évalué l'efficacité de la cardioprotection et la sécurité du dexrazoxane ajouté à la chimiothérapie qui comprenait une dose cumulative de 360 mg/m² de doxorubicine pour traiter les enfants et les adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs T (LAL-T) ou de lymphome lymphoblastique non hodgkinien (L-LNH) nouvellement diagnostiqués. Entre juin 1996 et septembre 2001, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement de doxorubicine avec (n = 273) ou sans (n = 264) dexrazoxane (rapport dexrazoxane:doxorubicine 10:1). Le dexrazoxane a été administré sous forme de bolus immédiatement avant chaque dose de doxorubicine. Les effets cardiaques ont été évalués par des mesures échocardiographiques de la fonction et de la structure du ventricule gauche.

Les caractéristiques à l'inclusion de la population totale de l'étude étaient les suivantes : âge médian au diagnostic 9,2 ans, sexe masculin (75,8 %), blanc (66 %), L-LNH (67 %). Le traitement utilisé a été modifié à partir du protocole d'étude DFCI ALL-87-01 avec ou sans dose élevée de méthotrexate et tous les patients ont reçu un rayonnement crânien.

L'insuffisance cardiaque n'a pas été signalée chez les patients à aucun moment pendant le traitement ou le suivi. Parmi les cinq patients chez qui une toxicité cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée pendant la thérapie : deux présentaient des arythmies (n = 1 dans le groupe dexrazoxane) et trois présentaient une diminution de la fraction de raccourcissement du VG (tous se trouvaient dans le groupe sans dexrazoxane). Tous les cinq ont reçu une dose élevée de méthotrexate et ont souffert d'une infection grave lors de la survenue de la toxicité cardiaque. Tous les patients se sont rétablis et ont terminé la chimiothérapie, y compris la doxorubicine. Les taux de cTnT à l'inclusion et pendant le traitement étaient disponibles pour 160 patients. La probabilité d'avoir un taux élevé de cTnT était plus faible dans le groupe dexrazoxane (odds ratio, 0,23 ; IC à 95 %, 0,05 à 1,11 ; p = 0,067).

À l'inclusion, les scores z moyens pour la fraction de raccourcissement du VG et le rapport épaisseur/dimension du VG étaient similaires entre les groupes de traitement. Le score z moyen pour l'épaisseur de la paroi du VG à l'inclusion dans le groupe traité au dexrazoxane était significativement plus faible que dans le groupe sans dexrazoxane. L'épaisseur de la paroi du VG était pire après le traitement dans le groupe de traitement sans dexrazoxane que dans le groupe traité par dexrazoxane. Après le traitement par doxorubicine, les scores z moyens étaient inférieurs aux normes prévues pour ce groupe d'âge pour tous les enfants, mais n'étaient pas significativement différents entre les groupes. Le score moyen était toujours plus proche de la normale pour le groupe dexrazoxane. Les scores z moyens pour la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, l'épaisseur de la paroi du VG et le rapport épaisseur/dimension du VG à trois ans chez les enfants traités au dexrazoxane n'étaient pas significativement différents de ceux des enfants sains ; alors que dans le groupe sans dexrazoxane, ces scores z sont tous restés significativement réduits par rapport aux enfants en bonne santé. Les scores z moyens de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, de l'épaisseur de paroi, et du rapport épaisseur/dimension mesurés 3 ans après le diagnostic étaient pires dans le groupe de doxorubicine seul (n = 55 par groupe, P ≤ 0,01 pour toutes les comparaisons).

La survie sans événement de 5 ans (avec erreur type) n'a pas varié entre les groupes : 76,7 % (2,7 %) pour le groupe dexrazoxane versus 76,0 % (2,7 %) pour le groupe doxorubicine seulement (p = 0,9) (voir également les rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8). Les fréquences de toxicité hématologique sévère de grade 3 ou 4, d'infection, d'événements affectant le système nerveux central, et de décès toxiques étaient similaires dans les deux groupes.

Dans une étude non randomisée (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) chez des patients atteints d'ostéosarcome non métastatique (âge médian 13 ans, 3-30 ans) où tous les patients recevant de la doxorubicine (450-600 mg/m²) ont également reçu du dexrazoxane (rapport dexrazoxane:doxorubicine 10:1) (242 patients exposés à au moins 450 mg/m² de doxorubicine et 101 exposés à 600 mg/m²), une dysfonction ventriculaire gauche de grade 1 ou 2 s'est produite chez cinq patients et était transitoire chez au moins quatre d'entre eux. Chez deux de ces patients, la doxorubicine a ensuite été interrompue ultérieurement. Aucune cardiomyopathie de grade 3, 4 ou 5 (dysfonction ventriculaire) n'a été observée. Un patient supplémentaire présentait une élévation du cTnT sérique de grade 3 avec 600 mg/m² de doxorubicine sans dysfonctionnement myocardique documenté. Les valeurs de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche de 104 patients évaluables ont été converties en scores z (FSZ) pour examiner le changement de la fonction cardiaque depuis l'inclusion. On a constaté que le FSZ a diminué d'une manière statistiquement significative avec l'augmentation du temps, avec ce changement étant -0,017 ± 0,009 d'une unité standardisée (score z de 1) par semaine (variation annuelle estimée de 0,9 unité FSZ). L'attribution à la thérapie standard (450 mg/m² de doxorubicine) ou à l'intensification (600 mg/m² de doxorubicine) était sans rapport avec le changement de FSZ. En ce qui concerne la cardiotoxicité clinique, les mesures des biomarqueurs et l'analyse du FSZ, le risque de cardiomyopathie aiguë était faible compte tenu des doses cumulées de 450 mg/m² à 600 mg/m² de doxorubicine (voir également les rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse à des patients atteints de cancer, la cinétique sérique du dexrazoxane suit un modèle ouvert bicompartimental avec une élimination de premier ordre. Après une perfusion de 12 à 15 minutes de 1 000 mg/kg, la concentration plasmatique du dexrazoxane atteint un maximum d'environ 80 μg/ml avec une aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) de 130 ± 27 mg.h/l. Elle diminue par la suite avec une demi-vie moyenne de 2,2 heures ± 0,42 heure. La clairance corporelle totale du dexrazoxane chez l'adulte est estimée à 14,4 ± 2,8 l/h.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 44,0 ± 3,9 litres, ce qui suggère que le dexrazoxane se distribue en majorité dans tout le corps. La liaison du dexrazoxane aux protéines plasmatiques est extrêmement faible (< 2 %) et le dexrazoxane ne pénètre pas dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration cliniquement significative.

Biotransformation et métabolisme

CARDIOXANE et ses métabolites ont été détectés dans le plasma et les urines chez l'animal et chez l'homme.

Élimination

L’excrétion urinaire joue un rôle important dans l’élimination du dexrazoxane. L'excrétion urinaire totale du dexrazoxane non métabolisé est de l'ordre de 40 %.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Les données pharmacocinétiques très limitées chez les enfants suggèrent que, bien que les valeurs absolues de clairance soient plus élevées, les valeurs normalisées pour la surface corporelle ne sont pas significativement différentes de celles des adultes.

Patients gériatriques

Aucune étude sur le dexrazoxane n’a été menée chez les patients âgés. La clairance du principe actif peut être diminuée chez le patient âgé et chez le patient présentant une clairance de la créatinine basse.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez les insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Par rapport aux sujets normaux (clairance de la créatinine (ClCr) > 80 ml/min), l'exposition était 2 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) à sévère (ClCr < 30 ml/min). Une modélisation suggère qu’une exposition équivalente (ASC_0-inf) pourrait être atteinte si la posologie était réduite de 50 % chez les sujets avec une ClCr inférieure à 40 ml/min par rapport aux sujets témoins (ClCr > 80 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité d’une administration répétée

Lors de l'administration répétée de dexrazoxane au cours d'études précliniques, les principales cibles identifiées sont les organes où la division cellulaire est rapide : moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et muqueuse gastro-intestinale. L’administration de dexrazoxane a été associée à une atrophie des testicules chez le rat à partir de doses intraveineuses de 25 mg/kg et à une dose de 20 mg/kg/semaine chez les chiens.

La sévérité de la toxicité tissulaire induite dépend du schéma posologique de CARDIOXANE. Une dose élevée unique est mieux tolérée que la même dose administrée en plusieurs fois dans une journée.

Mutagénicité

Il a été démontré que le dexrazoxane présentait une activité mutagène et génotoxique dans des études in vivo et in vitro.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du dexrazoxane n'a pas été étudié. Toutefois, une administration prolongée de doses élevées de razoxane, mélange racémique dont le dexrazoxane est l'énantiomère S (+), a été associée au développement de néoplasmes hématopoïétiques chez les souris femelles, des néoplasmes lymphocytiques chez les souris femelles et des adénocarcinomes chez les rats femelles.

Toxicité- sur la reproduction-tératogénicité

Les données disponibles de fertilité issues des études animales disponibles sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée. Les études de reproduction chez l'animal ont révélé que le razoxane est embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat et la souris (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture :

3 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de CARDIOXANE reconstitué et dilué est de 4 heures à + 25°C.

D'un point de vue microbiologique, CARDIOXANE reconstitué et dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions précédant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas + 25°C et conserver les flacons dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

500 mg de poudre en flacon (verre brun Type I) fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutylique recouvert d’une capsule en aluminium avec capuchon amovible en polypropylène. Le produit est emballé dans un étui en carton.

Boîtes de 1 et 4 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Recommandations pour une manipulation sûre

Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou agréées relatives à la manipulation d'agents cytotoxiques lorsqu'ils utilisent CARDIOXANE. La reconstitution doit toujours être effectuée dans une zone dédiée aux agents cytotoxiques par un personnel formé. Les femmes enceintes faisant partie du personnel ne doivent pas manipuler la préparation.

Le port de gants et d'autres vêtements de protection est recommandé pour éviter tout contact avec la peau. Des réactions cutanées ont été rapportées après contact avec CARDIOXANE. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et soigneusement à l'eau.

Préparation pour administration intraveineuse

Reconstitution de CARDIOXANE

La poudre de chaque flacon doit être reconstituée avec 25 ml d'eau pour préparations injectables. Agiter délicatement. La dissolution s'effectue en quelques minutes. Le pH de la solution ainsi obtenue est voisin de 1,6. Cette solution doit être diluée avant d'être administrée au patient.

Dilution de CARDIOXANE

Pour éviter le risque de thrombophlébite au niveau du site d'injection, CARDIOXANE ne doit pas être perfusé sans avoir été dilué avec l'une des solutions mentionnées dans le tableau ci-dessous. Utiliser de préférence des solutions présentant un pH élevé. Le volume final est proportionnel au nombre de flacons de CARDIOXANE utilisés et au volume de la solution de perfusion utilisée pour la dilution, ce volume pouvant varier de 25 ml à 100 ml par flacon.

Le tableau ci-dessous récapitule le volume final après reconstitution et dilution d'un flacon et de quatre flacons de CARDIOXANE, ainsi que le pH approximatif obtenu en fonction des solutions de perfusion utilisées. Les volumes minimum et maximum de solution de perfusion à utiliser par flacon sont également présentés ci-dessous.

Solutions de dilution

Volume de dilution par flacon de CARDIOXANE reconstitué

Volume final pour 1 flacon

Volume final pour 4 flacons

pH (approximatif)

Ringer lactate

25 ml

50 ml

200 ml

2,2

100 ml

125 ml

500 ml

3,3

Lactate de sodium 0,16 M*

25 ml

50 ml

200 ml

2,9

100 ml

125 ml

500 ml

4,2

*Le lactate de sodium à 11,2 % doit être dilué 6 fois afin d'obtenir une concentration de 0,16 M

L'utilisation d'un grand volume de dilution est généralement recommandée (au maximum 100 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué), pour augmenter le pH de la solution. De plus petits volumes de dilution (au minimum 25 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué) peuvent être utilisés en cas de besoin, en fonction de l'état hémodynamique du patient.

CARDIOXANE est à usage unique. Le produit reconstitué puis dilué doit être utilisé immédiatement ou dans les 4 heures suivant la dilution s'il est conservé entre + 2°C et + 8°C.

Les produits destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel préalable afin de détecter d'éventuelles particules, chaque fois que la nature de la solution ou du contenant le permet. Immédiatement après la reconstitution, CARDIOXANE est normalement une solution incolore à jaune, mais certaines variations de couleur peuvent être observées dans le temps, ce qui ne signifie pas que le produit a perdu de son activité s'il a été conservé selon les recommandations décrites ci-dessus. Toutefois, il est recommandé d'éliminer le produit s'il n'est pas incolore à jaune immédiatement après sa reconstitution.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prendre les dispositions et les précautions nécessaires pour éliminer les objets utilisés pour reconstituer et diluer CARDIOXANE.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 559 083 9 5 : poudre en flacon (verre brun) ; Boîte de 1 flacon.

· 34009 559 084 5 6 : poudre en flacon (verre brun) ; Boîte de 4 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 03/06/2021

Dénomination du médicament

CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Dexrazoxane

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment prendre CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : V03AF02

Cardioxane contient une substance appelée dexrazoxane. Cette substance appartient à un groupe de médicaments qui protègent le cœur (médicaments cardioprotecteurs).

CARDIOXANE est utilisé pour prévenir une atteinte cardiaque lorsque des médicaments appelés les anthracyclines (comme la doxorubicine ou l’épirubicine) sont administrés dans le cadre d’un traitement contre le cancer du sein chez l’adulte.

Ne prenez jamais CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion :

· si vous avez moins de 18 ans et que votre dose prévue d'anthracycline est considérée comme faible, parlez-en à votre médecin.

· si vous êtes allergique (hypersensible) au dexrazoxane,

· si vous allaitez (voir également « Grossesse et allaitement »).

· si vous recevez un vaccin contre la fièvre jaune.

Si l’un des cas ci-dessus vous concerne, vous ne devez pas recevoir ce médicament.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Cardioxane :

· si vous avez ou si vous avez déjà eu des problèmes au niveau des reins ou du foie,

· si vous avez ou si vous avez déjà eu une crise cardiaque, une insuffisance cardiaque, une douleur non contrôlée à la poitrine ou des problèmes au niveau de la valvule cardiaque,

· si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l’être (voir également « Grossesse et allaitement »),

· si vous êtes allergique au dexrazoxane.

Vous devez également savoir que :

· Votre médecin pourra effectuer des examens avant et pendant le traitement par CARDIOXANE afin de s’assurer que le traitement marche bien et pour contrôler le fonctionnement de certains organes, tels que votre cœur, vos reins et votre foie.

· Votre médecin pourra effectuer des examens sanguins pendant le traitement par CARDIOXANE afin de surveiller le fonctionnement de votre moelle osseuse. Si vous recevez des doses élevées de traitement anti-cancéreux (par exemple : chimiothérapie ou rayon) et que vous êtes également traité par des doses importantes de CARDIOXANE, le fonctionnement de votre moelle osseuse peut être réduit. Ceci peut affecter la production des globules rouges, globules blancs et plaquettes.

· CARDIOXANE peut augmenter le risque de développer une leucémie (cancer du sang).

· Pendant le traitement par CARDIOXANE, les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser un moyen de contraception fiable. Les femmes et les hommes doivent continuer à utiliser une contraception efficace pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par CARDIOXANE (voir également « Grossesse et allaitement »).

· L’association de CARDIOXANE et de votre traitement anti-cancéreux peut augmenter le risque de caillots sanguins.

· Si de la poudre ou de la solution de CARDIOXANE rentre en contact avec votre peau, signalez-le immédiatement à votre médecin. Vous ou votre médecin devez immédiatement rincer la zone touchée avec de l’eau.

Enfants et adolescents

Les avantages et les risques à long terme de ce médicament chez les enfants et les adolescents ne sont pas encore clairs. Votre médecin vous conseillera sur les avantages et les risques de ce médicament.

Personnes agées (plus de 65 ans)

Le médecin peut ajuster votre traitement par CARDIOXANE en fonction de votre état de santé (en cas de problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux).

Autres médicaments et CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Il n’est pas recommandé de prendre d’autres traitements sans en parler à votre médecin car il peut y avoir des interactions entre CARDIOXANE et d’autres traitements :

· les vaccins : vous ne devez pas être traité(e) par CARDIOXANE si vous devez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune ; de plus, il est déconseillé de vous traiter par CARDIOXANE s’il est prévu de vous administrer un vaccin contenant des particules virales vivantes.

· la phénytoïne, un traitement contre les crises d’épilepsie.

· la ciclosporine ou le tacrolimus (tous les deux affaiblissent le système de défense de l’organisme, et sont utilisés pour éviter le rejet de greffe après une transplantation d’organe).

· les traitements immunosuppresseurs (qui diminuent la production des globules rouges, des globules blancs et des cellules de la coagulation du sang).

CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

· Vous ne devez pas prendre CARDIOXANE si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l’être, à moins que le médecin ne décide qu’il s’agit d’une nécessité.

· Les femmes et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par CARDIOXANE et continuer à utiliser une contraception efficace pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par CARDIOXANE.

· Vous devez arrêter l’allaitement pendant votre traitement par CARDIOXANE.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Une fatigue a été rapportée lors de traitements par CARDIOXANE. Par conséquent, si vous ressentez une somnolence, vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines.

CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion contient

Sans objet.

Comment CARDIOXANE vous est-il administré

Ce médicament est préparé et vous est administré par votre médecin ou par un membre du personnel médical. La dose que vous allez recevoir est décidée par votre médecin.

CARDIOXANE vous sera administré en goutte-à-goutte (perfusion) dans une veine pendant environ 15 minutes. La perfusion commencera environ 30 minutes avant l’administration de votre traitement anti-cancéreux (doxorubicine et/ou épirubicine).

Si vous avez pris plus de CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion que vous n’auriez dû

Si vous avez ou si vous pensez avoir reçu trop de CARDIOXANE, informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. Vous êtes alors susceptible d’avoir des effets indésirables décrits dans la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ».

Si vous oubliez de prendre CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez de prendre CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables peuvent être liés aux traitements anticancéreux que vous recevrez avec CARDIOXANE.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter des soins médicaux immédiats :

Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) :

· Infections fréquentes, fièvre, mal de gorge, hématomes et saignements inattendus (signes d’anomalies sanguines telles qu’un taux faible de globules rouges, de globules blancs, de plaquettes et de granulocytes. Votre numération sanguine pourra cependant redevenir normale après chaque cycle de traitement).

Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 patient sur 10) :

· Gonflement et coloration rouge d’une veine.

Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 patient sur 100) :

· Leucémie (cancer du sang).

· Perte de conscience (évanouissement) subite.

· Gonflement et douleur dans une région du corps, qui peuvent être causés par un caillot de sang dans une veine.

· Gonflement des tissus au niveau des membres.

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés chez un nombre très faible de patients pendant le traitement par CARDIOXANE :

· Réactions allergiques y compris un prurit, une éruption cutanée, un gonflement du visage/de la gorge une respiration sifflante ou une toux, un essoufflement ou une respiration difficile, des troubles du niveau de conscience, une hypotension.

· Apparition soudaine de difficultés pour respirer, de crachats de sang et de douleurs dans la poitrine (signes d’un caillot sanguin dans le poumon).

Si vous remarquez un de ces symptômes, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital le plus proche.

Les autres effets indésirables sont les suivants :

Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) :

· Chute de cheveux.

· Vomissements, douleurs dans la bouche, nausées.

· Sensation de faiblesse.

Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 patient sur 10) :

· Diarrhée, douleurs à l’estomac, constipation, sensation d’avoir l’estomac plein et perte d’appétit.

· Diminution de la fonction du muscle cardiaque, battements de cœur rapides.

· Douleur, rougeur et gonflement de l’enveloppe humide des voies internes telles que les voies respiratoires et digestives.

· Affection des ongles telle qu’un noircissement des ongles.

· Réactions cutanées telles que gonflement, rougeur, douleur, sensation de brûlure et démangeaisons au site d’injection.

· Fourmillement ou engourdissement des mains et des pieds, étourdissement, maux de tête.

· Fatigue, sentiment général de mal-être.

· Légère fièvre, douleur de poitrine, augmentation/élévation du rythme cardiaque, essoufflement ou respiration rapide.

· Anomalies des tests de la fonction hépatique.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· Augmentation des taux de cellules sanguines.

· Vertiges, infection de l’oreille.

· Saignements des gencives, gencives sensibles ou gonflées, muguet buccal (infection de la bouche causée par un champignon microscopique).

· Soif.

· Rougeur, sensation de chaleur et sensibilité causées par une inflammation sous la peau.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion  

· La substance active est : le dexrazoxane (sous forme de chlorhydrate).

Chaque flacon contient 500 mg de dexrazoxane. CARDIOXANE ne contient aucun autre constituant.

Qu’est-ce que CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Cardioxane est une poudre de couleur blanche à blanc cassé pour solution pour perfusion disponible en boîte de un ou de quatre flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11TH FLOOR

1118BJ SCHIPHOL

PAYS-BAS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CLINIGEN HEALTHCARE FRANCE

20 AVENUE RENE CASSIN

69009 LYON

Fabricant  

CENEXI LABORATOIRES THISSEN S.A.

RUE DE LA PAPYREE 2-4-6

1420 BRAINE-L’ALLEUD

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

CARDIOXANE 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

Dexrazoxane

Posologie et mode d’administration

CARDIOXANE est administré par perfusion intraveineuse brève (15 minutes), environ 30 minutes avant l'administration de l'anthracycline à une dose égale à 10 fois celle de l'équivalent doxorubicine ou 10 fois celle de l'épirubicine.

La dose recommandée de CARDIOXANE est donc de 500 mg/m² lorsque le schéma posologique habituel de 50 mg/m² de doxorubicine est utilisé ou de 600 mg/m² lorsque le schéma posologique habituel de 60 mg/m² d’épirubicine est utilisé.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du Cardioxane chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.

Cardioxane est contre-indiqué chez les enfants âgés de 0 à 18 ans qui doivent recevoir une chimiothérapie à base d’anthracycline à une dose cumulée programmée < à 300 mg/m² de doxorubicine ou à la dose cumulative équivalente d’une autre anthracycline.

Insuffisance rénale :

Chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine < 40 ml/min), la dose de dexrazoxane doit être réduite de 50 %.

Insuffisance hépatique :

Le rapport de doses doit être conservé ; si la dose d’anthracycline est diminuée, la dose de dexrazoxane doit être diminuée en conséquence.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre.

Personnes âgées (plus de 65 ans)

La posologie peut être ajustée en cours de traitement par CARDIOXANE en fonction de l’état de santé (en cas d’affections cardiaques, hépatiques ou rénales).

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.

INSTRUCTIONS POUR L’UTILISATION

Recommandations pour une manipulation sûre

Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou recommandations relatives à la manipulation d’agents cytotoxiques lorsqu’ils utilisent CARDIOXANE. La reconstitution doit toujours être effectuée par un personnel formé aux zones de préparation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes faisant partie du personnel ne doivent pas manipuler la préparation.

Le port de gants et d’autres vêtements de protection est recommandé pour éviter tout contact avec la peau. Des réactions cutanées ont été rapportées après contact avec CARDIOXANE. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et soigneusement la zone touchée à l'eau.

Préparation pour administration intraveineuse

Reconstitution de CARDIOXANE

La poudre de chaque flacon doit être reconstituée avec 25 ml d'eau pour préparations injectables. Le contenu du flacon va se dissoudre en quelques minutes après avoir agité délicatement le flacon. Le pH de la solution ainsi obtenue est voisin de 1,6. Cette solution doit être diluée avant d’être administrée au patient.

Dilution de CARDIOXANE

Pour éviter le risque de thrombophlébite au niveau du site d’injection, CARDIOXANE ne doit pas être perfusé sans avoir été dilué avec l’une des solutions mentionnées dans le tableau 1. Le volume final est proportionnel au nombre de flacons de CARDIOXANE utilisés et au volume de la solution de perfusion utilisée pour la dilution, ce volume pouvant varier de 25 ml à 100 ml par flacon.

Le tableau 1 ci-dessous récapitule le volume final et le pH approximatif après reconstitution et dilution d’un flacon et de quatre flacons de CARDIOXANE. Les volumes minimum et maximum de solution de perfusion à utiliser par flacon sont également présentés dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1. Reconstitution et dilution des flacons de Cardioxane

Solution de dilution

Volume de dilution par flacon de Cardioxane reconstitué

Volume final pour 1 flacon

Volume final pour 4 flacons

pH(approximatif)

Ringer Lactate

25 ml

100 ml

50 ml

125 ml

200 ml

500 ml

2,2

3,3

Lactate de sodium 0,16 M*

25 ml

100 ml

50 ml

125 ml

200 ml

500 ml

2,9

4,2

* Le lactate de sodium à 11,2 % doit être dilué 6 fois afin d’obtenir une concentration de 0,16 M

L’utilisation d’un grand volume de dilution est généralement recommandée (au maximum 100 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué), pour augmenter le pH de la solution. De plus petits volumes de dilution (au minimum 25 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué) peuvent être utilisés en cas de besoin, en fonction de l’état hémodynamique du patient.

CARDIOXANE reconstitué et dilué est à usage unique. Il doit être utilisé immédiatement ou dans les 4 heures suivant la dilution s'il est conservé entre +2°C et +8°C et à l’abri de la lumière.

Les produits destinés à la voie parentérale doivent faire l’objet d’un examen visuel préalable afin de détecter d’éventuelles particules, chaque fois que la nature de la solution ou du contenant le permet. CARDIOXANE est normalement une solution incolore à jaune immédiatement après sa reconstitution, mais certaines variations de couleur peuvent être observées à la longue, ce qui ne signifie pas que le produit a perdu de son activité s'il a été conservé selon les recommandations décrites ci-dessus. Toutefois, il est recommandé d’éliminer le produit s’il n’est pas incolore à jaune immédiatement après sa reconstitution.

Incompatibilités

CARDIOXANE ne doit pas être mélangé avec des produits autres que les solutions pour dilution mentionnées ci-dessus.

Conservation

Ne pas utiliser CARDIOXANE après la date de péremption mentionnée sur la boîte.

Avant ouverture :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C. Conserver les flacons dans l'emballage extérieur d’origine à l'abri de la lumière.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de CARDIOXANE reconstitué et dilué est de 4 heures à +25°C.

D’un point de vue microbiologique, CARDIOXANE reconstitué et dilué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions précédant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur) et à l’abri de la lumière.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Prendre les dispositions et les précautions nécessaires pour éliminer les dispositifs utilisés pour reconstituer et diluer Cardioxane.

Autres

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

CLINIGEN HEALTHCARE FRANCE

20 AVENUE RENE CASSIN

69009 LYON