Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fumarate de bisoprolol.......................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé, blanc ou blanc cassé, ovale, légèrement biconvexe, avec une barre de cassure sur une face (longueur : 8,3-8,7 mm, largeur : 5,5 mm, épaisseur : 3,2-3,7 mm).

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l’hypertension artérielle.

Traitement de l’angor chronique stable (angine de poitrine).

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche, en complément des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et des diurétiques, et éventuellement, des digitaliques (pour de plus amples informations, voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Traitement de l’hypertension et de l’angor chronique stable

Adultes

La posologie doit être adaptée individuellement. La posologie habituelle est de 10 mg une fois par jour et la posologie maximale recommandée est de 20 mg par jour. Chez certains patients une posologie de 5 mg par jour peut suffire.

Insuffisance rénale ou hépatique

Chez les patients souffrant d’une insuffisance légère à modérée de la fonction rénale ou hépatique, aucune adaptation posologique n’est requise.

Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou d’une insuffisance hépatique sévère, la posologie ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Une posologie plus faible doit être utilisée. L’expérience d'utilisation du bisoprolol chez les patients dialysés est limitée, mais il n'existe pas d’élément en faveur d’une modification de la posologie.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire, mais une posologie de 5 mg par jour peut suffire chez certains patients. Comme chez les autres adultes, la posologie peut devoir être diminuée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du bisoprolol chez les enfants, il n’est donc pas recommandé d’utiliser ce médicament dans cette population de patients.

Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable

Adultes

Le traitement standard de l’insuffisance cardiaque chronique est composé d’un IEC (ou un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine en cas d’intolérance aux IEC), d’un bêtabloquant, de diurétiques et le cas échéant de digitaliques. Les patients doivent être stables (sans épisode aigu) à l’instauration du traitement par bisoprolol.

Il est recommandé que le traitement soit assuré par un médecin ayant une expérience de la prise en charge des patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique.

Une aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotension ou de la bradycardie peut se produire pendant la période de titration et par la suite.

Période de titration

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprolol nécessite une période de titration.

La posologie doit être augmentée progressivement, comme suit :

· 1,25 mg une fois par jour pendant 1 semaine ; si le médicament est bien toléré, augmenter à ;

· 2,5 mg une fois par jour pendant une autre semaine ; si le médicament est bien toléré, augmenter à ;

· 3,75 mg une fois par jour pendant une autre semaine ; si le médicament est bien toléré, augmenter à ;

· 5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si le médicament est bien toléré, augmenter à ;

· 7,5 mg une fois par jour pendant les 4 semaines suivantes ; si le médicament est bien toléré, augmenter à ;

· 10 mg une fois par jour en traitement d’entretien.

La posologie maximale recommandée est de 10 mg une fois par jour.

Une surveillance des constantes vitales (fréquence cardiaque, pression artérielle) et des symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque est recommandée pendant la période de titration. Des symptômes peuvent déjà apparaître dès le premier jour après initiation du traitement.

Modification du traitement

Si la dose maximale recommandée est mal tolérée, une diminution progressive de la dose pourra être envisagée.

En cas d’aggravation transitoire de l’insuffisance cardiaque, de l’hypotension ou de la bradycardie, il est recommandé de revoir la posologie des traitements concomitants. Il peut également être nécessaire de réduire provisoirement la posologie de bisoprolol ou d’envisager l’arrêt du traitement.

La reprise du traitement et/ou l’augmentation de la dose de bisoprolol doivent être systématiquement envisagées dès lors que le patient est de nouveau stable.

Insuffisance rénale ou hépatique

On ne dispose d’aucune donnée concernant la pharmacocinétique du bisoprolol chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux présentant une insuffisance cardiaque chronique. Il faut donc augmenter la posologie avec la plus grande prudence chez ces patients.

Sujet âgé

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’étant disponible avec le bisoprolol en pédiatrie, son utilisation ne peut donc être recommandée chez ces patients.

Arrêt du traitement

Le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprolol est habituellement un traitement au long cours. Le traitement ne doit pas être interrompu de façon soudaine car cela pourrait entraîner une dégradation aiguë de l’état du patient. En particulier chez le patient traité pour angine de poitrine, le traitement ne doit pas être interrompu de façon soudaine. Si l’arrêt du traitement est envisagé, une réduction progressive de la posologie est recommandée.

Mode d’administration

Voie orale.

BISOPROLOL KRKA doit être pris le matin et peut être pris avec de la nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau, sans être mâchés.

4.3. Contre-indications  

Le bisoprolol est contre-indiqué chez les patients dans les cas suivants :

· hypersensibilité au bisoprolol ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1 ;

· insuffisance cardiaque aiguë ou pendant les épisodes de décompensation de l’insuffisance cardiaque, nécessitant un traitement inotrope intraveineux ;

· choc cardiogénique ;

· blocs auriculo-ventriculaires de 2ème et 3ème degrés (non appareillés) ;

· maladie du sinus ;

· bloc sino-auriculaire ;

· bradycardie symptomatique (fréquence cardiaque inférieure à 60 battements / min avant le début du traitement) ;

· hypotension symptomatique (pression artérielle systolique <100 mmHg) ;

· asthme sévère ;

· formes sévères des troubles artériels périphériques occlusifs ou formes sévères du phénomène de Raynaud ;

· phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4) ;

· acidose métabolique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

L’instauration du traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable par le bisoprolol requiert une phase de titration spécifique (voir rubrique 4.2).

En particulier chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique, le traitement par le bisoprolol ne doit pas être interrompu brutalement, sauf indication formelle, car cela pourrait conduire à une aggravation transitoire de la pathologie cardiaque (voir rubrique 4.2).

Précautions d’emploi

L’initiation et l’arrêt du traitement par le bisoprolol nécessitent une surveillance régulière.

Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement de l’insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez les patients présentant les pathologies et états suivants :

· diabète insulino-dépendant (type I),

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance hépatique sévère,

· cardiomyopathie restrictive,

· cardiopathie congénitale,

· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif au plan hémodynamique,

· infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

Le bisoprolol doit être utilisé avec prudence en cas de :

· bronchospasme (asthme, maladies obstructives des voies aériennes),

· diabète avec fluctuations importantes de la glycémie, les symptômes d’hypoglycémie pouvant être masqués,

· jeûne strict,

· traitement de désensibilisation en cours. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l'adrénaline ne produit pas toujours l'effet thérapeutique attendu,

· bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré,

· angor de Prinzmetal,

· troubles artériels périphériques occlusifs (une aggravation des symptômes peut survenir notamment en début de traitement),

· anesthésie générale.

Chez les patients sous anesthésie générale, le bêta-bloquant diminue l’incidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant l’induction de l’anesthésie, l’intubation et la période post-opératoire. Il est actuellement recommandé de poursuivre le traitement bêta-bloquant pendant la période de l'intervention chirurgicale. L’anesthésiste doit être prévenu de la prise du traitement bêta-bloquant en raison de son potentiel d’interactions avec d’autres médicaments, entraînant des bradyarythmies, une diminution de la tachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de perte sanguine. Si l’arrêt du traitement par bêta-bloquant est jugé nécessaire avant l’intervention, l’arrêt devra être progressif, et terminé environ 48 heures avant l’anesthésie.

L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec les anti-hypertenseurs d’action centrale n’est en général pas recommandée (pour plus d’information, se référer à la rubrique 4.5).

Même si les bêta-bloquants cardiosélectifs agissent moins sur la fonction pulmonaire que les bêta-bloquants non sélectifs, comme avec tous les bêta-bloquants, ils devraient être évités chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive excepté si un motif clinique justifie leur utilisation. Quand de telles raisons existent, BISOPROLOL KRKA, doit être utilisé avec la plus grande précaution. Chez les patients présentant une maladie obstructive des voies aériennes le traitement par bisoprolol devra être initié avec le plus petit dosage possible. Ces patients devront être soigneusement suivis en cas de nouveaux symptômes (comme une dyspnée, une intolérance à l'exercice physique, une toux).

Dans l’asthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives, qui pourraient devenir symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peut être administré de manière concomitante. Chez les patients asthmatiques, une augmentation de la résistance des voies aériennes peut se produire nécessitant une augmentation de la dose de bêta-2 stimulants.

Les patients ayant un psoriasis ne doivent pas être traités par bêta-bloquants (tels que le bisoprolol) qu’après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.

Chez les patients présentant un phéochromocytome, le bisoprolol ne doit pas être administré avant le traitement alpha-bloquant.

Le traitement par le bisoprolol peut masquer les symptômes d’une thyrotoxicose.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et l’intensité des réactions anaphylactiques. Le traitement par l’adrénaline ne produit pas toujours l’effet thérapeutique attendu.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

+ Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, de type diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L’administration intraveineuse de vérapamil chez les patients sous bêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un bloc auriculo-ventriculaire.

+ Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flecaïnide, propafenone)

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut-être potentialisé et l’effet inotropique négatif augmenté.

+ Anti-hypertenseurs d’action centrale comme la clonidine et d’autres médicaments (par exemple methyldopa, moxonidine, rilmenidine)

Aggravation de l’insuffisance cardiaque par diminution du tonus central sympathique (diminution de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation). L’arrêt brutal du traitement, en particulier s’il a lieu avant l’arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque «d’hypertension rebond».

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la nifédipine, félodipine et l’amlodipine

Une majoration du risque d’hypotension et du risque de détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ne peut être exclue.

+ Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

+ Bêta-bloquants d’usage local (par exemple, collyre pour le traitement des glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

+ Médicaments parasympathomimétiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardie peuvent être augmentés.

+ Insuline et hypoglycémiants oraux

Augmentation de l’effet hypoglycémiant. Le blocage des bêta-adrénorécepteurs est susceptible de masquer les signes d’hypoglycémie.

+ Anesthésiques

Diminution de la tachycardie réflexe et augmentation du risque d’hypotension (pour plus d’information sur l’anesthésie générale se référer également à la rubrique 4.4).

+ Digitaliques

Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conduction auriculo-ventriculaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L’action hypotensive du bisoprolol peut être diminuée.

+ Médicaments β-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline, dobutamine)

L’association avec le bisoprolol peut diminuer l’effet des deux médicaments.

+ Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α et β-adrénergiques (par exemple noradrénaline, adrénaline)

L’association avec le bisoprolol peut démasquer l’effet vasoconstricteur α-adrénergique de ces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d’une claudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plus probables avec les bêta-bloquants non sélectifs.

+ Anti-hypertenseurs, ou médicaments pouvant induire une hypotension (par exemple antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines)

Le risque d’hypotension peut être majoré.

Associations à prendre en compte

+ Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

+ Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque de crise hypertensive.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d’entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. D’une manière générale, les bêta-bloquants diminuent la perfusion placentaire ; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né. Si le traitement par bêta-bloquants est nécessaire, il faut préférer les agents bêta-1 sélectifs.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Si le traitement par le bisoprolol s’avère nécessaire, le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés. En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, il faut envisager de mettre en route un autre traitement. Le nouveau-né doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie apparaissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’administration du bisoprolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Dans une étude réalisée chez des patients atteints de cardiopathie ischémique, le bisoprolol n’a pas altéré les capacités de conduite. Cependant en raison de la variabilité interindividuelle des réactions au médicament, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être modifiée. Cet effet doit être pris en compte notamment au début du traitement, en cas de modification du traitement ainsi qu’en cas d’association à l’alcool.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant les conventions suivantes :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Affections psychiatriques

Troubles du sommeil, dépression

Cauchemars, hallucinations

Affections du système nerveux

Vertiges, céphalées

Syncope

Affections oculaires

Sécheresse lacrymale (à prendre en compte si le patient porte des lentilles)

Conjonctivite

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Troubles de l’audition

Affections cardiaques

Bradycardie

Aggravation de l’insuffisance cardiaque

Troubles de la conduction auriculo-ventriculaire

Affections vasculaires

Sensation de froid ou d’engourdissement dans les extrémités, hypotension

Hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme chez les patients souffrant d’asthme ou ayant des antécédents de troubles obstructifs des voies aériennes

Rhinite allergique

Affections gastro-intestinales

Troubles gastro-intestinaux de type nausées, vomissements, diarrhée, constipation

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions d’hypersensibilité (prurit, flush, rash)

Alopécie. Les bêta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire un rash psoriasiforme

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Faiblesse musculaire et crampes

Affections des organes de reproduction et du sein

Impuissance

Troubles généraux

Asthénie, fatigue

Investigations

Elévation des triglycérides, élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Suite à un surdosage (par exemple un dosage quotidien de 15 mg au lieu de 7,5 mg), un bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré, une bradycardie et des vertiges ont été signalés. En général, les signes les plus couramment rencontrés en cas de surdosage d'un bêta-bloquant sont la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme, l'insuffisance cardiaque aiguë, et l'hypoglycémie. À ce jour, quelques cas de surdosage (maximum 2000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez les patients souffrant d'hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et se sont traduits par une bradycardie et/ou une hypotension. Tous les patients se sont rétablis. On observe de larges variations inter-individuelles de la sensibilité à une seule dose élevée de bisoprolol et les patients insuffisants cardiaques sont probablement très sensibles. Il est donc obligatoire, chez ces patients, de débuter le traitement en augmentant progressivement la dose, selon le schéma posologique indiqué dans la rubrique 4.2.

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être administré. Des données limitées suggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenu des actions pharmacologiques prévues et des recommandations pour les autres bêta-bloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagées lorsqu'elles sont justifiées au plan clinique.

Bradycardie : administration d'atropine, par voie I.V. Si la réponse est inadaptée, on peut donner, avec précaution, de l'isoprénaline ou un autre médicament ayant des propriétés chronotropes positives. Dans certaines circonstances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.

Hypotension : des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent être administrés. Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

Bloc auriculo-ventriculaire (du 2ème ou 3ème degré) : les patients doivent être surveillés attentivement et traités par perfusion d'isoprénaline ou pose d'un pacemaker, s'il y a lieu.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque : administration, par I.V., de diurétiques, d'agents inotropes, de vasodilatateurs.

Bronchospasme : administration d'un traitement broncho-dilatateur, tel qu’isoprénaline, médicaments bêta-2 sympathomimétiques et/ou aminophylline.

Hypoglycémie : administration I.V. de glucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : BÉTA-BLOQUANT SÉLECTIF, code ATC : C07AB07.

Mécanisme d’action

Le bisoprolol est un bêta-bloquant ayant une forte affinité pour les récepteurs β-1, sans activité sympathomimétique intrinsèque, ni effet stabilisant de membrane. Il ne présente qu'une affinité faible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux et pour les récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulation métabolique. En conséquence, le bisoprolol ne modifie généralement pas la résistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés à l'action sur les récepteurs bêta-2. La sélectivité bêta-1 du bisoprolol s'étend au-delà des doses thérapeutiques.

Effets pharmacodynamiques :

Comme pour les autres inhibiteurs des récepteurs bêta-1-adrénergiques, le mode d'action du médicament dans l'hypertension n'est pas clair mais on sait que le bisoprolol diminue l'activité rénine plasmatique de façon importante.

Mécanisme anti-angoreux : en inhibant les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques, le bisoprolol provoque une diminution de l’activité cardiaque (fréquence cardiaque et volume d'éjection), et par conséquent réduit les besoins en oxygène du muscle cardiaque. Ainsi le bisoprolol est efficace pour éliminer ou réduire les symptômes.

Lors d'une administration aiguë chez les patients ayant une cardiopathie ischémique sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection systolique, et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En administration chronique, les résistances périphériques, initialement élevées, diminuent.

Études cliniques

2 647 patients au total ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 % (n=2202) étaient en classe III de la NYHA et 17 % (n=445) en classe IV de la NYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatique stable (fraction d'éjection ≤ 35 %, sur la base de l'échocardiographie). La mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de 34 %). Une baisse de la fréquence des morts subites (3,6 % par rapport à 6,3 %, diminution relative de 44 %) et une réduction des épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % par rapport à 17,6 %, diminution relative de 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée. Pendant la mise en route et la titration des doses de bisoprolol, des hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) ou décompensation aiguë (4,97 %) ont été observées, mais elles n'étaient pas plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 % respectivement). Le nombre d'accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la durée totale de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.

L'étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de 65 ans ou plus, atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC de classe II ou III de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l'enzyme de conversion, de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités par l'association de bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par soit du bisoprolol, soit de l'énalapril.

On a observé une fréquence d'aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique plus élevée lorsque le bisoprolol était utilisé lors du traitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement initial par le bisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas été prouvée dans l'analyse per-protocole, bien que les deux stratégies d'initiation du traitement de l'insuffisance cardiaque ont montré un taux similaire dans la fréquence du critère primaire composite des décès et hospitalisations à la fin de l'étude (32,4 % dans le groupe d'abord traité par le bisoprolol versus 33,1 % dans le groupe d'abord traité par l'énalapril, pour la population en per-protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut aussi être utilisé chez les personnes âgées ayant une insuffisance cardiaque chronique dans ses formes faibles à modérées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La biodisponibilité du bisoprolol est de 90 % environ après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La fixation du bisoprolol aux protéines plasmatiques est de 30 % environ.

Biotransformation et élimination

Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés en métabolites inactifs dans le foie, puis excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. La clairance totale est de 15 l/h environ. La demi-vie d’élimination plasmatique de 10 - 12 heures permet d’obtenir un effet durant 24 heures, après une seule prise quotidienne.

Linéarité

La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l’âge.

Populations spéciales

Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voie hépatique, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les insuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de la fonction rénale ou hépatique n’a pas été étudiée. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (classe III de la NYHA), les taux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie est prolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre est de 64 ± 21 ng/ml pour une dose quotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les êtres humains, sur la base des études classiques de pharmacologie, toxicité à doses répétées, génotoxicité ou carcinogénicité. Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicité maternelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) et embryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés, poids de naissance réduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais il n’a pas entraîné d’effets tératogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique de type A, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose 2910, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 276 876-8 ou 34009 276 876 8 6 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 877-4 ou 34009 276 877 4 7 : 20 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 878-0 ou 34009 276 878 0 8 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 879-7 ou 34009 276 879 7 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 880-5 ou 34009 276 880 5 8 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 881-1 ou 34009 276 881 1 9 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 882-8 ou 34009 276 882 8 7 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 883-4 ou 34009 276 883 4 8 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 884-0 ou 34009 276 884 0 9 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 276 885-7 ou 34009 276 885 7 7 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement.

Médicament soumis à prescription initiale réservée aux spécialistes en cardiologie et en médecine interne.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/12/2018

Dénomination du médicament

BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable

Fumarate de bisoprolol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : BÉTA-BLOQUANT SÉLECTIF - code ATC : C07AB07

La substance active de BISOPROLOL KRKA est le bisoprolol. Le bisoprolol appartient à la classe de médicaments appelés bêtabloquants.

Les bêtabloquants agissent en modifiant la réponse de l’organisme à certaines impulsions nerveuses, en particulier au niveau du cœur. Le bisoprolol ralentit ainsi le rythme cardiaque et permet au cœur de pomper plus efficacement le sang dans l’ensemble du corps. Dans le même temps le bisoprolol réduit la demande en oxygène et le débit cardiaque. L’insuffisance cardiaque se produit lorsque le muscle cardiaque est faible et incapable de pomper suffisamment de sang pour répondre aux besoins de l’organisme.

BISOPROLOL KRKA est utilisé pour traiter :

· l’hypertension (pression artérielle élevée)

· l’angor

· l’insuffisance cardiaque chronique stable. Ce produit est utilisé en association avec d’autres médicaments adaptés à cette affection (tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou IEC, les diurétiques et les digitaliques).

Ne prenez jamais BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable :

· si vous êtes allergique (hypersensibilité) au bisoprolol ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (voir rubrique 6),

· asthme,

· troubles sévères de la circulation sanguine périphérique (de type phénomène de Raynaud), pouvant entraîner des picotements dans les doigts et les orteils ou les faire pâlir ou virer au bleu,

· phéochromocytome non traité : tumeur rare de la glande surrénale,

· acidose métabolique, c’est-à-dire présence d’acide en excès dans le sang.

Ne prenez jamais BISOPROLOL KRKA si vous présentez l’un des problèmes cardiaques suivants :

· insuffisance cardiaque aiguë,

· aggravation de l’insuffisance cardiaque nécessitant l’injection dans vos veines de médicaments amplifiant la force de contraction de votre cœur,

· pression artérielle basse,

· certaines affections cardiaques engendrant un rythme cardiaque lent ou irrégulier,

· choc cardiogénique, grave trouble cardiaque aigu aboutissant à une chute de la pression artérielle et une insuffisance de la circulation sanguine.

Si vous êtes dans l’une de ces situations, ne prenez pas BISOPROLOL KRKA.

Avertissements et précautions

Si vous présentez l’une des affections suivantes, indiquez-le à votre médecin avant de prendre BISOPROLOL KRKA ; il/elle pourra décider des mesures de précaution particulières (par exemple, vous prescrire un traitement complémentaire ou réaliser des contrôles plus fréquents) :

· diabète,

· jeûne strict,

· certaines maladies du cœur, comme les troubles du rythme cardiaque, ou les douleurs thoraciques sévères au repos (angor de Prinzmetal),

· problèmes rénaux ou hépatiques,

· troubles moins sévères de la circulation sanguine périphérique,

· asthme ou problèmes respiratoires chroniques moins sévères,

· antécédents d’affection cutanée squameuse (psoriasis),

· tumeur de la glande surrénale (phéochromocytome),

· troubles thyroïdiens,

· trouble du rythme cardiaque de 1er degré (un état dans lequel les signaux nerveux vers le cœur sont perturbés, ce qui risque parfois d'entraîner un saut de battement, ou un battement irrégulier).

Par ailleurs, prévenez votre médecin si vous devez subir :

· un traitement de désensibilisation (en prévention du rhume des foins, par exemple) car BISOPROLOL KRKA peut augmenter les risques de réaction allergique ou amplifier la sévérité de ces réactions,

· une anesthésie (dans le cadre d’une intervention chirurgicale, par exemple) car BISOPROLOL KRKA peut avoir des effets sur la façon dont votre organisme réagit dans une telle situation.

Enfants et adolescents

BISOPROLOL KRKA n’est pas recommandé chez les enfants ou les adolescents.

Autres médicaments et BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ne prenez pas les médicaments suivants en même temps que BISOPROLOL KRKA sans avoir consulté spécifiquement votre médecin à ce sujet :

· certains médicaments utilisés pour traiter les irrégularités ou anomalies du rythme cardiaque (anti-arythmiques de classe I de type quinidine, disopyramide, lidocaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafénone),

· certains médicaments utilisés pour traiter l’hypertension, l’angine de poitrine ou les irrégularités du rythme cardiaque (inhibiteurs calciques de type vérapamil et diltiazem),

· certains médicaments utilisés pour traiter l’hypertension de type clonidine, méthyldopa, moxonidine, rilménidine. Cependant, n’interrompez pas ces traitements sans avoir d’abord pris l’avis de votre médecin.

Demandez l’avis de votre médecin avant de prendre les médicaments suivants en même temps que BISOPROLOL KRKA ; votre médecin pourra juger nécessaire de contrôler votre état plus fréquemment :

· certains médicaments utilisés pour traiter l’hypertension ou l’angine de poitrine (inhibiteurs calciques de la famille des dihydropyridines, de type nifédipine, félodipine et amlodipine),

· certains médicaments utilisés pour traiter les irrégularités ou anomalies du rythme cardiaque (anti-arythmiques de classe III de type amiodarone),

· les bêtabloquants en application locale (comme le timolol en goutte ophtalmique pour le traitement du glaucome),

· certains médicaments utilisés par exemple pour traiter la maladie d’Alzheimer ou pour traiter le glaucome (parasympathomimétiques de type tacrine ou carbachol) ou certains médicaments utilisés dans le traitement des problèmes cardiaques aigus (sympathomimétiques de type isoprénaline et dobutamine),

· les antidiabétiques, notamment l’insuline,

· les anesthésiques (lors d’interventions chirurgicales, par exemple),

· la digitaline, utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque,

· les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) utilisés pour traiter l’arthrite, les douleurs ou les inflammations (ibuprofène ou diclofénac par exemple),

· tout médicament susceptible de faire baisser la pression artérielle, qu’il s’agisse d’un effet recherché ou indésirable, comme les antihypertenseurs, certains médicaments contre la dépression (antidépresseurs tricycliques tels l’imipramine ou amitriptyline), certains médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie ou employés au cours de l’anesthésie (barbituriques tels que phénobarbital) ou certains médicaments contre la maladie mentale caractérisée par une perte de contact avec la réalité (phénothiazines tels que la lévomépromazine),

· la méfloquine, utilisée pour la prévention ou le traitement du paludisme,

· les traitements contre la dépression appelés inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B) tels que la moclobémide,

· le moxisylyte, qui est utilisé pour traiter les problèmes circulatoires, comme le syndrome de Raynaud.

BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

L’utilisation de BISOPROLOL KRKA pendant la grossesse pourrait nuire à l’enfant à naître. Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de l’être. Il/elle avisera si vous pouvez prendre BISOPROLOL KRKA pendant votre grossesse.

On ignore si le bisoprolol passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par BISOPROLOL KRKA.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines peut être altérée sous traitement par bisoprolol. Il convient d’être particulièrement attentif en début de traitement, en cas de modification de posologie ainsi qu’en cas de consommation d’alcool.

BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Posologie

Prenez le comprimé avec un peu d’eau, le matin, avant, pendant ou après le petit-déjeuner. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.

Une surveillance régulière par le médecin est requise lors du traitement par BISOPROLOL KRKA. Elle est tout particulièrement nécessaire en début de traitement, en cas d’augmentation de la dose, et lorsque vous arrêtez le traitement. BISOPROLOL KRKA est habituellement utilisé dans le cadre d’un traitement au long cours.

Hypertension et angor

Chez l’adulte, y compris les personnes âgées :

La posologie doit être adaptée au cas par cas. La posologie habituelle est de 10 mg une fois par jour. En fonction de votre réponse au traitement, le médecin pourra décider de réduire la posologie à 5 mg par jour, ou pourra décider de l’augmenter à 20 mg par jour. La posologie maximale recommandée est de 20 mg par jour.

Insuffisance cardiaque chronique stable

Chez l’adulte, y compris les personnes âgées :

Le traitement par bisoprolol doit être instauré à faible posologie et augmenté progressivement.

Votre médecin décidera de l’augmentation de la posologie à appliquer, en général selon le schéma suivant :

· 1,25 mg de bisoprolol une fois par jour pendant une semaine

· 2,5 mg de bisoprolol une fois par jour pendant une semaine

· 3,75 mg de bisoprolol une fois par jour pendant une semaine

· 5 mg de bisoprolol une fois par jour pendant quatre semaines

· 7,5 mg de bisoprolol une fois par jour pendant quatre semaines

· 10 mg de bisoprolol une fois par jour en traitement d’entretien (en continu).

La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg de bisoprolol.

Selon votre tolérance au médicament, votre médecin pourra également décider de prolonger l’intervalle entre les augmentations de la posologie. Si votre état s’aggrave ou si vous ne tolérez plus le médicament, il pourra être nécessaire de réduire à nouveau la posologie ou d’interrompre le traitement. Chez certains patients, une posologie d’entretien inférieure à 10 mg de bisoprolol peut être suffisante. Votre médecin vous indiquera la marche à suivre. Si vous devez arrêter totalement le traitement, votre médecin vous conseillera généralement de réduire progressivement la posologie, faute de quoi votre état de santé pourrait se détériorer.

Patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

Chez les patients souffrant d’une insuffisance légère à modérée de la fonction rénale ou hépatique, aucune adaptation posologique n’est requise.

Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) et chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de ne pas dépasser la posologie de 10 mg par jour.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

BISOPROLOL KRKA n’est pas recommandé chez les enfants.

Si vous avez pris plus de BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n’auriez dû

Prévenez immédiatement votre médecin qui décidera des mesures à prendre.

Les symptômes de surdosage peuvent être un ralentissement du rythme cardiaque, des difficultés respiratoires sévères, des vertiges ou des tremblements (dus à la baisse du taux de sucre dans le sang).

Si vous oubliez de prendre BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose habituelle le matin suivant.

Si vous arrêtez de prendre BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable

N’interrompez en aucun cas le traitement par BISOPROLOL KRKA si votre médecin ne vous a pas conseillé de le faire. Dans le cas contraire, votre état de santé pourrait se détériorer fortement. En particulier chez le patient traité pour angine de poitrine, le traitement ne doit pas être interrompu de façon soudaine. Si l’arrêt du traitement est envisagé, une réduction progressive de la posologie.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Afin d’éviter les réactions graves, consultez un médecin immédiatement si un effet indésirable devient sévère, survient brusquement ou s’aggrave rapidement.

Les effets indésirables les plus graves sont ceux touchant les fonctions cardiaques :

· ralentissement du rythme cardiaque (moins de 1 personne sur 10),

· aggravation de l’insuffisance cardiaque (moins de 1 personne sur 10),

· rythme cardiaque lent ou irrégulier (moins de 1 personne sur 100).

Si vous avez des vertiges ou si vous vous sentez faible, ou encore si vous avez des difficultés à respirer, contactez votre médecin dès que possible.

Les autres effets indésirables sont répertoriés ci-dessous en fonction de leur fréquence :

Fréquent (moins de 1 personne sur 10) :

· fatigue, épuisement, vertiges, maux de tête,

· sensation de refroidissement ou d’engourdissement dans les mains et les pieds,

· pression artérielle basse,

· troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée ou constipation.

Peu fréquent (moins de 1 personne sur 100) :

· troubles du sommeil,

· dépression,

· vertiges lors du passage à la position debout,

· gêne respiratoire chez les personnes ayant un asthme ou des problèmes respiratoires chroniques,

· faiblesse musculaire, crampes.

Rare (moins de 1 personne sur 1000) :

· troubles de l’audition,

· rhinite allergique,

· diminution de la sécrétion de larmes,

· inflammation du foie pouvant causer un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,

· résultats d’analyses anormaux,

· réactions allergiques à type de démangeaisons, bouffées de chaleur, éruptions cutanées,

· troubles de l’érection,

· cauchemars, hallucinations,

· perte de connaissance.

Très rare (moins de 1 personne sur 10 000) :

· irritation et rougeur de l’œil (conjonctivite),

· chute des cheveux,

· apparition ou aggravation d’une affection cutanée squameuse (psoriasis) ; éruption psoriasiforme.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable  

· La substance active est :

Fumarate de bisoprolol.......................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

· Les autres composants sont :

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique de type A, povidone K30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose 2910, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc.

Voir rubrique 2 « BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable contient du sodium ».

Qu’est-ce que BISOPROLOL KRKA 2,5 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimé pelliculé, blanc ou blanc cassé, ovale, légèrement biconvexe, avec une barre de cassure sur une face (longueur : 8,3-8,7 mm, largeur : 5,5 mm, épaisseur : 3,2-3,7 mm).

Le comprimé peut être divisé en deux doses égales.

Boîte de 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA FRANCE

12-14 RUE DE L'EGLISE

75015 PARIS

FRANCE

Fabricant  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

ou

TAD PHARMA GmbH

HEINZ-LOHMANN-STRAßE 5

27472 CUXHAVEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).