Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Bendamustine..................................................................................................................... 180 mg

(sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté)

Pour 4 ml de solution en flacon.

1 ml de solution à diluer contient 45 mg de chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 6.6).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion.

Solution visqueuse transparente jaune pâle à jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée.

· Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent en progression, pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu un traitement par rituximab seul ou en association.

· Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortézomib.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

· Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie

100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 4 semaines.

· Lymphomes non hodgkinien indolents en monothérapie chez les patients réfractaires au rituximab

120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 3 semaines.

· Myélome multiple

120-150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2, prednisone 60 mg/m² IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les 4 semaines.

L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie. Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocytes et/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocytes et/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl. Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et de plaquettes a atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et > 100 000/µl.

Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14^ème et le 20^ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines. Une surveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entre les cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se baser sur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé une diminution de dose de 50 % en cas d'apparition d'une toxicité de grade 3 et une interruption du traitement en cas d'apparition d'une toxicité de grade 4.

Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculée individuellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitement respectif.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine sérique 1,2 - 3,0 mg/dl).

Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min. L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.

Pédiatrie

L'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les enfants n'ont pas encore été établies. Les données actuelles disponibles ne sont pas suffisantes pour faire une recommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiques soient nécessaires chez les patients âgés (voir aussi rubrique 5.2).

Mode d’administration

Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse.

Précautions à prendre avant manipulation ou administration du médicament

Instructions pour la préparation (dilution) et l’administration : voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine ou à l'un des excipients (voir rubrique 6.1).

· Allaitement.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl).

· Ictère.

· Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl).

· Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement.

· Infections, notamment en cas de leucopénie.

· Vaccination contre la fièvre jaune.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Myélosuppression :

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression. Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doivent être surveillés au moins une fois par semaine. Avant d'initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocytes et/ou de plaquettes sont: > 4 000/µl ou > 100 000/µl.

Infections :

Des injections graves et fatales se sont produites avec le chlorhydrate de bendamustine, y compris les infections bactériennes (septisémie, pneumonie) et opportunistes telles que la pneumonie Pneumocystis jirovecii (PJP), le virus Varicella zoster (VZV) et le cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), y compris mortelles, ont été rapportés suite à l'utilisation de la bendamustine principalement en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab.Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut provoquer une lymphocytopénie prolongée (<600/μl) et un faible nombre de cellules TCD4 positives (<200/μl) pendant au moins 7-9 mois après la fin du traitement. La lymphocytopénie et l'épuisement des lymphocytes TCD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie avec un faible nombre de lymphocytes TCD4 positifs induite par le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés aux infections (opportunistes). En cas de faible nombre de lymphocytes TCD4 positifs (<200 μ/l), une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doit être envisagée. Tous les patients doivent être suivis pour les signes et les symptômes respiratoires pouvant apparaître pendant le traitement. Les patients doivent être informés de contacter leur médecin rapidement dès l’apparition de nouveaux signes d'infection, y compris de la fièvre ou des symptômes respiratoires. L'arrêt du traitement par le chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé en cas de signes d'infections (opportunistes).

La LMP doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou en aggravation. Si une LMP est suspectée, des évaluations diagnostiques appropriées doivent être entreprises et le traitement suspendu jusqu'à ce que la LMP soit exclue.

Réactivation de l’hépatite B :

La réactivation de l'hépatite B chez les patients porteurs chroniques de ce virus a eu lieu après que ces patients aient reçu du chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une issue fatale. Les patients doivent subir un test de dépistage de l'infection par le VHB avant de commencer le traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Les patients atteints d'un test positif d'hépatite B (y compris ceux atteints d'une maladie active) et les patients dont l'infection par le VHB est positive pendant le traitement doivent consulter des spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B avant de commencer le traitement. Les porteurs de VHB qui nécessitent un traitement avec du chlorhydrate de bendamustine doivent être étroitement suivis concernant la détection des signes et des symptômes de l'infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées :

Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles que rash, réactions cutanées sévères et exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS), dont certains mortels, ont été rapportés avec l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leurs prescripteurs et doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s'ils développent ces symptômes. Certains événements ont été observés lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d'autres agents anticancéreux. De ce fait, la responsabilité de ce médicament est incertaine. Lorsqu'une réaction cutanée apparaît, elle peut s'étendre et s'aggraver au cours des administrations suivantes. Quand les réactions cutanées s'étendent, le traitement par ce médicament doit être suspendu ou interrompu. Dans le cas de suspicion de réactions cutanées sévères liées au traitement par le chlorhydrate de bendamustine, celui-ci doit être interrompu.

Cancer de la peau non mélanique

Dans les études cliniques, un risque accru de cancers cutanés autres que le mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) a été observé chez les patients traités par des thérapies contenant de la bendamustine. Un examen cutané périodique est recommandé pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

Troubles cardiaques :

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie des patients ayant des troubles cardiaques doit être surveillée attentivement et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.

Des cas mortels d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Les patients ayant des antécédents concomitants de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés.

Nausées, vomissements :

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements.

Syndrome de lyse tumorale :

Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (TLS), associé au traitement par ce médicament a été rapporté au cours du traitement. Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1^ère administration de ce médicament, et sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès.

Des mesures préventives telles qu'une hydratation adéquate et une surveillance étroite du bilan sanguin, en particulier les concentrations en potassium et en acide urique, et l'utilisation d'hypouricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées avant le traitement. Cependant, quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés lors de l'administration concomitante de la bendamustine et de l'allopurinol.

Anaphylaxie :

Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont été observées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées. Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement. Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayant présentés des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être mis en œuvre. Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergique importante n'ont généralement pas continué le traitement avec ce médicament.

Contraception :

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, en raison du risque d'infertilité irréversible.

Extravasation :

En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L'intérêt d'un traitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas été clairement établi.

Dilution :

Ce médicament nécessite une dilution appropriée avant utilisation. La concentration de bendamustine dans ce médicament diffère d'autres spécialités à base de bendamustine (voir la section 6.6 pour d'autres instructions sur la dilution).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d'interactions in vivo n'a été réalisée.

En cas d'association à des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelle osseuse de ce médicament et/ou des médicaments associés peut être potentialisé. Tout traitement diminuant l'indice de performance du patient ou altérant la fonction médullaire est susceptible d'augmenter la toxicité du chlorhydrate de bendamustine.

L'association de ce médicament avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peut entraîner une importante immunosuppression avec un risque de lymphoprolifération.

Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps lors de l'utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risque d'infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladie sous-jacente.

L'isoenzyme 1A2 du cytochrome CYP450 intervient dans le métabolisme du chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique 5.2). De ce fait, il existe une interaction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'aciclovir et la cimétidine.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-fœtotoxique, tératogène et génotoxique (voir rubrique 5.3). Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire.

La mère doit être informée sur les risques encourus par le fœtus. Si le traitement par ce médicament est absolument nécessaire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informée sur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle doit être attentivement surveillée. La possibilité d'une consultation génétique devra être envisagée.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces avant et pendant le traitement par ce médicament.

Les hommes traités par ce médicament doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservation de leur sperme avant le traitement en raison du risque d'infertilité irréversible au cours du traitement par le chlorhydrate de bendamustine.

Allaitement

Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA a une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement par ce médicament (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes, ils doivent éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé des études de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités dermatologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) et des effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements).

Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les données recueillies avec le chlorhydrate de bendamustine.

MedDRA système/ organe / classe

Très fréquent, (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1000, <1/100)

Rare

(≥1/10 000, <1/1000)

Très rare

(<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Infection SAP*, incluant infection opportuniste (ex : Herpes zoster, cytomégalovirus, hépatite B)

Pneumonies à Pneumocystis jiroveci

Septicémie

Pneumopathie atypique primaire

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiés (incluant kystes et polypes)

Syndrome de lyse tumorale

Syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie SAP*, thrombopénie, lymphopénie

Hémorragie, anémie, neutropénie

Pancytopénie

Insuffisance de la moelle osseuse

Hémolyse

Affections du système immunitaire

Réaction d'hypersensibilité SAP*

Réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde

Choc anaphylactique

Affections du système nerveux

Maux de tête

Insomnie, vertige

Somnolence, aphonie

Dysgueusie paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, syndrome anticholinergique, troubles neurologiques, ataxie, encéphalite

Affections cardiaques

Troubles cardiaques, tels que palpitations, angine de poitrine, arythmie

Epanchement péricardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque

Tachycardie

Fibrillation auriculaire

Affections vasculaires

Hypotension, hypertension

Insuffisance circulatoire aiguë

Phlébite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Insuffisance pulmonaire

Fibrose pulmonaire

Pneumopathie, hémorragie alvéolaire pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissement

Diarrhée, constipation, stomatite

Hémorragie œsophagienne, hémorragie digestive

Affections hépato-biliaires

Insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous- cutané

Alopécie, troubles cutanés SAP*, urticaire

Erythème, dermatite, prurit, éruption maculo- papuleuse, rash, hyperhidrose

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (TEN), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)

Affections rénales et urinaires

Insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Aménorrhée

Infertilité

Troubles généraux et anomalies au site administration

Inflammation des muqueuses, fatigue, fièvre

Douleur, frissons, déshydratation, anorexie

Défaillance multi-organe

Investigations

Diminution du taux d'hémoglobine, augmentation de la créatinine et de l'urée

Augmentation du taux des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines, de la bilirubine, hypokaliémie

*SAP : sans autre précision.

Description de certains effets indésirables

Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés de nécrose ont été rapportés ainsi qu’un syndrome de lyse tumorale et une anaphylaxie.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë est accru chez les patients traités par des agents alkylants (dont la bendamustine). Des tumeurs secondaires peuvent se développer plusieurs années après la fin de la chimiothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Après administration par perfusion de 30 minutes de chlorhydrate de bendamustine une fois toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) a été de 280 mg/m². La survenue d'évènements cardiaques de grade II CTC, compatibles avec les modifications de l'ECG de type ischémique a été considérée comme dose-limitant.

Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes à J1 et J2 toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m². La toxicité dose-limitant était une thrombopénie de grade IV. La toxicité cardiaque n'a pas été dose-limitant avec ce schéma d'administration.

Mesures à prendre

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacement les effets indésirables d'ordre hématologique, une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans une faible mesure.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Groupe pharmacothérapeutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES, AGENTS ALKYLANTS - Code ATC : L01AA09.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédant une activité originale.

L'action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l'établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l'ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulaires tumorales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).

Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de la persistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.

· Leucémie lymphoïde chronique

L'indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique a été établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avec le chlorambucil. Lors de l'étude prospective, randomisée, multicentrique, 319 patients n'ayant reçu aucun traitement préalable, présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement, ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine 100 mg/m² IV à J1 et J2 a été comparé au traitement par du chlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 pendant 6 cycles dans les 2 bras. Les patients ont reçu de l'allopurinol afin de prévenir le syndrome de lyse tumorale.

La médiane de survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients recevant le traitement de chlorhydrate de bendamustine que chez les patients recevant le traitement de chlorambucil (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001). La survie globale n'était pas statistiquement significativement différente (médiane non atteinte). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec le chlorhydrate de bendamustine et de 6 mois avec le chlorambucil (p < 0,0001). L'évaluation du profil de sécurité pour chacun des deux traitements n'a pas montré d'effet indésirable inattendu tant dans leur type que dans leur fréquence. La dose de chlorhydrate de bendamustine a été réduite chez 34% des patients. Le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine a été interrompu chez 3,9% des patients en raison de réactions allergiques.

· Lymphome non-hodgkinien indolent

L'indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolent s'appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II.

Lors de l'étude pivot prospective, multicentrique, en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association, ont été traités par le chlorhydrate de bendamustine en monothérapie. Les patients avaient reçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de biothérapie. Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, après un traitement par rituximab. La posologie de chlorhydrate de bendamustine était de 120 mg/m² IV à J1 et J2 planifiée pour au moins 6 cycles. La durée du traitement dépendait de la réponse à celui-ci (6 cycles planifiés).

Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relecture indépendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58% de réponse partielle. La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. Le chlorhydrate de bendamustine a été en général bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ce schéma d'administration.

L'indication est également basée sur une autre étude prospective, multicentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patients était plus hétérogène incluant : lymphome non-hodgkinien à cellules B indolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après un traitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une durée médiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% IC : 22,1 ; 43,1]).

· Myélome multiple

Lors d'une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentrique, 131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) ont été inclus. Le traitement en 1ère ligne par l'association du chlorhydrate de bendamustine et de la prednisone (BP) a été comparé à l'association de melphalan et de prednisone (MP). Ni l'éligibilité pour une transplantation, ni la présence de co-morbidités spécifiques n'ont joué un rôle pour l'inclusion dans l'étude. La posologie était de 150 mg/m² IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m² IV de melphalan à J1 chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6,8 cycles pour le groupe BP et 8,7 cycles pour le groupe MP.

La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BP que dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12-21] versus 12 mois [95% IC 10-14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique a été de 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée de rémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec le traitement MP. La survie globale n'était pas significativement différente (35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacun des deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deux médicaments avec significativement plus de réduction de dose dans le bras BP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

La demi-vie d'élimination t_1/2ß après une perfusion IV de 30 min de 120 mg/m² chez 12 sujets a été de 28,2 minutes.

Après l'administration d'une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de 19,3 L. A l'état d'équilibre après une injection IV en bolus, le volume de distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L.

Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine).

Métabolisme

La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation de N-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolisme hépatique implique l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L'autre voie importante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec le glutathion.

In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 ou le CYP3A4.

Elimination

La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minute. Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine > dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolites polaires.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant une tumeur infiltrant 30-70% du foie et une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n'y avait pas de différence significative sur C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénale normales. L'AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubine sérique.

Insuffisance rénale

Aucune différence significative sur C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, volume de distribution et clairance n'a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Sujets âgés

Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études de pharmacocinétique. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des effets indésirables non observés lors des études cliniques, mais survenus chez l'animal lors d'une exposition au produit à un niveau équivalent à celui utilisé dans les études cliniques, et ayant une pertinence possible lors de son utilisation clinique, sont décrits ci-après.

L'examen anatomopathologique chez des chiens a montré à l'examen macroscopique une hyperhémie des muqueuses et des hémorragies au niveau du tractus gastro-intestinal. Des examens microscopiques ont mis en évidence des modifications importantes au niveau du tissu lymphatique témoignant d'une immunosuppression, des modifications tubulaires au niveau des reins et des testicules, ainsi qu'une atrophie et des nécroses au niveau de l'épithélium de la prostate.

Chez l'animal, des études ont montré que la bendamustine était embryotoxique et tératogène.

La bendamustine induit des aberrations chromosomiques et elle est mutagène à la fois in vivo et in vitro. Des études à long terme réalisées chez la souris femelle ont montré que la bendamustine est carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Butylhydroxytoluène, macrogol 300.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

La solution concentrée doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 %.

Après ouverture du flacon

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours entre 2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament peut être conservé pendant 28 jours entre 2 et 8°C. Toute autre durée et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Solution pour perfusion

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 3,5 heures à 25°C et pendant 2 jours entre 2 et 8°C dans des poches en polyéthylène.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

La minimisation du risque de contamination du flacon multidose au cours du prélèvement de chacune des doses de solution concentrée relève de la seule responsabilité de l'utilisateur. Enregistrer la date et l’heure du premier retrait de la dose sur l’étiquette du flacon. Entre chaque utilisation, remettre le flacon multidose aux conditions de conservation entre 2 et 8°C comme recommandé.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver et transporter au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (verre brun de type I) de 5 ml, muni d'un bouchon en caoutchouc bromobutyle de 20 mm maintenu par une capsule flip-off en aluminium de 20 mm, contenant 4 ml de solution concentrée à diluer pour perfusion.

Boîtes de 1 ou 4 flacons.

Toutes les spécialités peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Lors de la manipulation de ce médicament, éviter l'inhalation et tout contact avec la peau ou les muqueuses (port de gants et de vêtements de protection !). Les parties du corps contaminées doivent être soigneusement rincées avec de l'eau et du savon ; les yeux doivent être rincés avec une solution saline physiologique. Si possible, il est recommandé de travailler sous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) dans laquelle aura été disposée une feuille de protection absorbante et imperméable aux liquides. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de produits antinéoplasiques.

La solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion doit être diluée dans une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 % et ensuite administrée en perfusion par voie intraveineuse. Les conditions d'asepsie et de sécurité exigées pour une injection intraveineuse doivent être respectées.

1. Dilution

Prélever du flacon de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, de manière aseptique, le volume correspondant à la dose requise. Diluer la totalité de la dose recommandée de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion dans une solution de NaCl à 0,9 % afin de disposer d’un volume final de solution de l’ordre de 500 ml.

Lors de l’étape de dilution de ce médicament, il faut bien prendre en compte que la concentration de 45 mg/ml de la BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion, est supérieure à celle des solutions usuelles de bendamustine préparées par reconstitution de bendamustine sous forme de poudre.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % et aucune autre solution injectable.

2. Administration

La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes.

Les flacons sont destinés à usage multiple.

Tout produit non utilisé et tous les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 422 8 0 : flacon en verre brun (type I) de 4 ml. Boîte de 1.

· 34009 550 422 9 7 : flacon en verre brun (type I) de 4 ml. Boîte de 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2021

Dénomination du médicament

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion

Bendamustine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

· Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion appartient à un groupe de médicaments appelés médicaments cytotoxiques.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion est un médicament utilisé dans le traitement de certaines maladies cancéreuses.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA est utilisé seul (monothérapie) ou en association avec d'autres médicaments dans le traitement des formes suivantes de cancer :

· leucémie lymphoïde chronique, dans le cas où une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée pour vous ;

· lymphome non hodgkinien, qui n'a pas ou très peu répondu à un traitement antérieur par rituximab ;

· myélome multiple, dans les cas où le traitement par chimiothérapie à forte dose avec greffe autologue des cellules souches, ou le traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib n'est pas approprié pour vous.

N'utilisez jamais BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au chlorhydrate de bendamustine ou à l'un des composants contenus dans ce médicament,

· si vous allaitez, si un traitement par la bendamustine est nécessaire pendant l'allaitement, vous devez cesser l'allaitement (voir la section mises en garde et précautions d'allaitement),

· si vous souffrez d'un dysfonctionnement sévère du foie (atteinte des cellules fonctionnelles du foie),

· si vous avez une coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux due à un problème hépatique ou sanguin (jaunisse),

· si vous avez une atteinte sévère de la fonction de la moelle osseuse (myélosuppression) et des modifications importantes du taux de globules blancs et/ou de plaquettes dans le sang,

· si vous avez subi une intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement,

· si vous avez une infection, notamment lorsque celle-ci est accompagnée d'une réduction du nombre de globules blancs (leucopénie),

· si vous recevez le vaccin contre la fièvre jaune.

Avertissements et précautions

Ce médicament doit être utilisé AVEC PRECAUTION :

· si vous avez une diminution des capacités de fabrication des cellules sanguines par la moelle osseuse, vous devez faire contrôler votre taux de globules blancs et de plaquettes avant de commencer le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA, avant et entre chaque cure de traitement,

· si vous présentez des signes d'infection comme de la fièvre, des symptômes pulmonaires, vous devez contacter votre médecin,

· si vous présentez une maladie cardiaque (crise cardiaque, douleur thoracique, troubles sévères du rythme cardiaque).

Contactez votre médecin ou votre infirmier/ère au cours de l’administration de bendamustine :

· si vous ressentez tout type de douleur comme un point de côté, si vous avez du sang dans les urines, ou si vous urinez moins. Quand votre maladie est très grave, votre corps n'est pas capable d'éliminer tous les déchets cellulaires ; c'est le syndrome de lyse tumorale. Il peut entraîner une insuffisance rénale et des problèmes cardiaques dans les 48 heures après la première administration de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA. Vous devez informer votre médecin afin qu'il puisse s'assurer que vous êtes suffisamment hydraté et vous prescrire d'autres médicaments pour prévenir ces effets,

· si vous souffrez de réactions cutanées pendant le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA, ces réactions peuvent s'aggraver,

· si vous constatez une éruption cutanée rougeâtre ou violacée qui se propage et des cloques et/ou d'autres lésions qui apparaissent sur les muqueuses (par exemple : bouche et lèvres), en particulier si vous aviez auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple : bronchite) et/ou de la fièvre.

· si vous souffrez de réactions allergiques sévères ou d'hypersensibilité, vous devez faire attention aux éventuelles réactions dues à la perfusion après le premier cycle de traitement.

· À tout moment, pendant ou après votre traitement, informez immédiatement votre médecin si vous remarquez ou si quelqu'un remarque chez vous: des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des difficultés à marcher ou une perte de vue - ceux-ci peuvent être dus à une infection cérébrale très rare mais grave qui peut être fatale (leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LMP).

· Contactez votre médecin si vous remarquez des changements cutanés suspects car il peut y avoir un risque accru de certains types de cancer de la peau (cancer de la peau autre que le mélanome) avec l'utilisation de ce médicament.

Enfants et adolescents

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine chez l’enfant et l’adolescent.

Autres médicaments et BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si BENDAMUSTINE REDDY PHARMA est utilisé en association avec des médicaments qui inhibent la formation des cellules sanguines dans la moelle osseuse, cet effet peut être intensifié.

Si BENDAMUSTINE REDDY PHARMA est utilisé en association avec des médicaments qui modifient votre réponse immunitaire, cet effet peut être intensifié.

Les médicaments cytotoxiques peuvent diminuer l'efficacité de la vaccination à base de virus vivants. De plus les médicaments cytotoxiques augmentent le risque d'infection après la vaccination avec un vaccin à base de virus vivants (par exemple vaccination virale).

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion peut entraîner des atteintes génétiques et a été à l'origine de malformations, lors d'études chez l'animal. Vous ne devez pas utiliser BENDAMUSTINE REDDY PHARMA pendant la grossesse sauf si votre médecin le juge nécessaire. En cas de traitement, vous devez consulter un médecin sur les risques potentiels d'effets indésirables encourus pour l'enfant à naître et une consultation génétique est recommandée.

Si vous êtes un homme, vous devez éviter de concevoir un enfant durant le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA et ce jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Du fait du risque d'infertilité irréversible, vous pouvez vous renseigner sur la possibilité de conservation du sperme avant de débuter le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA.

Allaitement

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA est contre-indiqué pendant l'allaitement. Si le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA est nécessaire alors que vous allaitez, l'allaitement devra être arrêté. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Fertilité

Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement avec BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion et ce jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Avant de commencer le traitement, vous devez demander conseil sur la conservation du sperme en raison du risque d'infertilité permanente.

Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser des moyens de contraception avant et pendant le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez rapidement votre médecin et effectuez une consultation génétique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Aucune étude sur les effets sur la conduite de véhicules ou de machines n'a été réalisée. Ne pas conduire si vous avez des effets indésirables tels que des vertiges ou un manque de coordination.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion contient

Sans objet.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion est administré par voie intraveineuse, en perfusion de 30 à 60 minutes, à différentes doses, seul (monothérapie), ou en association à d'autres médicaments.

Le traitement ne doit pas être initié si le nombre de globules blancs (leucocytes) est inférieur aux valeurs définies.

Votre médecin déterminera ces valeurs à intervalles réguliers.

Leucémie lymphoïde chronique

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 100 mg/m² de surface corporelle (elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids)

à J1 et J2

Ce cycle de traitement sera répété 4 semaines plus tard jusqu’à 6 fois.

Lymphome non hodgkinien

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 120 mg/m² de surface corporelle (elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids)

à J1 et J2

Ce cycle de traitement sera répété 3 semaines plus tard au moins 6 fois.

Myélome multiple

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 120-150 mg/m² de surface corporelle (elle est calculée à partir à de votre taille et de votre poids)

à J1 et J2

Prednisone 60 mg/m² de surface corporelle (elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids) par voie intraveineuse ou par voie orale

à J1, J2, J3 et J4

Ce cycle de traitement est répété 4 semaines plus tard au moins 3 fois.

Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de globules blancs (leucocytes) et/ou de plaquettes devient inférieur aux valeurs définies. Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de globules blancs et de plaquettes ont augmenté.

Insuffisances hépatique et rénale

Selon le degré d'insuffisance de votre fonction hépatique, il peut être nécessaire d'ajuster la dose à administrer (par une diminution de 30% de la dose en cas d'insuffisance hépatique modérée). Il n'est pas nécessaire de pratiquer d'ajustement de dose en cas d'insuffisance rénale. Votre médecin décidera si un ajustement de la dose est nécessaire.

Mode d’administration

Le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion doit être entrepris uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement des tumeurs. Votre médecin vous donnera la dose exacte de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA et emploiera les précautions nécessaires.

Votre médecin administrera la solution pour perfusion après préparation selon la prescription. La solution est administrée par voie intraveineuse en perfusion courte de 30 à 60 minutes.

Durée du traitement

Il n'y a pas de règle générale définie concernant la durée de traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion. La durée du traitement dépend de la maladie et de la réponse au traitement.

Si vous êtes inquiet ou si vous avez des questions concernant le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA, veuillez contacter votre médecin ou votre infirmier/ère.

Si vous avez utilisé plus de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion que vous n’auriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion :

En général, dans le cas où une dose de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA a été oubliée, votre médecin maintiendra le schéma d'administration prévu.

Si vous arrêtez d’utiliser BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion :

Votre médecin décidera d'interrompre le traitement ou de le remplacer par une préparation différente.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Certains des résultats listés ci-dessous peuvent être trouvés après des tests effectués par votre médecin.

Une détérioration des tissus (nécroses) a très rarement été observée à la suite d'une fuite de bendamustine dans les tissus en dehors du vaisseau sanguin (injection péri vasculaire).

Une sensation de brûlure au point d'injection peut témoigner d'une fuite en dehors des vaisseaux sanguins. La conséquence peut être une douleur et une mauvaise cicatrisation de la peau.

L'effet indésirable dose limitant de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA est une altération de la fonction de la moelle osseuse, qui habituellement revient à la normale à la fin du traitement. La suppression de la fonction de la moelle osseuse peut conduire à un faible nombre de cellules sanguines, qui à son tour peut conduire à un risque accru d'infection, d'anémie ou d'un risque accru de saignement.

Très fréquent (au moins 1 patient traité sur 10)

· Diminution du nombre de globules blancs du sang (cellules combattant la maladie dans votre sang)

· Diminution du taux de pigment rouge du sang (hémoglobine : une protéine dans les globules rouges qui transporte l'oxygène dans tout le corps)

· Diminution du nombre de plaquettes (cellules sanguines incolores qui aident à la formation de caillots sanguins)

· Infections

· Mal au cœur (nausées)

· Vomissement

· Inflammation des muqueuses

· Maux de tête

· Augmentation du taux de créatinine sanguine (un produit de dégradation chimique produit par votre muscle)

· Augmentation du taux d'urée sanguine (un produit de dégradation chimique)

· Fièvre

· Fatigue.

Fréquent (moins de 1 patient sur 10 mais plus de 1 patient traité sur 100)

· Saignement (hémorragie)

· Troubles du métabolisme dus aux produits libérés lors de la destruction des cellules cancéreuses

· Diminution du nombre de globules rouges entraînant une pâleur et pouvant induire une faiblesse ou un essoufflement (anémie)

· Diminution de certains globules blancs dans le sang (un type commun de globules blancs important pour combattre les infections)

· Réactions d'hypersensibilité telles qu'inflammation cutanée allergique (dermatite), urticaire

· Augmentation des enzymes hépatiques ASAT/ALAT (ce qui peut indiquer une inflammation ou des dommages aux cellules du foie)

· Augmentation des enzymes phosphatases alcalines (une enzyme fabriquée principalement dans le foie et les os)

· Augmentation des pigments biliaires (une substance fabriquée pendant la dégradation normale des globules rouges)

· Diminution du taux de potassium dans le sang (un nutriment nécessaire à la fonction des cellules nerveuses et musculaires, y compris celles du cœur)

· Troubles de la fonction cardiaque (dysfonctionnement cardiaque) avec palpitations, angine de poitrine

· Troubles du rythme cardiaque (arythmie)

· Diminution ou augmentation de la pression artérielle (hypotension ou hypertension)

· Troubles de la fonction pulmonaire

· Diarrhée

· Constipation

· Inflammation de la bouche (stomatite)

· Perte d'appétit

· Chute des cheveux

· Modifications de la peau

· Absence de règles (aménorrhée)

· Douleur

· Insomnie

· Frissons

· Déshydratation

· Étourdissements

· Eruption cutanée avec démangeaisons (urticaire).

Peu fréquent (moins de 1 patient sur 100 mais plus de 1 patient traité sur 1 000)

· Accumulation de liquide dans l'espace autour du cœur (fuite de liquide dans l'espace péricardique)

· Production inefficace de toutes les cellules sanguines (myélodysplasie)

· Leucémie aiguë

· Attaque cardiaque, douleur thoracique (infarctus du myocarde)

· Insuffisance cardiaque.

Rare (moins de 1 patient sur 1 000 mais plus de 1 patient traité sur 10 000)

· Infection du sang (septicémie)

· Réactions d'hypersensibilité allergiques sévères (réactions anaphylactiques)

· Réduction de la fonction de la moelle osseuse, qui peut provoquer des malaises ou apparaître dans les analyses sanguines

· Signes semblables aux réactions anaphylactiques (réactions anaphylactoïdes)

· Somnolence

· Extinction de voix (aphonie)

· Insuffisance circulatoire aiguë (défaillance de la circulation sanguine principalement d'origine cardiaque avec incapacité à maintenir l'apport d'oxygène et d'autres nutriments aux tissus et à éliminer les toxines)

· Rougeur de la peau (érythème)

· Inflammation de la peau (dermatite)

· Démangeaisons (prurit)

· Eruption cutanée (exanthème maculaire)

· Transpiration excessive.

Très rare (moins de 1 patient traité sur 10 000)

· Inflammation atypique primaire des poumons (pneumonie)

· Destruction des globules rouges (hémolyse)

· Rapide diminution de la pression artérielle accompagnée parfois de réactions allergiques cutanées ou de rash (choc anaphylactique)

· Trouble du goût

· Trouble de la sensation (paresthésie)

· Atteinte des nerfs des membres (neuropathie périphérique)

· Etat grave entraînant le blocage du récepteur spécifique dans le système nerveux

· Désordres du système nerveux

· Manque de coordination (ataxie)

· Inflammation du cerveau (encéphalite)

· Accélération du rythme cardiaque (tachycardie)

· Inflammation des veines (phlébite)

· Formation de tissu dans les poumons (fibrose pulmonaire)

· Inflammation de l'œsophage avec saignement (œsophagite hémorragique)

· Saignement de l'estomac ou de l'intestin

· Infertilité

· Défaillance multi-viscérale.

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)

· Insuffisance hépatique

· Insuffisance rénale

· Fréquence cardiaque irrégulière et souvent rapide (fibrillation auriculaire)

· Propagation de rougeur douloureuse ou rougeâtre, apparition de cloques et/ou d'autres lésions sur les muqueuses (par exemple : bouche et lèvres), en particulier en cas de sensibilité à la lumière, d’infections du système respiratoire (par exemple : bronchite) et/ou de fièvre

· Pneumonite

· Saignement des poumons.

Des cas de tumeurs ont été rapportés (syndrome myélodysplasique, une leucémie myéloïde aiguë et un carcinome bronchique) lors d'un traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion. La relation avec le traitement par BENDAMUSTINE REDDY PHARMA n'est pas clairement déterminée.

Contactez votre médecin ou consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants (fréquence indéterminée) :

· Éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Celles-ci peuvent souvent apparaître comme des macules rougeâtres ou des plaques circulaires avec des cloques centrales sur le tronc, desquamation, ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux et peuvent être précédés de fièvre et de symptômes grippaux.

· Éruption cutanée généralisée, température corporelle élevée, hypertrophie des ganglions lymphatiques et autres atteintes aux organes du corps (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse appelé DRESS).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Note sur la durée de conservation après ouverture ou préparation des solutions

A conserver et transporter au réfrigérateur (entre 2 et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion est un flacon à usage multiple. A utiliser sous 28 jours.

Du point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement après préparation. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 3,5 heures à 25°C et pendant 2 jours entre 2 et 8°C dans des poches en polyéthylène. Ce médicament ne contient pas de conservateur. Passé ces délais, les solutions ne doivent donc pas être utilisées. Toute autre durée et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Ce que contient BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion  

· La substance active est :

Bendamustine............................................................................................................... 180 mg

(sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté)

Pour 4 ml de solution en flacon.

1 ml de solution à diluer contient 45 mg de chlorhydrate de bendamustine.

· Les autres composants sont : le butylhydroxytoluène et le macrogol 300.

Qu’est-ce que BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution visqueuse transparente jaune pâle à jaune en flacon en verre brun de type I de 5 ml, muni d'un bouchon en caoutchouc maintenu par une capsule flip-off.

Chaque boîte contient 1 ou 4 flacons de 4 ml de solution concentrée à diluer pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

REDDY PHARMA SAS

9 AVENUE EDOUARD BELIN

92500 RUEIL-MALMAISON

Fabricant  

DR. REDDY’S LABORATORIES UK LTD

6 RIVERVIEW ROAD

BEVERLEY

EAST YORKSHIRE HU17 0LD

ROYAUME UNI

OU

BETAPHARM ARNEIZMITTEL GMBH

KOBELWEG 95

86156 AUGSBURG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

La concentration en bendamustine de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion est plus élevée (45 mg/ml) que pour les autres spécialités à base de bendamustine pour solution IV.

Comme avec toutes les autres substances cytotoxiques, des mesures de sécurité plus strictes s'appliquent en ce qui concerne le personnel soignant et les médecins, en raison de l'effet potentiellement mutagène et cancérigène de la préparation.

Eviter l'inhalation (inspiration) et le contact du produit avec la peau et les muqueuses lors de la manipulation de bendamustine (port de gants, de vêtements de protection, et éventuellement d'un masque protecteur !). Si toutefois une partie du corps entre en contact avec le produit, la nettoyer soigneusement avec du savon et de l'eau, rincer les yeux avec une solution saline à 0,9 % (isotonique). Si possible, il est conseillé de travailler sous une hotte de protection spécifique (hotte à flux laminaire) avec une feuille absorbante jetable imperméable aux liquides. Les articles entrant en contact avec le produit sont à considérer comme des déchets cytotoxiques. Se conformer aux directives nationales relatives à la destruction du matériel cytotoxique ! Les femmes enceintes doivent être exclues du travail avec les agents cytotoxiques.

La solution concentrée doit être diluée avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) puis administrée par voie intraveineuse. Des conditions aseptiques sont requises.

1. Dilution

Prélever du flacon de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, de façon aseptique le volume correspondant à la dose requise. Diluer la dose totale recommandée de BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% afin de disposer d’un volume final de solution de l’ordre de 500 ml.

Lors de l’étape de dilution de ce médicament, il faut bien prendre en compte que la concentration de 45 mg/ml de la BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion, est supérieure à celle des solutions usuelles de bendamustine préparées par reconstitution de bendamustine sous forme de poudre.

BENDAMUSTINE REDDY PHARMA 180 mg/4 ml, solution concentrée à diluer pour solution pour perfusion doit être diluée avec une solution de chlorure de Sodium à 0,9% et avec aucune autre solution injectable.

2. Administration

La solution est administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 à 60 min.

Les flacons sont à usage multiple. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

En cas d'injection non intentionnelle en dehors des vaisseaux sanguins (extravasation), l'administration doit être interrompue immédiatement. L'aiguille sera retirée après une courte aspiration et la zone cutanée affectée, refroidie. Le bras doit être surélevé. L'utilisation de traitements complémentaires comme les corticoïdes, n'a pas clairement démontré de bénéfices (voir rubrique 4).