Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé sécable contient 50 mg d’azathioprine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé de couleur jaune clair, rond, biconvexe, portant les mentions « AE » au-dessus de « 50 » sur une face et une barre de sécabilité sur l'autre.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L’azathioprine est indiqué, en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, dans la prophylaxie du rejet aigu de greffe allogénique de rein, foie, cœur, poumon, pancréas.

L’azathioprine est habituellement indiqué dans les régimes immunosuppresseurs comme complément aux agents immunosuppresseurs de base.

L’azathioprine est indiqué dans les formes sévères des maladies suivantes, chez les patients intolérants aux stéroïdes ou stéroïdes-dépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante malgré un traitement utilisant de fortes doses de stéroïdes :

· Polyarthrite rhumatoïde sévère ne pouvant pas être contrôlée par des traitements moins toxiques ;

· Maladie intestinale inflammatoire chronique sévère ou modérément sévère (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) ;

· Lupus érythémateux aigu disséminé ;

· Dermatomyosite ;

· Hépatite auto-immune ;

· Polyartérite noueuse ;

· Anémie hémolytique auto-immune réfractaire au traitement due à des anticorps chauds ;

· Purpura thrombopénique idiopathique chronique réfractaire.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Greffes

En fonction du régime immunosuppresseur adopté, une posologie d'attaque pouvant atteindre 5 mg/kg de masse corporelle/jour maximum, administrée par voie orale est habituellement donnée. La posologie d'entretien peut varier entre 1 et 4 mg/kg de masse corporelle/jour et elle peut être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique. Il existe des preuves indiquant que le traitement peut être poursuivi indéfiniment, même si seulement de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet.

Autres conditions

En général, la dose de départ est comprise entre 1 et 3 mg/kg de masse corporelle/jour et elle doit être ajustée en fonction de la réponse clinique (qui risque de ne se manifester qu'après plusieurs semaines ou mois) et de la tolérance hématologique. Pour le traitement de l'hépatite auto-immune, la posologie est d'habitude comprise entre 1,0 et 1,5 mg/kg de masse corporelle/jour.

Quand la réponse thérapeutique est évidente, il faut envisager de baisser la dose d'entretien jusqu'à la dose la plus basse qui est compatible avec le maintien de ce résultat. Si l'état du patient ne s'améliore pas dans un délai allant de trois mois à quatre mois, il faut envisager d'interrompre l'administration de ce médicament. La dose d'entretien requise peut varier entre 1 mg/kg de masse corporelle/jour et 3 mg/kg de masse corporelle/jour, en fonction de la pathologie traitée et de la réponse individuelle du patient, ainsi que de la tolérance hématologique.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques et/ou rénaux :

Chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques (insuffisance légère à modérée), les doses administrées doivent se situer dans la fourchette inférieure des limites normales. L'azathioprine est contre-indiquée dans les insuffisances hépatiques et rénales sévères (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

On manque de données pour recommander l'utilisation de l'azathioprine pour le traitement de l'arthrite idiopathique juvénile, du lupus érythémateux disséminé, de la dermatomyosite et de la périartérite noueuse (chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans).

Pour les autres indications, les recommandations posologiques fournies s'appliquent aux enfants et aux adolescents comme aux adultes.

Utilisation chez les personnes âgées

Aucune information spécifique n'est disponible quant à la tolérance de l'azathioprine par les personnes âgées.

Il est conseillé de surveiller les fonctions rénales et hépatiques et d’envisager une réduction de dose s’il y a un impact fonctionnel (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d'utiliser les doses limites inférieures (pour les contrôles hématologiques, voir rubrique 4.4).

Interactions médicamenteuses

En cas d’administration concomitante d’allopurinol, d’oxipurinol ou de thiopurinol avec l’azathioprine, la posologie de cette dernière doit être réduite au quart de la dose originale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'apparition de l'effet thérapeutique peut demander plusieurs semaines ou mois.

Le médicament peut être administré au long cours, sauf si le patient ne le tolère pas.

Utilisation chez les patients déficients en TPMT

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’activité faible ou inexistante activité de la thiopurine S méthyltransférase (TPMT) sont à un risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine à des doses conventionnelles, et nécessitent généralement une réduction significative de la dose. La dose initiale optimale pour les patients homozygotes ayant un déficit en TPMT n'a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La plupart des patients présentant un déficit en TPMT hétérozygote tolèrent la dose recommandée en azathioprine, mais certains d'entre eux peuvent nécessiter une réduction de dose. Les tests de génotype et de phénotype en TPMT sont disponibles (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par l’azathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Polyarthrite rhumatoïde et certains troubles hématologiques

Dans certaines maladies, la polyarthrite rhumatoïde ou certains troubles hématologiques par exemple, le traitement peut être arrêté sans problème au bout d'un certain temps.

Arrêt

L'azathioprine doit toujours être arrêtée progressivement, sous surveillance étroite.

Mode d’administration

Les comprimés d’AZATHIOPRINE MYLAN sont destinés à la voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau (200 mL minimum). Les comprimés d’AZATHIOPRINE MYLAN doivent être pris au moment des repas.

La division du comprimé doit être évitée sauf en cas d’arrêt progressif. Si nécessaire, pour des posologies à long terme, le dosage à 25 mg doit être utilisé (voir rubriques 4.4 et 6.6).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l'azathioprine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Infections sévères ;

· Insuffisance rénale, hépatique ou affection de la moelle osseuse sévère ;

· Pancréatites ;

· Tout vaccin vivant est contre-indiqué en association avec l'azathioprine, particulièrement le BCG, le vaccin de la fièvre jaune, le vaccin de la variole ;

· Grossesse, sauf si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 4.6) ;

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La vaccination avec des vaccins vivants est déconseillée car ils peuvent provoquer une infection chez les sujets immunodéprimés (voir rubrique 4.5).

L'administration de ribavirine en association avec l'azathioprine n'est pas recommandée. La ribavirine peut réduire l'effet et peut augmenter la toxicité de l'azathioprine (voir rubrique 4.5).

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant une connaissance particulière des maladies immunitaires et de leur traitement.

Surveillance du traitement

L'usage des comprimés pelliculés d'azathioprine implique des risques éventuels et, de ce fait, ils ne doivent être prescrits que s'il est possible de suivre convenablement le patient pendant tout le traitement afin de détecter l'apparition de tout effet toxique.

Une attention particulière doit être mise en place pour surveiller la réponse hématologique et réduire la dose d’entretien au minimum requis pour une réponse clinique.

Durant les huit premières semaines de traitement, la numération sanguine et la formule leucocytaire, ainsi que la numération plaquettaire, doivent être déterminées au moins une fois par semaine. Les contrôles doivent être plus fréquents :

· en cas d'utilisation de doses élevées,

· chez les patients âgés,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir aussi les rubriques 4.2 et 5.2),

· en cas d'insuffisance fonctionnelle légère à modérée de la moelle osseuse (voir aussi la rubrique 4.2),

· chez les patients souffrant d'hypersplénisme.

La fréquence des contrôles hématologiques peut être diminuée après 8 semaines. Il est recommandé de répéter chaque mois une numération sanguine complète ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.

Au premier signe d'une diminution anormale de la numération sanguine, le traitement doit être immédiatement arrêté car les leucocytes et les plaquettes peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement. La S-phosphatase alcaline, la S-transaminase et la S-bilirubine doivent être surveillées ; une augmentation de ces paramètres peut nécessiter une réduction de dose ou l'arrêt temporaire.

Les patients doivent avoir pour consigne d'informer immédiatement leur médecin s'ils présentent des ulcérations de la gorge, une fièvre, une infection, des hématomes, des saignements ou d'autres signes d'aplasie médullaire. La suppression de la moelle osseuse est réversible si l'azathioprine est arrêtée assez tôt. L'azathioprine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement pendant le traitement.

Une surveillance plus fréquente est recommandée chez les patients atteints de troubles hépatiques préexistants, ou chez les patients recevant de façon concomitante d'autres traitements potentiellement hépatotoxiques.

Les patients doivent être invités à interrompre immédiatement l'azathioprine s’ils développent un ictère.

Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire quand l'azathioprine est administrée concomitamment avec :

· De l'allopurinol, de l'oxipurinol ou du thiopurinol (voir rubriques 4.2 et 4.5) ;

· Des dérivés de l'acide aminosalicylique comme la mésalazine, l'olsalazine ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5) ;

· Des inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine (voir rubrique 4.5) ;

· Des agents possédant des propriétés cytotoxiques ou myélosuppressives (voir rubrique 4.5).

Un fort pourcentage de patients (10 %) présente un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT) secondaire à un polymorphisme génétique. C'est pourquoi, ils peuvent métaboliser l'azathioprine de façon incomplète, et sont de ce fait exposés à un effet myélotoxique plus élevé.

Une attention particulière est recommandée lors d'administration simultanée avec des dérivés de l'acide aminosalicylique (dont l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine), qui sont des inhibiteurs de l'enzyme TPMT. Il est souhaitable d'établir le phénotype et le génotype du patient, quand cela est possible et approprié, avant l'administration de l'azathioprine, à la recherche d'un déficit possible en thiopurine méthyltransférase. Il y a eu des rapports d'un lien possible entre la diminution de l’activité de la TPMT et les leucémies et myélodysplasies secondaires chez les patients recevant la 6-mercaptopurine en association avec d'autres médicaments cytotoxiques (voir rubrique 4.8). Certains laboratoires offrent des tests pour le déficit en TPMT, bien que ces tests n'aient pas été indiqués pour identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc encore nécessaire.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'azathioprine lorsque cet agent est combiné avec d'autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire est la myélosuppression (voir rubrique 4.5).

Fonctions rénale et/ou hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration d’azathioprine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. Il faudrait envisager de réduire la dose chez ces patients et surveiller étroitement la réponse hématologique (voir rubrique 4.2).

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données peu nombreuses indiquent que l'azathioprine n'est pas bénéfique chez les patients ayant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). C'est pourquoi, et considérant que le métabolisme chez ces patients est anormal, l'utilisation de l'azathioprine ne peut pas être recommandée chez ces patients.

Infection par le virus Varicelle-Zona

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut devenir grave en cas d'administration concomitante avec des immunosuppresseurs. Il faut être prudent, en particulier en ce qui concerne les points suivants :

· Avant le traitement, le médecin doit se familiariser avec l'historique VZV du patient. Les tests sérologiques peuvent être utiles pour les questions concernant une exposition antérieure au virus.

· Les patients qui n'ont jamais été exposés au virus doivent éviter tout contact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.

· Si le patient est exposé au VZV, une attention particulière doit être mise en place afin d’éviter que le patient ne développe la varicelle ou le zona, et l'immunisation passive avec des immunoglobulines varicelle-zona (VZIG) doit être envisagée.

· Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris un traitement antiviral et symptomatique.

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques ont été observées chez les femmes et les hommes traités avec l'azathioprine. Cependant, il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans le développement des anomalies.

Des anomalies chromosomiques qui disparaissent au fil du temps ont été observées dans les lymphocytes chez les enfants de patients traités par l'azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucun signe d’anomalies physiques n’a été observé.

L’azathioprine et la lumière UV ont un effet clastogène synergique chez les patients traités par l'azathioprine pour diverses maladies.

Quand un traitement concomitant avec l’allopurinol, l’oxipurinol et/ou le thiopurinol est instauré, la dose de l’azathioprine doit être réduite et ramenée à 1 quart de la dose initiale (voir rubriques 4.2 et 4.5).

La coagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante d'anticoagulants de type coumarinique et d'azathioprine (voir rubrique 4.5).

Curarisants

Des précautions particulières doivent être prises en cas d’administration concomitante d’azathioprine et de curarisants comme la tubocurarine, l’atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également connu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique 4.5). Les anesthésistes doivent vérifier que leurs patients reçoivent l’azathioprine avant l’intervention chirurgicale.

Cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l’azathioprine, présentent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment les cancers de la peau (mélanome ou autres), sarcomes (de Kaposi ou autres) et le cancer du col de l’utérus in situ. Le risque accru semble être lié au degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle de la maladie lymphoproliférative.

Un traitement avec plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence, car cela peut conduire à des troubles lymphoprolifératifs, certains avec décès signalés. Une combinaison de plusieurs immunosuppresseurs, à administration concomitante, augmente le risque de virus d'Epstein-Barr (EBV) associés à des troubles lymphoprolifératifs.

Un nombre accru de tumeurs cutanées a été observé chez les patients recevant de l'azathioprine. Elles se localisaient principalement dans les zones de peau exposée au soleil. Il convient d'avertir les patients d'éviter de s'exposer inutilement au soleil ou aux rayons UV, de porter des vêtements protecteurs et utiliser de la crème solaire à indice de protection élevé et de faire examiner régulièrement leur peau (voir aussi la rubrique 4.8).Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients souffrant d'une infection aiguë non traitée (voir également la rubrique 4.3).

L'azathioprine ne doit être administrée à des patients prenant simultanément un traitement cytotoxique que sous surveillance médicale. Les patients recevant plusieurs immunosuppresseurs auront un risque accru de sur-immunosuppression, et la dose chez ces patients devrait donc être la plus basse dose efficace.

Syndrome d'activation des macrophages

Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est connu comme un trouble potentiellement mortel pouvant se développer chez des patients souffrant de maladies auto-immunes, en particulier de la maladie inflammatoire de l'intestin (MII), dont la susceptibilité accrue pourrait être augmentée suite à l'utilisation de l’azathioprine. Si le MAS se produit ou est soupçonné, l'évaluation et le traitement doivent être commencés le plus tôt possible, et le traitement par l'azathioprine doit être interrompu. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d’infections telles que l’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ceux-ci sont connus comme déclencheurs du MAS.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, a été rapportée chez des patients prenant de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseurs doivent être interrompus dès les premiers signes ou symptômes évocateurs d’une LEMP et l'évaluation appropriée est nécessaire pour établir un diagnostic (voir rubrique 4.8).

Fertilité

Des mesures contraceptives doivent être utilisées par les patients, hommes et femmes en âge de procréer pendant le traitement par l'azathioprine et pendant au moins trois mois après l’arrêt du traitement. Ceci s'applique également aux patients présentant une altération de la fertilité due à l'urémie chronique, puisque la fertilité revient à la normale après la transplantation.

Le soulagement de l'insuffisance rénale chronique par une transplantation rénale impliquant l'administration d'azathioprine a été accompagnée d'un accroissement de la fertilité chez les patients transplantés masculins et féminins.

Il a été rapporté que l'azathioprine interfère dans l'efficacité des dispositifs de contraception intra-utérins. Il est donc recommandé que des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires soient utilisées.

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement azathioprine

L'arrêt de l'azathioprine peut entraîner une aggravation sévère de la maladie, par exemple du lupus érythémateux systémique avec atteinte néphritique, de la maladie de Crohn, de la recto-colite ulcéro-hémorragique ou de l'hépatite auto-immune.

L'arrêt de l'azathioprine doit toujours se dérouler progressivement et sous surveillance étroite.

En cas d'administration de vaccins inactivés ou de toxines vaccinales en même temps que l'azathioprine, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une détermination du titre d'anticorps.

Note sur la manipulation du médicament :

L'azathioprine est mutagène et potentiellement carcinogène. Des précautions appropriées sont nécessaires pour manipuler cette substance, surtout par les infirmières enceintes (voir rubrique 6.6).

Si le comprimé pelliculé doit être fractionné, il convient d'éviter tout contact de la peau avec la poussière du comprimé ou la partie rompue (voir les rubriques 4.2 et 6.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'activité immunosuppressive de l'azathioprine pourrait générer une réponse atypique et éventuellement nocive aux vaccins à virus vivants ; sur ces bases théoriques, l'administration de vaccins à virus vivants à des patients traités par l'azathioprine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une réponse atténuée aux vaccins tués est probable et une telle réponse au vaccin contre l'hépatite B a été observée chez des patients recevant une association d'azathioprine et de corticoïdes.

Une petite étude clinique a indiqué que les doses thérapeutiques standard d'azathioprine n'affectent pas négativement la réponse au vaccin pneumococcique polyvalent, au vu du titre moyen des anticorps anti-capsulaires spécifiques (voir rubrique 4.4).

Effet de l'administration d'autres médicaments avec l'azathioprine

La ribavirine inhibe l'enzyme inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), ce qui induit une diminution de la production des nucléotides actifs 6-thioguanine, et augmente la production de ribonucléotides 6-mercaptopurine active. Une sévère myélosuppression a été rapportée suite à l’administration concomitante de l'azathioprine et de la ribavirine, donc l'administration concomitante n’est pas conseillée (voir rubriques 4.4 et. 5.2).

L'administration concomitante de l'azathioprine avec des agents dotés de propriétés myélosuppressives ou cytotoxiques, comme la pénicillamine, peut accroître les effets myélotoxiques. Cela s'applique également aux traitements myélosuppresseurs achevés peu avant l'instauration du traitement par l'azathioprine (voir rubrique 4.4).

Il existe des rapports contradictoires sur les résultats de l'interaction clinique entre l'azathioprine et le cotrimoxazole dans les troubles hématologiques graves, telles que la neutropénie et thrombocytopénie.

Si l'azathioprine est associée à d'autres immunosuppresseurs, comme la ciclosporine et le tacrolimus, le risque accru d'immunosuppression excessive doit être pris en considération.

Il existe un risque d'augmentation de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine, dû à l'inhibition de son métabolisme hépatique, quand elle est administrée simultanément avec des dérivés de l'acide aminosalicylique tels que l'olsalazine, la mésalazine, la sulfasalazine, (cf. 4.4 Mises en garde). Par conséquent, il peut être nécessaire d'envisager des doses plus faibles d'azathioprine lorsque l’azathioprine est simultanément avec administrée avec des dérivés d’aminosalicylate.

Le méthotrexate (20 mg/m² par voie orale) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine d'environ 31% et le méthotrexate (2 ou 5 g/m² par voie intraveineuse) a augmenté l'ASC de la 6-mercaptopurine de 69 et 93%, respectivement. Par conséquent, la dose doit être ajustée pour maintenir un taux de leucocytes adéquat lorsque l'azathioprine est administrée simultanément avec le méthotrexate à haute dose.

Des cas de troubles hématologiques ont été rapportés (neutropénie et thrombocytopénie, anémie) dus à l’administration concomitante d’azathioprine et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

L'administration concomitante de l'azathioprine avec les inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine augmente le risque d'aplasie médullaire (voir rubrique 4.4).

In vitro, le furosémide s'est avéré perturber le métabolisme de l'azathioprine par le tissu hépatique humain. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Une interaction est observée lors du traitement de la maladie de Crohn chez les patients en traitement prolongé par azathioprine. Les patients ont connu des augmentations transitoires des taux de 6-TGN (6-thioguanine nucléotide, un métabolite actif de l'azathioprine) et des diminutions de la numération des leucocytes dans les premières semaines après la perfusion d'infliximab, qui sont revenus à leurs niveaux précédents au bout de 3 mois.

Curarisants

Il est cliniquement prouvé que l’azathioprine antagonise l’effet des myorelaxants non dépolarisants comme les curares, la d-tubocurarine et le pancuronium. Des données expérimentales confirment que l’azathioprine inverse le blocage neuromusculaire produit par les agents non dépolarisants, et montrent que l’azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire produit par les agents dépolarisants (voir rubrique 4.4).

Allopurinol/oxipurinol/thiopurinol et autres inhibiteurs de la xanthine oxydase

L'allopurinol, l'oxipurinol et le thiopurinol ont un effet inhibiteur sur le métabolisme de l'azathioprine en bloquant l'enzyme xanthinoxydase, ce qui entraîne une réduction de la conversion de l'acide 6-thioinosinique biologiquement actif en acide thiourique biologiquement inactif. Si l'allopurinol, l'oxipurinol et/ou le thiopurinol sont administrés en même temps que l'azathioprine, la dose d'azathioprine doit être réduite à un quart de la dose initiale (voir sections 4.2 et 4.4)

D’après les données non cliniques, d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat, peuvent prolonger l’activité de l’azathioprine, résultant potentiellement en une exacerbation de la myélosuppression. L’administration concomitante est déconseillée, dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction de dose adéquate d’azathioprine.

Effets de l'azathioprine sur d'autres médicaments

Une inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine et de l’acénocoumarol a été rapportée quand ils sont administrés avec l'azathioprine et donc des doses plus élevées d'anticoagulants peuvent être nécessaire (voir rubrique 4.4). Il est donc recommandé que les tests de coagulation soient étroitement surveillés lorsque des anticoagulants sont administrés en concomitance avec l'azathioprine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L'azathioprine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sans que les risques et bénéfices aient été soigneusement évalués. Dans les études animales, l’azathioprine était tératogène et embryotoxique (voir rubrique 5.3). Il y a des informations contradictoires au sujet de sa tératogénicité chez l'homme.

Un passage significatif de l’azathioprine et de ses métabolites dans le sang fœtal et le liquide amniotique après administration à la mère a été démontré. Leucopénie et thrombocytopénie ont été rapportées chez des prématurés dont les mères avaient reçu de l'azathioprine pendant la grossesse.

Un suivi hématologique tout particulier doit être mis en place pendant la grossesse. Des mesures contraceptives doivent être prises chez les patients hommes, comme chez les patientes femmes en âge de procréer, pendant toute la durée du traitement et au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Cela s'applique également aux patientes présentant des troubles de la fertilité secondaires à une urémie chronique, car on assiste habituellement à une normalisation de la fertilité après une transplantation.

Il est rapporté que l'azathioprine diminue l'efficacité des dispositifs contraceptifs intra-utérins. Il est néanmoins recommandé d’utiliser des méthodes contraceptives alternatives ou additionnelles.

Une altération temporaire de la fonction immunitaire a été remarquée après exposition in utero à l'azathioprine associée à la prednisone. Un retard de croissance intra-utérin et un accouchement avant terme ont été rapportés lors de l'association azathioprine-prednisolone. Les conséquences à long terme de ces propriétés de l'azathioprine ne sont pas connues, mais de nombreux enfants ayant été exposés à ces produits in utero ont maintenant vécu pendant dix ans sans avoir présenté de problème.

Allaitement

La 6-mercaptopurine (métabolite actif de l’azathioprine) a pu être détectée dans le colostrum et le lait de femmes traitées par l'azathioprine. L'allaitement est contre-indiqué chez la femme traitée par l'azathioprine (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Plus de 50 pour cent des patients sont susceptibles de ressentir des effets indésirables. La nature, la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose d'azathioprine et de la durée du traitement, ainsi que de la maladie sous -jacente du patient et de ses traitements associés.

Le principal effet indésirable attribué à l'azathioprine est une dépression de la fonction de la moelle osseuse, dose-dépendante et généralement réversible, qui se manifeste sous forme de leucopénie, de thrombocytopénie et d'anémie. Une leucopénie peut se produire chez plus de 50% des patients recevant des doses classiques d'azathioprine. Les autres manifestations de la dépression médullaire osseuse, à savoir la thrombopénie, l'anémie, la macrocytose et les anomalies mégaloblastiques de la moelle osseuse, sont moins fréquentes.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

(≥ 1/10)

Fréquent

(≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare

(< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Infections virales, fongiques et bactériennes en transplantation en combinaison avec d’autres immuno-suppresseurs.

Chez 20% des patients transplantés rénaux.

Sensibilité aux infections des patients présentant une maladie inflammatoire chronique de l'intestin

Infections virales, fongiques et bactériennes chez les autres populations de patients.

Chez < 1 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR).

Des cas de Leuco-encéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP) associé à Virus JC ont été rapportés suite à l'utilisation de azathioprine en combinaison avec d’autres immuno-suppresseurs (voir rubrique 4.4).

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

Cancer de la vulve

Maladie lympho-proliférative post-transplantation

Tumeurs y compris troubles lymphoprolifératifs, cancers de la peau (mélanomes ou autres), les sarcomes (de Kaposi ou autres) et le cancer du col de l'utérus in situ (voir rubrique 4.4)

Leucémie myéloïde aiguë et syndromes myélo-dysplasiques.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution de la fonction de la moelle osseuse ; leucopénie

- chez > 50 % des patients transplantés rénaux (significative dans 16% des cas),

- chez 28 % des patients atteints de PR

- chez 15 % des patients atteints de la maladie de Crohn.

Thrombocytopénie, leucopénie significative chez 5,3% des patients atteints de PR.

Anémie

Granulocytopénie, pancytopénie et anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.

Anémie Hémolytique

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité avec malaise général, hypotension artérielle, vertiges, hyperleucocytose, exanthème, nausées et vomissements sévères, diarrhée, fièvre, frissons, tremblements, éruption cutanée, myalgies, arthralgies, vascularite, insuffisance rénale, élévation des enzymes hépatiques.

Réactions d'hypersensibilité d'évolution fatale

Affections du système nerveux

Méningite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle (réversible).

Affections gastro-intestinales

Nausées et anorexie avec vomissements occasionnels (12 % dans la PR).

Pancréatite (0,2-8 %, surtout chez les transplantés et les patients atteints de la maladie de Crohn).

Stéatorrhée.

Diarrhée.

Ulcère gastro-duodénal, hémorragies digestives, nécrose ou perforation. Colite, diverticulite. Ces complications ne s'observent qu'après une transplantation. L'étiologie n'est pas connue. La corticothérapie concomitante pourrait cependant jouer un rôle.

Affections hépato-biliaires

Insuffisance hépatique. Pathologies diverses : cholestase, cholangite destructrice, péliose hépatique, fibrose des espaces Disse et hyperplasie nodulaire régénérative chez 3-10% des patients transplantés rénaux

Une hépato-toxicité s'observe chez< 1 % des patients atteints de PR.

Maladie hépatique veino-occlusive menaçant le pronostic vital.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

Syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale aiguë

Infections et infestations

Les patients traités par l'azathioprine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs,
principalement des corticostéroïdes, ont montré une susceptibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris les varicelles graves et atypiques, le zona et d'autres agents infectieux (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire

Différents symptômes cliniques, qui sont des signes apparemment idiosyncratiques d'hypersensibilité ont été rapportés suite à l'administration de l'azathioprine. Dans plusieurs cas, le lien avec
l’azathioprine a été confirmé par la reprise du traitement.

D’autres pathologies sous-jacentes significatives ont contribué dans de très rares cas au décès. En cas de réaction d'hypersensibilité, l'arrêt immédiat de l'azathioprine et l'instauration éventuelle d'une assistance circulatoire ont permis une récupération dans la plupart des cas. L'azathioprine ne doit pas être reprise après une réaction d'hypersensibilité au produit.

Affections hématologiques et du système lymphatique

L’utilisation d'azathioprine peut conduire à la suppression, dose-dépendante, normalement réversible de la fonction de la moelle osseuse, le plus souvent sous la forme de leucopénie, mais aussi parfois sous la forme d'une anémie et une thrombopénie. Dans de rares cas, agranulocytose, pancytopénie et anémie aplasique. Ces effets indésirables surviennent principalement chez les patients qui sont prédisposés à une myélotoxicité, par exemple les patients présentant un déficit en TPMT, une insuffisance rénale ou hépatique, et dont la dose d'azathioprine n'a pas été réduite lorsqu'elle est administrée en association avec l'allopurinol.

Des augmentations dose-dépendantes et réversibles des volumes cellulaires moyens et de la concentration en érythrocytes/hémoglobine peuvent se produire. Des changements mégaloblastiques de la moelle osseuse ont également été observés, mais une sévère anémie mégaloblastique et une hypoplasie érythroïde sont rares.

Bien que les effets indésirables sur l'hématopoïèse se produisent surtout au début du traitement par l'azathioprine, leur survenue tardive a également été rapportée. Un contrôle soigneux du nombre des cellules sanguines est donc recommandé, même chez les patients recevant un traitement stable à long terme (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Certains patients ont ressenti des nausées après la première prise d’azathioprine.

Il est possible de diminuer les troubles gastro-intestinaux en administrant l'azathioprine en plusieurs prises et/ou au cours des repas.

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez un petit nombre de patients, en particulier chez les transplantés rénaux et les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin. Il est difficile de relier une pancréatite à un médicament en particulier, mais la reprise occasionnelle du traitement par l’azathioprine a confirmé cela.

Les complications graves, y compris colite, diverticulite et la perforation de l'intestin, ont été
décrites chez des patients transplantés recevant un traitement immunosuppresseur. Toutefois, l’étiologie n'est pas clairement établie et de fortes doses de corticostéroïdes peuvent être impliquées.

Il faut se rappeler que l'azathioprine peut induire une exacerbation de la diarrhée chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

Affections hépato-biliaires

Une maladie hépatique veino-occlusive rare, mais menaçant le pronostic vital, a été décrite au cours du traitement chronique par l'azathioprine, essentiellement chez des patients transplantés. Dans des cas isolés, l'arrêt de l'azathioprine a entraîné une normalisation temporaire ou définitive de l'histologie et des symptômes hépatiques.

Une cholestase généralement réversible et des anomalies de la fonction hépatique sont parfois signalées en association avec l'azathioprine. Cela peut être associé à des symptômes de réaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Le risque de développer des lymphomes non hodgkiniens et d'autres tumeurs malignes, y compris cancer de la peau (mélanome et non mélanome), sarcome (Kaposi et non Kaposi) et cancer du col de l’utérus in situ, est augmenté chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur. Les patients particulièrement à risque sont les patients transplantés recevant un traitement agressif, et la dose chez ces patients devrait donc être la dose efficace la plus faible. Les tumeurs sont généralement dues à des immunosuppressions (causées par Oncovirus ou par irradiation naturelle). Le risque accru de développer un lymphome non hodgkinien chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde par rapport à la population générale semble en partie être dû à la maladie elle-même.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Une perte de cheveux a été décrite en un certain nombre d'occasions chez des patients recevant de l'azathioprine et d'autres agents immunosuppresseurs. Dans de nombreux cas, le problème a été résolu spontanément sans avoir eu à interrompre le traitement. Le lien entre l’alopécie et l’azathioprine reste incertain.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

L'effet indésirable le plus probable lors d'un surdosage est une dépression de la moelle hématopoïétique qui, dans certains cas, n'atteindra un maximum qu'entre le 9^ème et le 14^ème jour après administration de la dose. Les principaux signes d'une aplasie médullaire sont des ulcérations de la gorge, une fièvre et des infections. Des hématomes, des saignements et une fatigue sont également possibles. Une forte dose unique d'azathioprine est moins susceptible d'avoir un effet toxique qu'un surdosage chronique mineur par rapport à la dose prescrite. Bien que les effets d'un surdosage puissent être retardés, il n'est pas inhabituel qu'une amélioration se manifeste après le 12^ème jour, à condition que le patient n'ait pas reçu de fortes doses pendant la période d'intervention.

Dans le cas de l’ingestion d’un surdosage de 7,5 g d’azathioprine, les effets toxiques immédiats sont nausée, vomissement et diarrhée suivis d’une leucopénie légère et des modifications mineures dans le fonctionnement du foie. La récupération était sans symptômes supplémentaires.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage. Le traitement est symptomatique. Si un surdosage se produit, il sera nécessaire de contrôler les paramètres hématologiques et, en particulier, la fonction hépatique, dans le cas de transfusions de sang et des traitements de support appropriés sont nécessaires Il est possible qu’un traitement actif (tel que l’utilisation de charbon actif) ne soit pas efficace en cas de surdosage en azathioprine sauf si le traitement est effectué dans le 60 minutes après ingestion. Les bénéfices de la dialyse chez les patients ayant un surdosage en azathioprine sont inconnus, même si l’azathioprine est partiellement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et agents immunomodulateurs. Immunosuppresseurs. Autres Immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX01.

L'azathioprine est utilisée comme antimétabolite immunodépresseur, seule ou, plus fréquemment, en association avec d'autres agents (habituellement des corticoïdes) influant sur la réponse immunitaire.

L'azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine (6-MP). Elle est rapidement décomposée in vivo en 6-MP, et en 1-méthyl-4-nitro-5-thio-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est convertie intracellulairement en un certain nombre de thioanalogues puriques, parmi lesquels se trouve le principal nucléotide actif, soit l'acide thioinosinique. L'activité de la fraction méthylnitroimidazole n'a pas été clairement définie. Cependant, dans plusieurs systèmes, elle modifie l'activité de l'azathioprine, comparée à celle de la 6-MP.

L'azathioprine exerce un effet à la fois au niveau de la réponse immunologique et de la croissance tumorale. Elle agit principalement en tant qu'agent suppresseur de la réponse immunitaire, et bien que le mécanisme exact suivant lequel elle exerce cet effet ne soit pas connu, les mécanismes d'action suivants ont été avancés :

· La libération de 6-MP agit comme un antimétabolite purique.

· Les groupes SH pourraient être bloqués par alkylation.

· De nombreuses voies de la biosynthèse des acides nucléiques pourraient être inhibées, et empêcher ainsi la prolifération des cellules immunes et des cellules intervenant dans l'amplification de la réponse immunitaire.

· L'acide désoxyribonucléique (ADN) pourrait être altéré en raison de l'incorporation de thio-analogues puriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L'azathioprine est rapidement absorbée après administration orale. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 à 2 heures après la prise d'une dose. L'azathioprine se distribue rapidement dans tout le corps. La demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures. Trente pour cent seulement du médicament se lient aux protéines du plasma ; 12,5% passent dans le liquide céphalo-rachidien.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) de l'azathioprine est inconnu. Le volume de distribution moyen (Vdss ±SD) apparent de 6-MP est de 0,9 (± 0,8) L / kg, mais cela peut être une sous-estimation, puisque la 6-MP est éliminée à travers le corps (et non seulement dans le foie).

Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après administration intraveineuse ou orale de la 6-MP.

Biotransformation

L’azathioprine est rapidement dégradée in vivo par la glutathione-S-transférase en 6-MP et en fonction méthylnitroimidazole.

La 6-MP traverse facilement la membrane cellulaire et est largement métabolisée par de multiples voies comportant de nombreuses étapes en métabolites actifs et inactifs, sans qu’aucune enzyme ne soit prédominante. En raison de la complexité du métabolisme, l'inhibition d’une enzyme n'explique pas tous les cas de non-activité et / ou de myélosuppression importante. Les enzymes qui sont principalement responsables du métabolisme de la 6-MP ou d'autres métabolites sont : l’enzyme thiopurine S-méthyltransférase polymorphe (TPMT) (voir rubriques 4.4 et 4.5), la xanthine oxydase (voir rubrique 4.5), l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) (voir rubrique 4.5) et l'hypoxanthine phosphoribosyltransférase (HPRT). D’autres enzymes sont impliquées dans la formation des métabolites actifs et inactifs : la guanosine synthétase monophosphate (GMP formant TGNs) et l’inosine triphosphate pyrophosphatase(ITPase). L'azathioprine est elle-même aussi métabolisée par l'aldéhyde en 8 hydroxyazathioprine qui pourrait être active. Il y a également la formation de plusieurs métabolites inactifs par d'autres voies.

Il a été démontré que le polymorphisme dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de l'azathioprine peut prédire des effets indésirables du traitement avec l'azathioprine.

Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) :

L’activité de la TPMT est inversement proportionnelle à la concentration du dérivé nucléotidique de la 6-MP-thioguanine dans les globules rouges, avec des concentrations plus élevées de la thioguanine se traduisant par une plus grande réduction de la numération des leucocytes et des neutrophiles. Les personnes atteintes d’un déficit en TPMT développent des concentrations très élevées de thioguanine nucléotide cytotoxique.

Des études de génotype peuvent déterminer le profil allélique d'un patient. Actuellement, 3 allèles (TPMT* 2, TPMT * 3A et TPMT *3C) sont responsables de la diminution de l’activité de la TPMT chez approximativement 95% des personnes.

Environ 0,3% (1:300) des patients ont deux allèles non fonctionnels (homozygote déficient) du gène TPMT et ont une activité enzymatique faible ou peu détectable.

Environ 10% des patients ont un allèle non fonctionnel (hétérozygote) provoquant une activité faible ou moyenne de la TPMT et 90% des patients ont une activité normale de la TPMT avec deux allèles fonctionnels.

Il peut aussi y avoir un groupe d'environ 2%, qui ont une très forte activité en TPMT. Les études de phénotype déterminent le niveau de nucléotides thiopurine ou d'une activité TPMT dans les globules rouges, et peuvent également fournir des informations (voir rubrique 4.4.). La détermination du génotype ne permet pas d’éviter les événements indésirables de sorte que la surveillance ne doit pas être modifiée.

Élimination

Après l’administration orale de 100 mg de 35S-azathioprine, 50% de la radioactivité a été excrétée dans l'urine et 12% dans les matières fécales après 24 heures. Dans l'urine, la principale substance inactive est l’acide thiourique (métabolite inactif oxydé). Moins de 2% ont été excrétés dans l'urine sous forme d’azathioprine ou de 6-MP.

L'azathioprine a un rapport d'extraction hépatique élevé avec une clairance totale supérieure à 3 l / min chez des volontaires sains. Il n'y a pas de données sur la clairance rénale ou demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale de la 6-MP et la demi-vie de la 6-MP sont 191 ml/min/m² et 0,9 heures, respectivement.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Des études avec l’azathioprine n'ont montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiques comparés à des patients transplantés rénaux. Depuis peu, on en sait plus sur les métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisance rénale, il faudra envisager de réduire la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

L'azathioprine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse. Environ 45% des métabolites radioactifs sont éliminés au cours d’une dialyse de 8 heures.

Insuffisance hépatique

Une étude avec l'azathioprine a été menée en trois groupes de patients transplantés : les patients sans maladie hépatique, les patients présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose), et 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique avec cirrhose par rapport aux patients sans maladie du foie. Par conséquent, il faut envisager de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dans le colostrum et le lait des femmes soumises à un traitement par l'azathioprine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicologie chez l'animal ont montré que le système hématopoïétique est le plus affecté avec une dépression, principalement de la granulopoïèse, et une épargne relative des mégacaryocytes et, de ce fait, de la production des plaquettes. Chez le chien, l'azathioprine administrée à raison de 10 mg/kg de masse corporelle pendant 10 jours a provoqué la mort de l'animal en raison d'une agranulocytose. L'effet sur l'hématopoïèse se double d'un effet sur le système lymphatique avec, chez le singe rhésus, une atrophie du tissu lymphoïde à une dose quotidienne de 1 mg/kg de masse corporelle.

Tout comme la 6-mercaptopurine, l'azathioprine peut être responsable d'atteintes hépatiques. Une hépatotoxicité réversible a été observée chez le chien. Le chien est très sensible à cette réaction, une hépatotoxicité se produisant avec une dose quotidienne de seulement 5 mg/kg de masse corporelle.

Une tératogénicité a été observée chez un certain nombre d'animaux, avec un degré variable de sensibilité.

Chez la lapine, une dose de 5-15 mg/kg de masse corporelle par jour du 6^ème jour au 14^ème jour de la gestation a produit des anomalies du squelette ; chez la souris et la rate, des doses de 1-2 mg/kg de masse corporelle par jour entre le 3^ème jour et le 12^ème jour ont été létales pour les embryons.

In vitro, une dose de 50 µg/ml d'azathioprine a induit des lésions cytogénétiques sur les lymphocytes humains, et des anomalies cytogénétiques se sont produites dans les lymphocytes de lapins ayant reçu de l’azathioprine à raison de 5-20 mg/kg de masse corporelle par jour. L'azathioprine a aussi montré son pouvoir mutagène dans le test d'Ames. Des études de cancérogénicité ont été réalisées dans les Laboratoires de recherche de Wellcome avec des souris CDI (100 mâles et 100 femelles) recevant de l'azathioprine à raison de 0 ; 0,3 et 10 mg/kg de masse corporelle par jour pendant 18 mois.

Les souris recevant la dose forte n'avaient pas pris le médicament pendant les semaines 21 à 38. On a observé un excès dose-dépendant de lymphosarcome chez les mâles comme chez les femelles. Une étude analogue chez le rat a produit des cancers chez les animaux traités mais l'incidence n'était pas liée à la dose.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, mannitol, amidon de maïs, povidone K25, croscarmellose sodique, stéarylfumarate de sodium.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 8000.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans le conditionnement primaire d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20, 30, 50, 100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables en pot (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

20, 30, 50, 100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

20, 30, 50, 90 et 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation des comprimés ne présente aucun danger si le pelliculage est intact. Aucune précaution particulière n'est nécessaire dans ce cas.

Les agents cytotoxiques doivent cependant être manipulés en suivant scrupuleusement les instructions quand les infirmières ont partagé en deux le comprimé (voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Les médicaments en excès et le matériel contaminé doivent être conservés temporairement dans des récipients clairement étiquetés, puis éliminés en conformité avec les procédures de sécurité. L'incinération à haute température est recommandée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 354 497 6 4 : 20 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 498 2 5: 30 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 499 9 3 : 50 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 500 7 4 : 100 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 501 3 5 : 500 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 503 6 4 : 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PP) avec bouchon (PEBD) et bague d'inviolabilité.

· 34009 354 504 2 5 : 20 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 505 9 3 : 30 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 506 5 4 : 50 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 507 1 5 : 100 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 508 8 3 : 500 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 509 4 4 : 1000 comprimés pelliculés sécables en flacon (PEHD) avec bouchon pression (PEBD).

· 34009 354 510 2 6 : 20 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 354 511 9 4 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 354 512 5 5 : 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 138 9 2 : 90 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 354 513 1 6 : 100 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

Dénomination du médicament

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable

Azathioprine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et agents immunomodulateurs. Immunosuppresseurs. Autres Immunosuppresseurs, code ATC : L04AX01.

Vos comprimés contiennent de l'azathioprine qui appartient à un groupe de médicaments nommés IMMUNOSUPPRESSEURS.

AZATHIOPRINE MYLAN aide à réduire ou supprimer votre système immunitaire.

AZATHIOPRINE MYLAN peut être utilisé avec d’autres médicaments comme les corticoïdes pour aider votre corps à accepter un organe transplanté.

AZATHIOPRINE MYLAN est également utilisé pour traiter les troubles graves où votre système immunitaire réagit contre votre propre corps (maladies auto-immunes), tels que :

· polyarthrite rhumatoïde (inflammation et douleurs au niveau des articulations) ;

· hépatites (inflammation du foie) ;

· maladies inflammatoires de l'intestin telles que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse ;

· lupus érythémateux disséminé (aussi connu comme « lupus »), une maladie qui affecte votre peau et les principaux organes ;

· troubles sanguins tels que thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes). Cela peut affecter la coagulation sanguine et augmenter le risque de saignements ou d’ecchymoses ;

· anémie hémolytique (lorsque vous n'avez pas suffisamment de globules rouges) ;

· dermatomyosite (inflammation des muscles et de la peau) ;

· polyartérite noueuse (inflammation des vaisseaux sanguins).

AZATHIOPRINE MYLAN peut être utilisée pour traiter ces cas, souvent en association avec d'autres médicaments.

Ne prenez jamais AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable :

· si vous êtes allergique à l'azathioprine, à la mercaptopurine (médicament utilisé pour traiter la leucémie, un cancer des globules blancs) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous êtes enceinte (si les risques sont supérieurs aux bénéfices) – voir rubrique 2 « Grossesse et Allaitement » ;

· si vous allaitez (voir rubrique 2 « Grossesse et Allaitement ») ;

· si vous avez une infection sévère ;

· si vous avez de sérieux problèmes hépatiques ;

· si vous avez un système immunitaire faible ;

· si vous avez une inflammation pancréatique (pancréatite) causant des douleurs abdominales.

Pendant le traitement par AZATHIOPRINE MYLAN, les vaccins vivants (contre la tuberculose, variole et fièvre jaune) ne doivent pas être utilisés.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable.

· si vous savez que vous avez un métabolisme anormal tel que le syndrome de Lesch-Nyhan. AZATHIOPRINE MYLAN n’est pas recommandé dans ce cas ;

· si vous savez que vous avez une déficience en thiopurine méthyltransférase (TPMT). La TPMT décompose l’azathioprine et d’autres médicaments ;

· si vous avez une maladie des reins ou du foie ;

· si vous utilisez un stérilet comme contraceptif ; vous aurez besoin d’un autre moyen de contraception ;

· si vous avez déjà souffert de varicelle ou de zona.

Si vous recevez un traitement immunosuppresseur, la prise d’AZATHIOPRINE MYLAN pourrait augmenter votre risque de :

· tumeurs, y compris le cancer de la peau. Par conséquent, lors de la prise d’AZATHIOPRINE MYLAN, éviter une exposition excessive au soleil, porter des vêtements de protection et utiliser un écran solaire à indice de protection élevé.

· troubles lymphoprolifératifs :

o le traitement par AZATHIOPRINE MYLAN augmente votre risque d’avoir un cancer appelé syndrome lymphoprolifératif. Avec un traitement contenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines), cela peut conduire à la mort.

o Une combinaison de plusieurs immunosuppresseurs, à administration concomitante, augmente le risque de troubles du système lymphatique dus à une infection virale (virus d'Epstein-Barr (VEB), associés à troubles lymphoprolifératifs).

La prise d’AZATHIOPRINE MYLAN pourrait augmenter votre risque de :

· développer une affection grave appelée « Syndrome d'Activation des Macrophages » (activation excessive de globules blancs associée à une inflammation), qui se produit habituellement chez les personnes qui ont certains types d'arthrite.

Varicelle et Zona

Les infections par la varicelle ou zona peuvent devenir graves chez les patients prenant des immunosuppresseurs. Donc vous devez éviter le contact avec toute personne ayant la varicelle ou le zona.

Votre médecin vous surveillera tout au long de votre traitement. Vous devrez faire un bilan sanguin au moins une fois par semaine pendant les 2 premiers mois de traitement, puis tous les mois ou au moins tous les 3 mois.

Votre médecin surveillera votre numération sanguine très étroitement si AZATHIOPRINE MYLAN est administré avec :

· allopurinol, oxipurinol ou thiopurinol ;

· dérivés de l’acide aminosalicylique, tels que mésalazine, olsalazine ou sulfasalazine ;

· inhibiteurs de l’enzyme de conversion, co-trimoxazole ;

· cimétidine ;

· indométacine ;

· agents ayant des propriétés cytotoxiques/myélosuppressives (voir rubrique « Autres médicaments et AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable»).

Votre médecin vous surveillera plus régulièrement si vous êtes une personne âgée et si vous prenez une dose élevée en azathioprine, ou si vous avez des problèmes hépatiques, rénaux, du système immunitaire ou de la rate.

L’arrêt d’AZATHIOPRINE MYLAN sera toujours étroitement surveillé par votre médecin, comme il s'agit d'un processus à effectuer progressivement.

Informez votre médecin immédiatement si vous souffrez d'aphtes, de fièvre, d’ecchymoses ou saignement de la peau, ou si vous avez plus d'infections que d'habitude. Ces effets peuvent être dus à des changements dans le sang (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »). Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception pendant le traitement par AZATHIOPRINE MYLAN et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement.

Il a été rapporté qu’AZATHIOPRINE MYLAN interfère dans l'efficacité des dispositifs contraceptifs intra-utérins. Utiliser des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

Si les comprimés de 50 mg doivent être coupés en 2, vous devez éviter tout contact entre la peau et la partie brisée du comprimé ou de la poussière de comprimé (voir rubrique 3 « Comment prendre AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable » et rubrique 6 « Contenu de l’emballage et autres informations »).

Mutation du gène NUDT15

Si vous êtes porteur(euse) d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 (un gène participant à la dégradation l’azathioprine dans l’organisme), vous êtes exposé(e) à un risque supérieur d’infections et de chute des cheveux, et votre médecin pourra dans ce cas vous prescrire une dose inférieure.

Autres médicaments et AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, ou l'un des suivants :

· autres immunosuppresseurs (par exemple ciclosporine, tacrolimus, méthotrexate) qui augmentent le risque d’immunosuppression prononcée ;

· médicaments pour traiter le cancer qui peuvent potentialiser l'effet myélotoxique ;

· pénicillamine (pour la polyarthrite rhumatoïde) ;

· allopurinol, oxipurinol ou thiopurinol ou autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat (principalement utilisé pour traiter la goutte) ;

· furosémide (diurétique) qui réduit le métabolisme de l’azathioprine ;

· anticoagulants pour fluidifier le sang par exemple warfarine ou acénocoumarol, leur effet est inhibé par l'azathioprine ;

· inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), par exemple captopril (pour la pression artérielle ou l'insuffisance cardiaque), l'indométacine (un anti-inflammatoire), la cimétidine (pour l'intestin ou les ulcères d'estomac), le co-trimoxazole (un antibiotique), la ribavirine (pour traiter l'hépatite C) qui augmentent le risque de myélosuppression

· infliximab (pour traiter la maladie de Crohn) ;

· mésalazine, osalazine ou la sulfasalazine (principalement utilisés pour traiter la colite ulcéreuse) qui peuvent induire une myélosuppression accrue avec l’azathioprine ;

· l'activité de l'azathioprine peut conduire à une réaction atypique et potentiellement nocive aux vaccins vivants (voir rubrique 2 « Ne prenez jamais AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable») ;

· l’association de l’azathioprine avec les corticoïdes peut diminuer la réponse des vaccins inactivés comme le vaccin contre l'hépatite B.

Avant une intervention chirurgicale, informez l’anesthésiste que vous prenez de l’azathioprine car les relaxants musculaires utilisés lors de l’anesthésie peuvent interagir avec l’azathioprine.

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

AZATHIOPRINE MYLAN ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques.

AZATHIOPRINE MYLAN ne peut être prescrit pendant la grossesse que lorsque le médecin a évalué le rapport bénéfice-risque.

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception lors de la prise d’AZATHIOPRINE MYLAN pendant au moins 3 mois après la fin du traitement. Cela s’applique également aux patients présentant une altération de la fertilité due à l’urémie chronique, dont une normalisation de la fertilité après une transplantation se produit.

Les rapports indiquent que certains contraceptifs (dispositifs intra-utérins ; stérilet au cuivre) peuvent échouer pendant le traitement avec AZATHIOPRINE MYLAN. Veuillez utiliser d'autres moyens de contraception.

Votre numération sanguine doit être contrôlée régulièrement, car l'affaiblissement du système immunitaire peut se produire dans les nouveau-nés de mères traitées par AZATHIOPRINE MYLAN pendant la grossesse.

Ne pas allaiter pendant le traitement par AZATHIOPRINE MYLAN, car les métabolites produits passent dans le lait maternel et peuvent nuire à votre enfant.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Si vous êtes affecté, n’exécutez pas ces tâches.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

La dose sera ajustée selon votre poids.

ADULTES

Prévention des rejets de greffes

La dose initiale habituelle se situe au-delà de 5 mg/kg/jour. Lorsque le médecin aura évalué votre réponse à AZATHIOPRINE MYLAN, la dose devra être ajustée pour être appropriée à votre cas. Cette dose se situe habituellement entre 1 et 4 mg/kg /jour.

Autres pathologies

La dose initiale recommandée se situe habituellement entre 1 et 3 mg/kg/jour.

La dose habituelle pour le traitement de l'hépatite chronique active se situe habituellement entre 1 et 1,5 mg/kg /jour.

Votre médecin ajustera la dose jusqu’à ce que cela vous convienne.

Votre médecin vous prescrira la dose la plus efficace dans votre cas. Si aucune amélioration n'est constatée au bout de trois à quatre mois, votre médecin peut cesser de vous donner ce médicament.

Il peut s’écouler plusieurs semaines ou plusieurs mois avant que ce médicament n’agisse.

Personnes âgées ou patients présentant une insuffisance rénale ou une maladie du foie

Si vous êtes âgé ou si vous avez une maladie rénale ou du foie, vous pouvez débuter par une dose plus faible d’AZATHIOPRINE MYLAN. Votre médecin surveillera votre bilan sanguin et les tests de la fonction hépatique attentivement. AZATHIOPRINE MYLAN ne doit pas être administré à des patients avec insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 2 « Ne prenez jamais AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable»).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L'azathioprine n’est pas recommandée pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique, du lupus érythémateux disséminé, de la dermatomyosite et de la polyartérite noueuse en raison de données insuffisantes.

En ce qui concerne les autres indications, les posologies recommandées s'appliquent aux enfants, aux adolescents et aux adultes.

Prise d’Azathioprine Mylan

Avalez les comprimés avec une grand verre d’eau (200 ml) et pendant les repas (en particulier si vous vous sentez malade après avoir pris AZATHIOPRINE MYLAN). Ne croquez pas ou ne mâchez pas les comprimés. Ne coupez pas les comprimés. Si vous devez couper en feux les comprimés à 50 mg, évitez le contact entre la peau et la partie coupée ou la poussière du comprimé.

Si vous avez pris plus d’AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n’auriez dû :

Contactez votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital le plus proche immédiatement.

Emportez la boîte de ce médicament et tous les comprimés restant avec vous. Un surdosage peut entraîner un manque de globules blancs conduisant à de fréquentes infections, fièvre, frissons, maux de gorge ou des ulcérations buccales. D’autres symptômes possibles sont la fatigue, des ecchymoses et des saignements cutanés inhabituels, la sensation d’être malade et une diarrhée.

Si vous oubliez de prendre AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable :

Si vous oubliez de prendre vos comprimés, prenez la dose oubliée dès que vous le pouvez. Si cela se produit dans un temps proche de votre prochaine dose et que vous prenez uniquement une dose par jour, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oublié de prendre et consultez votre médecin.

Si vous oubliez de prendre plus d’une dose, consultez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable :

N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler à votre médecin. Vous pourriez avoir besoin de le prendre indéfiniment pour éviter le rejet de greffe. L’arrêt d’AZATHIOPRINE MYLAN doit toujours être étroitement surveillé par votre médecin comme c’est un processus progressif (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »).

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si l’un des effets indésirables suivants se produit, arrêtez la prise d’AZATHIOPRINE MYLAN et consultez immédiatement un médecin ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital le plus proche :

Très fréquents (plus de 1 personne sur 10)

· signes d’infection virale fongique ou bactérienne. Si vous prenez AZATHIOPRINE MYLAN après une transplantation rénale, et avec un autre immunosuppresseur ou corticoïde, vous êtes plus à risque de développer une infection ;

· diminution des globules blancs qui peut causer des ulcères, fièvre, frissons, infections plus fréquentes que d’habitude. D’autant plus si votre dose d’azathioprine n’est pas réduite lors de la prise avec allopurinol, si vous avez des problèmes rénaux ou hépatiques, ou si vous avez un déficit en TPMT (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions ».

Fréquents (plus de 1 personne sur 100 mais moins de 1 personne sur 10)

· inflammation du pancréas causant douleurs sévères dans le ventre et le dos ;

· troubles du foie : urines foncées, selles pâles, jaunissement de la peau ou du blanc des yeux. L’azathioprine peut causer des formes rares mais graves des troubles du foie, qui peuvent être fatales ;

· diminution des plaquettes sanguines qui augmentent le risque de saignement ou d’ecchymoses sur la peau ;

· cancer de la vulve (un type de cancer qui affecte la région génitale externe chez la femme).

Peu fréquents (plus de 1 personne sur 1000 mais moins de 1 personne sur 100)

· réactions allergiques telles irritations de la peau ou des taches rouges, sensation générale de malaise, des étourdissements, nausées ou vomissements, de la diarrhée, de la fièvre, des frissons, une inflammation des vaisseaux sanguins, douleurs musculaires ou articulaires, problèmes rénaux, augmentation des enzymes hépatiques dans le sang, ou une chute de la pression artérielle (hypotension) qui peut provoquer des étourdissements ou transpiration. Dans les cas graves, cela a entraîné la mort (très rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000).

Rares (plus de 1 personne sur 10 000 mais moins de 1 personne sur 1000)

· divers types de cancers dont cancers du sang, de la lymphe et cancers de la peau ;

· inflammation de l'intestin, douleurs abdominales, fièvre, malaises, vomissements ou diarrhée. Cela est plus susceptible de se produire si vous prenez également de fortes doses de corticoïdes et après une greffe. En outre, une diarrhée sévère peut se produire, surtout si vous êtes traité pour les maladies inflammatoires de l'intestin ;

· ulcères de l'estomac ou de l'intestin ;

· saignement de l'intestin, sang dans les selles ;

· diminution sévère de tous les types de cellules sanguines pouvant entraîner une faiblesse, des ecchymoses ou favoriser le risque d'infections ;

· inflammation des poumons qui peut entraîner faiblesse, essoufflement, toux et fièvre.

Très rares (plus de 1 personne sur 10 000)

· Perte de mémoire, troubles de la pensée, difficultés de marche ou perte de vision. Cela peut être une leucoencéphalopathie multifocale progressive (lmp), une grave et mortelle maladie du cerveau ;

· apparition de cloques sur la peau, la bouche, la gorge, le nez, les organes génitaux et conjonctivite (yeux rouges et gonflés).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· problèmes rénaux pouvant se traduire par la présence de sang dans les urines, des changements de quantité d’urine, une somnolence ou une faiblesse ;

· vous pouvez présenter une éruption cutanée (boutons rouges, roses ou violets douloureux au toucher), en particulier sur les bras, les mains, les doigts, le visage et le cou, qui peuvent également s’accompagner de fièvre (syndrome de Sweet, aussi connu sous le nom de dermatose aiguë fébrile neutrophilique).

Arrêtez de prendre AZATHIOPRINE MYLAN et contactez immédiatement votre médecin si vous êtes en contact avec quelqu’un souffrant de varicelle ou zona.

Autres effets indésirables :

Très fréquents (plus de 1 personne sur 10) :

· sensation de malaise ;

· perte d’appétit.

Ceci est plus fréquent à l’instauration du traitement. Prendre les comprimés pendant les repas peut faire éviter ces effets.

Fréquents (plus de 1 personne sur 100 mais moins de 1 personne sur 10)

· pâleur de la peau, sensation de faiblesse ou d'essoufflement.

Peu fréquents (plus de 1 personne sur 1000 mais moins de 1 personne sur 100)

· diarrhée ;

· selles malodorantes, claires et graisseuses ;

· perte de cheveux.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Raideur de la nuque, sensibilité à la lumière vive et maux de tête.

Déclaration des effets secondaires :

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP.

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans le conditionnement primaire d'origine.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable  

· La substance active est :

Azathioprine ....................................................................................................................... 50,00 mg

pour un comprimé pelliculé sécable

· Les autres composants sont :

Cellulose microcristalline, mannitol, amidon de maïs, povidone, croscarmellose sodique, stéarylfumarate de sodium. Pelliculage : hypromellose et macrogol 8000.

Qu’est-ce que AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg, comprimé pelliculé sécable se présente sous forme de comprimés ronds jaunes pâles marqués « AE » au-dessus de « 50 » sur une face et portant une barre de sécabilité sur l'autre face, et peuvent être coupés en deux (voir rubrique 3 « Comment prendre AZATHIOPRINE MYLAN 50 mg »).

AZATHIOPRINE MYLAN 50, mg comprimé pelliculé sécable est disponible en boîte de 20, 30, 50, 90,100, 500 et 1000 comprimés pelliculés sécables.

Tous les types de conditionnement peuvent ne pas être commercialisés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

VIATRIS SANTE

1 rue de Turin

69007 LYON

Fabricant  

MCDERMOTT LABORATORIES T/A GERARD LABORATORIES

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

Irlande

Ou

DELPHARM LILLE SAS

Parc d’activités Roubaix Est

22 Rue de Toufflers

CS 50070

59452 Lys Lez Lannoy

France

Ou

MYLAN HUNGARY KFT

Mylan utca 1,

Komárom 2900

Hongrie

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).