Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Atovaquone.................................................................................................................... 250,00 mg

Chlorhydrate de proguanil................................................................................................. 100,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé marron rosé à marron, rond, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription en creux « 404 » sur une face et « G » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Il est indiqué dans les cas suivants:

· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 40 kg.

· Traitement de l'accès palustre, non compliqué, à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de 11 kg ou plus.

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles et locales relatives à la prévalence locale de la résistance aux médicaments antipaludéens; les recommandations officielles incluront normalement les recommandations diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et celles des autorités sanitaires locales.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Prophylaxie :

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG 250 mg/100 mg n'est pas recommandé pour la prophylaxie du paludisme chez les sujets ayant un poids corporel inférieur à 40 kg.

Le traitement prophylactique sera un comprimé de ATOVAQUONE/PROGUANIL EG par jour :

· débuté 24 ou 48 heures avant le jour d’arrivée dans la zone d’endémie,

· poursuivi pendant la durée du séjour, qui ne devra pas dépasser 28 jours,

· poursuivi 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

La sécurité et l'efficacité de atovaquone/proguanil ont été démontrées dans des études d'une durée maximale de 12 semaines chez des sujets (semi-immunisés) résidant dans des zones d'endémie.

Traitement :

Posologie chez l’adulte

4 comprimés de ATOVAQUONE/PROGUANIL EG en une prise unique pendant 3 jours consécutifs.

Posologie chez l’enfant de 11 kg ou plus de poids corporel

· >11 à < 20 kg: 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs.

· > 20 à < 30 kg: 2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs.

· > 30 à <40 kg: 3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· > 40 kg : La posologie sera celle de l’adulte.

Posologie chez le sujet âgé

Les données de pharmacocinétique montrent qu’un ajustement posologique chez les sujets âgés n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il qu’un ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée n’est pas nécessaire Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est envisagée (voir rubrique 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Les données de pharmacocinétique indiquent qu’un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée n’est pas nécessaire. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), pour traiter un accès palustre à Plasmodium falciparum, il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour le traitement prophylactique du paludisme à Plasmodium falciparum chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, se référer à rubrique 4.3.

Mode d’administration

La posologie quotidienne recommandée doit être administrée à la même heure chaque jour et avec un repas ou une boisson lactée pour favoriser l’absorption de l’atovaquone.

Si la prise de repas n’est pas possible, le patient doit néanmoins prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG mais la biodisponibilité de l’atovaquone sera réduite. En cas de vomissement dans l’heure suivant l’administration, une nouvelle dose doit être administrée.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’association atovaquone/proguanil est contre-indiquée dans le traitement prophylactique du paludisme à Plasmodium falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

En cas de vomissements dans l’heure suivant l’administration d’atovaquone/proguanil, que ce soit en traitement prophylactique ou curatif du paludisme, une nouvelle dose doit être administrée. En cas de diarrhée, la posologie habituelle est préconisée. En cas de diarrhée ou de vomissement, l'absorption de l'atovaquone peut être réduite; néanmoins les essais cliniques étudiant atovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pas détecté d'échecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troubles digestifs ne les ont pas conduits à abandonner l'étude. Cependant, comme avec les autres médicaments antipaludéens, il est fortement recommandé à tous les patients y compris ceux souffrant de diarrhées ou vomissements d’utiliser des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire imprégnée…).

Chez les patients souffrant d'un accès palustre et présentant des diarrhées ou des vomissements, il est préférable d'envisager un autre traitement antipaludéen. Si un traitement par atovaquone/proguanil est néanmoins utilisé chez ces patients, la parasitémie et l'état clinique devront être étroitement surveillés.

Atovaquone/proguanil n’a pas été évalué dans le traitement de l'accès pernicieux cérébral (neuropaludisme), ni dans les formes sévères ou compliquées du paludisme telles qu’une recrudescence de la parasitémie, un œdème pulmonaire ou une insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (y compris des réactions anaphylactiques) ont parfois été rapportées chez les patients utilisant atovaquone/proguanil. En cas de survenue de réactions allergiques (voir rubrique 4.8), l’administration d’atovaquone/proguanil doit être interrompue sans délai et un traitement adapté doit être instauré.

Atovaquone/proguanil s’est montré inactif sur les formes hypnozoïtes du Plasmodiumvivax, le traitement du paludisme à Plasmodium vivax avec atovaqone/proguanil en monothérapie a, en effet, occasionné de fréquentes rechutes. Un traitement complémentaire efficace contre les hypnozoïtes doit être administré aux voyageurs fortement exposés au Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, et à ceux développant un paludisme causé par l’une de ces deux espèces de parasites.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à Plasmodium falciparum après un traitement initial bien conduit par atovaquone/proguanil, de même qu'un échec de la prophylaxie, doivent faire évoquer une résistance du parasite et impose le recours à un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accès.

La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients lors de l’administration concomitante de tétracycline (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’atovaquone/proguanil et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante d’atovaquone/proguanil et de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’atovaquone/proguanil et de métoclopramide n’est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique devrait être administré (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement avec atovaquone/proguanil chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou tout autre anticoagulant coumarinique (voir rubrique 4.5).

L’atovaquone peut augmenter les concentrations d’étoposide et de son métabolite (voir rubrique 4.5). Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des traitements alternatifs à l’atovaquone/proguanil devront, si possible, être recommandés pour le traitement de l’accès palustre à Plasmodium falciparum (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

La sécurité et l’efficacité des comprimés d’atovaquone 250mg/chlorhydrate de proguanil 100 mg n’ont pas été démontrées pour la prophylaxie du paludisme chez des patients pesant moins de 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de 11 kg.

Excipients :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

L’administration concomitante de métoclopramide a été associée à une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques d’atovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre antiémétique devra être administré.

Associations déconseillées

L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée car une telle association réduit les concentrations plasmatiques d’atovaquone, respectivement d’environ 50 % et 34 % (voir rubrique 4.4).

Lors d’une administration concomitante avec de l’éfavirenz ou des inhibiteurs de protéase boostés, une diminution des concentrations d’atovaquone allant jusqu’à 75% a été observée. Cette association doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

L’administration concomitante d’atovaquone et d’indinavir entraîne une diminution de la Cmin de l’indinavir (diminution de 23%; IC 90% 8-35%). La prudence s’impose lors de la prescription d’atovaquone et d’indinavir en raison d’une diminution des concentrations minimales de l’indinavir.

Le proguanil peut potentialiser l’effet de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques pouvant conduire à un risque hémorragique accru. Le mécanisme responsable de cette interaction médicamenteuse potentielle n’est pas connu. La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêt d’une prophylaxie du paludisme ou d’un traitement antipaludéen par l’association atovaquone/proguanil chez des patients traités au long cours par des anticoagulants oraux. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la dose de l’anticoagulant oral au cours d’un traitement par atovaquone/proguanil, ou après arrêt de celui-ci, en fonction des résultats de l’INR.

Associations à prendre en compte

Un traitement concomitant avec une tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

L’administration concomitante d’atovaquone, à la dose de 45 mg/kg/jour en traitement prophylactique de la pneumonie à pneumocystis carinii chez l’enfant (n=9) souffrant d’une leucémie lymphoblastique aiguë, a augmenté les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d’étoposide et de son métabolite étoposide catéchol, respectivement d’une valeur médiane de 8,6 %(p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement à l’administration concomitante d’étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément par l’étoposide (voir rubrique 4.4).

Le proguanil est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP2C19. On ignore cependant s’il existe des interactions pharmacocinétiques potentielles avec d’autres substrats, inhibiteurs (exemple: moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs (exemple: artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité d’emploi de l’association atovaquone/chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte n’a pas été établie et le risque potentiel est inconnu.

Les études animales n'ont montré aucun signe de tératogénicité de l'association. Les composants individuels n’ont pas montré d’effets sur la parturition ou le développement pré- et postnatal. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité (voir rubrique 5.3). L’utilisation d’atovaquone/proguanil ne doit être envisagée chez la femme enceinte qu'après avoir évalué le bénéfice du traitement pour la mère par rapport au risque potentiel encouru par le fœtus.

Le proguanil, l’un des composants de l’association atovaquone/proguanil, agit par inhibition de la dihydrofolate réductase du parasite. Aucune donnée clinique n’indique qu’une supplémentation en folate diminue l’efficacité de ce médicament. Chez les femmes enceintes ou souhaitant l’être et recevant une supplémentation en folates afin de prévenir une anomalie congénitale du tube neural, une telle supplémentation doit être poursuivie au cours du traitement par atovaquone/proguanil.

Allaitement

Dans une étude chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait représentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ne sait pas si l’atovaquone est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en faible quantité.

L’association atovaquone/proguanil ne doit pas être utilisée durant l’allaitement.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Des étourdissements ont été rapportés. S'ils présentent de tels symptômes, les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines ni participer à des activités qui pourraient comporter un risque pour eux ou pour les autres.

4.8. Effets indésirables  

Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/proguanil dans le traitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée et toux. Au cours des essais cliniques menés avec atovaquone/proguanil dans le traitement prophylactique du paludisme, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: céphalées, douleurs abdominales et diarrhée.

Les évènements indésirables rapportés et ayant un lien de causalité suspectée (ou du moins possible) ainsi que les notifications spontanées après commercialisation sont résumés dans le tableau suivant:

La convention suivante a été utilisée pour classer les fréquences: très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur base des données disponibles).

Les données de sécurité à long terme chez l’enfant sont limitées. En particulier, les effets à long terme d’atovaquone/proguanil sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés.

Classe de système d’organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée²

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Neutropénie¹

Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques

oedème de quincke ³ Anaphylaxie (voir rubrique 4.4)

Vascularite³

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie¹

Anorexie

Hyperamylasémie ¹

Affections psychiatriques

Rêves anormaux

Dépression

Anxiété

crises de panique

Pleurs

Hallucinations

Cauchemars

Affections du système nerveux

Céphalées

Insomnie

Vertiges

Convulsions

Affections cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Affections gastro-intestinales

Nausées¹ Vomissement Diarrhée Douleurs abdominales

Stomatite

Intolérance gastrique³

Ulcérations buccales³

Affections hépatobiliaires

Elévation du taux des enzymes hépatiques¹

Hépatite

Cholestase³

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

Éruptions cutanées

Chute de cheveux

Urticaire

Syndrome de Stevens Johnson

Erythème polymorphe

Formation de vésicules³

Exfoliation cutanée

Réactions de photosensibilité

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

¹. Fréquence d’après la notice de l’atovaquone. Les patients ayant participé aux essais cliniques sur l’atovaquone ont reçu des doses plus élevées et ont souvent présenté des complications liées à une infection à VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) à un stade avancé. Il est possible que ces événements aient été observés à une fréquence moindre ou pas observés du tout lors des essais cliniques effectués avec l’association atovaquone/proguanil.

^2. Observation provenant de notifications spontanées après commercialisation. La fréquence n’est donc pas connue.

³. Observé sous proguanil.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

On ne dispose pas de suffisamment d’expérience pour prédire les conséquences d’un surdosage en atovaquone/proguanil ou pour proposer une prise en charge spécifique. Toutefois, dans les rapports de cas de surdosage en atovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTI-PALUDEEN, Biguanides, Proguanil, associations, code ATC : P01BB51.

Les comprimés pelliculés d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG sont une association fixe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui agit comme un schizonticide sanguin mais qui présente également une activité sur les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.

Mécanisme d’action

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil interfèrent à 2 niveaux de la biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l'acide nucléique du parasite. Le mécanisme d'action de l'atovaquone vis-à-vis le P. falciparum consiste en une inhibition du transport des électrons au niveau du complexe bc1 du cytochrome des mitochondries du parasite et en une chute du potentiel de membrane de la mitochondrie. Un des mécanismes d'action du proguanil, via son métabolite le cycloguanil, est l'inhibition de la dihydrofolate-réductase, qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil possède également un mécanisme d’action antipaludéen indépendant de sa métabolisation en cycloguanil; le proguanil, contrairement au cycloguanil, peut potentialiser l’action de l'atovaquone pour entraîner une chute du potentiel de membrane de la mitochondrie des parasites responsables du paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer l’action synergique de l'association proguanil/atovaquone.

Résistance

Des cas de résistance de P. falciparum à l’association atovaquone–proguanil ont été rapportés dans la littérature. Le mécanisme de résistance peut impliquer des mutations ponctuelles sur le gène cible de l’atovaquone, le gène codant pour le cytochrome b de la mitochondrie de P. falciparum. Le mécanisme de résistance n’a cependant pas été totalement élucidé.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps. Les recommandations officielles telles que celles des autorités sanitaires publiques et de l’OMS peuvent fournir des informations sur la résistance.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune interaction pharmacocinétique n'est observée entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée. Au cours d’études cliniques durant lesquelles des enfants ont reçu l’association atovaquone/proguanil à une posologie dépendant de leur poids corporel, les taux plasmatiques résiduels de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les enfants étaient semblables à ceux observés chez l’adulte.

Absorption

L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d’une dose unique de 750 mg d’atovaquone comprimés prise pendant un repas est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d’environ 45 % .

La prise d’un repas riche en graisses augmente la vitesse et le degré d’absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est 2 à 3 fois plus importante et la concentration maximale (Cmax ) est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il est donc recommandé aux patients de prendre les comprimés d’atovaquone/proguanil au cours d’un repas ou avec une boisson lactée (voir rubrique 4.2).

L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceci indépendamment des apports de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %) mais, in vitro, elle ne déplace pas les autres médicaments fortement liés aux protéines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives par déplacement de ces médicaments.

Après administration orale, le volume de distribution de l’atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Suite à l'administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 à 42 l/kg.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence et son élimination urinaire est négligeable Elle est éliminée majoritairement (> 90 %) sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par l’isoenzyme 2C19 du cytochrome P450. Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19. Moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines.

Lors de l’administration de l’association atovaquone/proguanil aux doses recommandées, le degré de métabolisation du proguanil n’a aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et 1 à 2 jours chez l'enfant.

Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et chez l'enfant.

La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec l’augmentation du poids corporel et est à peu près 70 % plus élevée chez un patient de 80 kg par rapport à un patient de 40 kg. Après administration orale, la clairance moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant 10 à 80 kg varie de 0,8 à 10,8 l/h pour l'atovaquone et de 15 à 106 l/h pour le proguanil.

Pharmacocinétique chez l’insuffisant rénal

La clairance et/ou l'aire sous la courbe de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observés chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, sont semblables aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.

La concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère sont diminuées respectivement de 64 % et 54 %.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les demi-vies d’élimination du proguanil (t_1/2 39h) et du cycloguanil (t_1/2 37h) sont prolongées, suggèrant un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Pharmacocinétique chez l’insuffisant hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a pas de différence cliniquement significative en ce qui concerne l’exposition de l’atovaquone par rapport aux sujets sains.

Chez ces mêmes patients, il a été observé une augmentation de 85 % de l'aire sous la courbe du proguanil, sans changement de la demi-vie d’élimination, et une diminution de 65 – 68 % de la concentration maximale et de l'aire sous la courbe du cycloguanil.

Il n’existe pas de données concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité à doses répétées

Les effets observés au cours des études de toxicité dose-répétée avec l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil étaient reliés au proguanil et étaient observés à des niveaux de dose n'apportant pas de marge significative par rapport à l'exposition clinique attendue.

Le proguanil ayant été largement utilisé et en toute sécurité dans le traitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à celles utilisées dans l'association, ces observations ont été jugées peu pertinentes du point de vue clinique.

Etudes de toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, aucun signe de tératogénicité n'a été observé avec l'association. On ne dispose d'aucune donnée concernant l'effet de l'association sur la fécondité ou le développement pré- et postnatal mais des études effectuées avec les composants individuels de l’association atovaquone/proguanil n'ont mis en évidence aucun effet sur ces paramètres. Dans une étude de tératogénicité conduite chez le lapin avec l'association, une toxicité maternelle inexpliquée a été observée lors d'une exposition systémique comparable à celle mesurée après utilisation clinique chez l’homme.

Mutagénicité:

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'association atovaquone - proguanil.

Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a lui aussi donné des résultats négatifs au test d’Ames, mais positifs au test du lymphome de souris et au test du micronucleus de souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil (antagoniste de la dihydrofolate réductase) ont été significativement atténués voire abolis par l’administration de compléments d’acide folique

Carcinogénicité

Les études de carcinogénicité menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires.

Ces résultats n'ont pas été observés chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs. Ces observations semblent liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l'atovaquone et n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Les études du potentiel carcinogène du proguanil seul n’ont pas révélé d’effet carcinogène chez le rat et la souris.

Aucune étude du potentiel carcinogène du proguanil associé à l’atovaquone n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau : Poloxamère 188, cellulose microcristalline, hyprolose faiblement substituée, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry marron 03C86943 : (Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400, macrogol 8000).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

12, 24, 36, 48, 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

<Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.>

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 224 731 9 2 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 224 732 5 3 : 24 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 224 740 8 3 : 36 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2021

Dénomination du médicament

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

Atovaquone / Chlorhydrate de proguanil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATOVAQUONE/PROGUANIL EG et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG ?

3. Comment prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATOVAQUONE/PROGUANIL EG ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : P01BB51

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG est utilisé dans les deux cas suivants :

· la prévention du paludisme chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 40 kg

· le traitement curatif d'un accès de paludisme chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 11 kg

Le paludisme se transmet par la piqûre d’un moustique infecté qui introduit le parasite responsable (Plasmodium falciparum) dans la circulation sanguine. ATOVAQUONE/PROGUANIL EG prévient le paludisme en tuant ce parasite. Chez les personnes déjà infectées par le paludisme, ATOVAQUONE/PROGUANIL EG tue également ce parasite.

Protégez-vous du paludisme

Le paludisme peut se contracter à tout âge. C'est une maladie grave mais qu’il est possible de prévenir.

Outre la prise d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG, il est très important que vous preniez également des mesures pour éviter d’être piqué par les moustiques.

· Utilisez des répulsifs sur la peau exposée. Portez des vêtements de couleur claire recouvrant le corps au maximum, surtout après le coucher du soleil, moment auquel les moustiques sont les plus actifs. Dormez dans des pièces dont les fenêtres sont pourvues de moustiquaires ou sous une moustiquaire imprégnée d'insecticide. Fermez portes et fenêtres au coucher du soleil, si elles ne sont pas munies de moustiquaires. Envisagez l'utilisation d'un insecticide (plaquettes, aérosol, diffuseur électrique) pour tuer les insectes présents dans les pièces ou pour empêcher les moustiques d'entrer. Si vous désirez plus de conseils, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Il est toujours possible d’attraper le paludisme après avoir pris les précautions nécessaires. Certains types d’infection palustre restent asymptomatiques pendant longtemps, de sorte que la maladie peut ne se déclarer qu’après plusieurs jours, semaines ou même mois après être revenu de l’étranger. Consultez immédiatement un médecin si vous présentez des symptômes tels que fièvre élevée, céphalées, frissons et fatigue à votre retour.

Ne prenez jamais ATOVAQUONE/PROGUANIL EG :

· si vous êtes allergique à l’atovaquone et/ou au proguanil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· pour la prévention du paludisme, si vous présentez une insuffisance rénale sévère.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou, pharmacien avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG.

Si vous prenez ce médicament en traitement préventif du paludisme :

· Si vous vomissez dans l'heure qui suit la prise de votre comprimé d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG, prenez immédiatement une autre dose.

· Il est important de prendre la totalité du traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL EG. Si vous devez prendre des comprimés supplémentaires à cause de vomissements, il se peut qu’il vous faille une ordonnance supplémentaire.

· En cas de vomissements, il est particulièrement important d'utiliser des protections supplémentaires telles que des répulsifs et des moustiquaires imprégnées d’un insecticide. L'efficacité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG peut être diminuée, en raison de la moindre quantité de médicament absorbée.

Si vous prenez ce médicament en traitement curatif du paludisme :

· En cas de vomissements ou de diarrhée, informez votre médecin, car des examens sanguins réguliers seront nécessaires. L'efficacité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG peut être diminuée, en raison de la moindre quantité de médicament absorbée. Les examens sanguins permettront de vérifier que le parasite du paludisme n'est plus présent dans le sang.

· Si vous avez une maladie rénale sévère, il est possible que votre médecin vous prescrive un autre médicament.

· Si vous présentez certaines maladies ou affections, alors que vous êtes sous traitement par, votre médecin peut être amené à vous prescrire d'autres médicaments que ATOVAQUONE/PROGUANIL EG.

· Si un nouvel accès de paludisme survient après celui traité par ATOVAQUONE/PROGUANIL EG ou si le nouvel accès de paludisme est causé un certain type de parasite, votre médecin peut être amené à vous prescrire un médicament antipaludéen complémentaire en plus de ATOVAQUONE/PROGUANIL EG.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ATOVAQUONE/PROGUANIL EG

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent modifier l'action d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG, ou bien ATOVAQUONE/PROGUANIL EG peut lui même augmenter ou diminuer l'efficacité d'autres médicaments administrés en même temps. Les médicaments concernés sont :

· le métoclopramide, utilisé pour le traitement des nausées et vomissements

· les antibiotiques tels que la tétracycline, la rifampicine et la rifabutine

· l’éfavirenz ou certains inhibiteurs puissants de la protéase utilisés pour le traitement des infections par le VIH

· la warfarine et les autres médicaments anticoagulants.

· l’étoposide utilisé dans le traitement du cancer.

Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments. Il est possible que votre médecin juge ATOVAQUONE/PROGUANIL EG, inadapté à votre cas, ou que certains examens/bilans de surveillance soient nécessaires pendant la prise du traitement.

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG avec des aliments e boissons

Dans la mesure du possible, prenez ATOVAQUONE/PROGUANIL EG au cours d’un repas (de préférence un repas riche en graisse) ou avec une boisson lactée. Cela permettra d'augmenter la quantité d'atovaquone que votre organisme est capable d’absorber et de rendre votre traitement plus efficace.

Grossesse et, allaitement

Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de le devenir, ne prenez pas ATOVAQUONE/PROGUANIL EG sauf si votre médecin vous l’a recommandé.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG.

N’allaitez pas pendant que vous prenez ATOVAQUONE/PROGUANIL EG, les composants d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG peuvent passer dans le lait maternel et avoir un effet nocif sur votre enfant.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG peut provoquer des sensations vertigineuses chez certaines personnes. Si cela vous arrive, ne conduisez pas de véhicules, n’utilisez pas de machines ou ne participez pas à des activités susceptibles d’entraîner un risque pour vous ou pour d’autres personnes.

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG contient du sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium »..

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Dans la mesure du possible, prenez ATOVAQUONE/PROGUANIL EG au cours d’un repas ou avec une boisson lactée.

Il est préférable de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG à heure fixe chaque jour.

Si vous prenez ce médicament pour la prévention du paludisme

La posologie habituelle pour les adultes et les enfants pesant au moins 40 kg est de 1 comprimé une fois par jour, à prendre comme indiqué ci-après.

Pour les enfants, demandez l'avis de votre médecin.

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG n'est pas recommandé pour le traitement préventif du paludisme chez l'enfant, ni chez l'adulte ou l'adolescent pesant moins de 40 kg.

Il se peut qu’une autre formulation de comprimés associant l’atovaquone et le proguanil soit disponible dans votre pays.

Prévention du paludisme chez l’adulte :

· Commencez la prise d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG, 1 à 2 jours avant votre arrivée dans la région où sévit le paludisme.

· Continuez les prises chaque jour pendant toute la durée de votre séjour et pendant encore 7 jours suivant votre retour dans une zone non touchée par le paludisme. Suivez le traitement complet par ATOVAQUONE/PROGUANIL EG pour bénéficier d’une protection maximale. Un arrêt prématuré vous expose au risque de contracter le paludisme car il faut 7 jours pour être sûr que tous les parasites susceptibles de se trouver dans votre sang à la suite d’une piqûre par un moustique infecté ont été tués.

Ne prenez pas ATOVAQUONE/PROGUANIL EG pendant plus de 37 jours. Si vous prévoyez de rester plus de 28 jours dans une région où sévit le paludisme, consultez votre médecin avant de partir.

Il est possible qu’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG ne vous convienne pas.

Si vous prenez ce médicament pour traiter une crise de paludisme :

La posologie habituelle pour l'adulte est de 4 comprimés une fois par jour pendant 3 jours consécutifs.

Pour les enfants dont le poids est de 11 kg ou plus :

· ≥11 à <20 kg – 1 comprimé par jour en une prise unique pendant 3 jours consécutifs

· ≥20 à <30 kg – 2 comprimés par jour en une prise unique pendant 3 jours consécutifs.

· ≥30 to <40 kg – 3 comprimés par jour en une prise unique pendant 3 jours consécutifs

· plus de 40 kg – même posologie que pour l'adulte.

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG n'est pas adapté au traitement du paludisme chez l'enfant pesant moins de 11 kg.

Pour les enfants pesant moins de 11 kg, consultez votre médecin. Il est possible qu’il existe dans votre pays une autre formulation de comprimé destinée aux enfants et contenant moins d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil.

Si vous avez pris plus de ATOVAQUONE/PROGUANIL EG que vous n’auriez dû

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien. Si possible, montrez-lui l'emballage d’ATOVAQUONE/PROGUANIL EG.

Si vous oubliez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG

Il est très important de prendre la totalité du traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL EG. Si vous oubliez de prendre une dose, il ne faut pas vous inquiéter. Prenez la dose suivante dès que vous vous apercevez de votre oubli. Puis continuez votre traitement comme auparavant. Ne prenez pas de dose double pour compenser celle que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin et n'interrompez pas le traitement avant d’être arrivé(e) au bout de la durée recommandée. Si vous désirez plus de conseils, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Faites attention aux réactions sévères suivantes. Elles sont survenues chez un petit nombre de personnes mais leur fréquence exacte n'est pas connue.

Réactions allergiques sévères– les signes comprennent:

· éruption cutanée et démangeaisons

· apparition soudaine de sifflement respiratoire, oppression thoracique, sensation de boule dans la gorge ou difficulté respiratoire

· gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la langue ou d'une autre partie du corps

Contactez un médecin immédiatement si l'un de ces effets apparaît. Arrêtez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL EG.

Réactions cutanées sévères :

· éruption cutanée, pouvant former des cloques et ressembler à de petites cibles (un point noir central, entouré d'une zone plus claire bordée par un anneau noir) (érythème polymorphe)

· éruption cutanée sévère généralisée, avec formation de cloques et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson). Si vous notez l’un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence.

La plupart des autres effets indésirables rapportés ont été d’intensité légère et n'ont pas duré longtemps.

Très fréquents: ils peuvent affecter plus d’ 1 personne sur 10

· maux de tête,

· nausées et vomissements,

· douleurs gastriques,

· diarrhée.

Fréquents: ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10

· sensations vertigineuses,

· troubles du sommeil (insomnie),

· rêves anormaux,

· dépression,

· perte d'appétit,

· fièvre,

· éruption cutanée,

· démangeaisons,

· toux,

· réactions allergiques.

Effets indésirables fréquents que peuvent révéler vos examens sanguins :

· diminution du nombre de globules rouges (anémie) ce qui peut provoquer fatigue, maux de tête et essoufflement,

· diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ce qui peut vous rendre plus sensible aux infections,

· faible taux de sodium dans le sang (hyponatrémie),

· une augmentation des enzymes hépatiques.

Peu fréquents: ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100

· anxiété,

· perception anormale des battements cardiaques (palpitations),

· gonflement et rougeur de la bouche,

· boursouflures rouges sur la peau (urticaire),

· chute des cheveux.

Effets indésirables peu fréquents que peuvent révéler vos examens sanguins :

· augmentation des taux d’amylase (une enzyme produite par le pancréas).

Fréquence inconnue: la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

· Inflammation du foie (hépatite),

· obstruction des canaux biliaires (cholestase),

· augmentation de la fréquence cardiaque (tachycardie),

· inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) qui peut se manifester par l'apparition de taches surélevées rouges ou violettes sur la peau ou sur d’autres parties du corps,

· crises convulsives,

· crises de panique, pleurs,

· impression de voir ou d’entendre des choses qui n’existent pas réellement (hallucinations),

· cauchemars,

· ulcérations buccales,

· cloques sur la peau,

· desquamation de la peau.

D'autres effets indésirables peuvent apparaitre dans les résultats des analyses de sang:

· chez les personnes ayant des problèmes rénaux sévères, une diminution de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie),

· sensibilité accrue de la peau au soleil (réactions de photosensibilité).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à <votre médecin> <ou> <,> <votre pharmacien> <ou à votre infirmier/ère>. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ATOVAQUONE/PROGUANIL EG 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont :

Atovaquone.................................................................................................................. 250 mg

Chlorhydrate de proguanil............................................................................................... 100 mg

· Les autres excipients sont :

Noyau : Poloxamère 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, povidone K30, glycolate d’amidon sodique (Type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400, macrogol 8000.

Qu’est-ce que ATOVAQUONE/PROGUANIL EG 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé marron rosé à marron, rond, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription en creux « 404 » sur une face et « G » sur l'autre.

ATOVAQUONE/PROGUANIL EG est fourni par blisters en PVC/PVDC (transparent) et en PVC/PVDC-Aluminium contenant 12 comprimés.

Conditionnements en boite de 12, 24, 36, 48, 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

Fabricant  

LAMP SAN PROSPERO

VIA DELLA PACE 25/A

41030 SAN PROSPERO (MODENA)

ITALIE

CLONMEL HEALTHCARE LTD.

WATREFORD ROAD CLONMEL

CO TIPPERARY

IRLANDE

EUROGENERICS N.V.

HEIZEL ESPLANADE B22

1020 BRUSSELS

BELGIQUE

PHARMACODANE APS

MARIELUNDVEJ 46A

2730 HERLEV

DANEMARK

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

STADA ARZNEIMITTEL GMBH

MUTHGASSE 36/2

A-1190 WIEN

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.>

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.

L’ANSM réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament et si nécessaire cette notice sera mise à jour.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf