Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 17/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé marron rosé à marron, rond, biconvexe, à bords biseautés, portant l'inscription en creux « 404 » sur une face et « G » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Traitement de l'accès palustre, non compliqué, à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de 11 kg ou plus.

· Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 40 kg, en particulier dans les zones de résistance aux autres antipaludiques.

Comme ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est efficace contre les P.falciparum sensibles et ceux résistants aux médicaments, il est particulièrement recommandé pour la prophylaxie et le traitement du paludisme à P. falciparum dans lequel l’agent pathogène peut être résistant aux autres antipaludéens.

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles diffusées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et les autorités sanitaires locales, relatives à la prévalence locale de la résistance médicamenteuse en zone d'endémie pour une utilisation adaptées des antipaludiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Mode d’administration

Voie orale

Les comprimés seront administrés chaque jour à heure fixe avec un repas ou une boisson lactée pour favoriser l'absorption.

En cas d'intolérance digestive, les comprimés pourront être administrés à jeun, mais l'exposition systémique de l'atovaquone peut être moindre. En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise, l'administration de la dose sera renouvelée.

Il est préférable de ne pas écraser les comprimés.

Posologie

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum

Le traitement sera débuté 24 à 48 heures avant l'arrivée en zone d'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque d'impaludation et 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

Chez les patients résidant en zone d’endémie (patients semi-immunisés), l’efficacité et la tolérance de ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ont été démontrées au cours d’études d’une durée allant jusqu’à 12 semaines.

Chez les patients non-immunisés, la durée moyenne d’exposition au cours des études cliniques était de 27 jours.

Adulte, adolescent et enfant de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge) :

1 comprimé par jour à heure fixe.

Les comprimés pelliculés d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ne sont pas adaptés aux sujets de moins de 40 kg.

Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum

Adultes et enfants de plus de 40 kg de poids corporel (environ 12 ans d'âge) :

4 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

Sujets de 11 kg ou plus de poids corporel :

· ≥11 à < 20 kg : 1 comprimé par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· ≥ 20 à < 30 kg : 2 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· ≥ 30 à < 40 kg : 3 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d'intervalle.

· ≥ 40 kg de poids corporel : voir posologie adulte.

Sujets âgés

Les données de cinétique montrent qu'il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie chez les sujets âgés (voir la section 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée.

En cas d'insuffisance hépatique sévère, bien qu'aucune étude n'ait été réalisée, il n'y a pas lieu a priori de prévoir de précaution particulière ou d'ajuster la posologie (voir la section 5.2).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Les données de pharmacocinétique disponibles indiquent qu'il n'y a pas lieu de prévoir un ajustement de la posologie chez les personnes présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement prophylactique par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, est contre-indiqué (voir la section 4.3). Pour traiter un accès palustre dans cette situation, il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif alternatif (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) pour l'utilisation en traitement prophylactique du paludisme.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est contre-indiqué pour la prophylaxie à P.falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

En cas de vomissements survenant dans l'heure qui suit la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé en traitement prophylactique, la dose devra être réadministrée. En cas de diarrhée, la posologie habituelle est préconisée. L'absorption de l'atovaquone peut être réduite en cas de diarrhée ou de vomissement ; néanmoins, les essais cliniques étudiant l'association atovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pas détecté d'échecs de la prophylaxie. Cependant, comme avec les autres traitements antipaludiques, il doit être fortement recommandé aux patients de poursuivre les mesures de prévention contre le paludisme en appliquant des mesures de protection individuelle contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire…).

En cas de diarrhées importantes, ou des vomissements itératifs lors d'un accès palustre, il est préférable d'avoir recours à un autre traitement antipaludique. Si un traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est néanmoins instauré, l'état clinique du patient et la parasitémie devront être étroitement surveillés.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé n'a pas fait l'objet d'études cliniques dans le traitement du neuropaludisme ou des autres manifestations graves du paludisme compliqué telles que l'hyperparasitémie, l'œdème pulmonaire ou l'insuffisance rénale.

Des réactions allergiques sévères (telles qu'un choc anaphylactique) peuvent survenir avec la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

En cas de survenue d'une réaction allergique (voir la section 4.8), les prises de ce médicament seront interrompues et relayée par un traitement alternatif.

Il a été démontré que ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est inactif vis-à-vis des hypnozoïtes de Plasmodium vivax car une récidive parasitaire est fréquemment survenue lors du traitement d'un paludisme à P. Vivax avec ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé en monothérapie.

Chez les voyageurs dans une zone à risque élevé de P. vivax ou P. ovale, ainsi qu'en cas d'accès palustre à l'un de ces parasites, il convient d'avoir recours à un médicament actif sur les formes hypnozoïtes.

La réapparition d'un accès palustre par recrudescence de la parasitémie à P.falciparum après un traitement initial bien conduit par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, de même qu'un échec de la prophylaxie, imposent le recours à un autre antipaludéen schizonticide sanguin pour traiter l'accès car ces événements peuvent refléter une résistance au parasite.

La parasitémie doit être surveillée étroitement chez les patients traités par tétracycline (voir rubrique 4.5).

L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéase boostés doit être évitée autant que possible (voir la section 4.5).

L'administration concomitante d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir la section 4.5).

L’utilisation concomitante de métoclopramide est déconseillée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir la section 4.5).

La prudence est recommandée lors de l’instauration ou de l’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé chez des patients traités de manière continue avec de la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique (voir la section 4.5).

L’atovaquone peut augmenter la concentration de l’étoposide et de son métabolite (voir la section 4.5).

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif antipaludique alternatif (voir les sections 4.2, 4.3 et 5.2).

La tolérance et l'efficacité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé administré pour la prophylaxie du paludisme à des patients d'un poids inférieur à 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pédiatriques pesant moins de 11 kg n'ont pas été établies

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée car une diminution respectivement d’environ 50% et 34% des taux plasmatiques d’atovaquone est connue (voir rubrique 4.4).

Le traitement concomitant avec la métoclopramide est associé à une diminution significative (50 % environ) des concentrations plasmatiques d’atovaquone (voir la section 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.

Une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone jusqu’à 75 % est observée (voir rubrique 4.4) lors d’une administration concomitante avec l’efavirenz ou des inhibiteurs de protéases boostés. Cette association doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

Le proguanil peut potentialiser l’effet anticoagulant de la warfarine et des autres anticoagulants coumariniques, ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n’a pas été établi. Il convient d’être prudent en cas d’instauration ou d’arrêt d’une prophylaxie ou d’un traitement du paludisme par l’association atovaquone/proguanil chez les patients traités au long cours par anticoagulants oraux. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de l’anticoagulant oral au cours du traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ou après son arrêt, en se basant sur les résultats de l’INR.

Le traitement concomitant avec de la tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a entraîné une diminution significative de l'ordre de 23 % (IC90 % : 8-35 %) de la concentration plasmatique minimale (Cmin) et de 9 % de l'AUC (IC90 %: 1-18 %) de l'indinavir. Il convient de rester vigilant sur le risque d'inefficacité de l'indinavir du fait de la diminution des concentrations plasmatiques.

La co-administration d’atovaquone à la posologie de 45 mg/kg/jour à des enfants (n = 9) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, à des fins de prévention de la pneumocystose pulmonaire (PCP), induit une augmentation médiane respective de 8,6 % (p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) des concentrations plasmatiques (AUC) de l’étoposide et de son métabolite, l’étoposide catéchol (par rapport à la co-administration d’étoposide et de triméthoprime-sulfaméthoxazole). La prudence est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par l’étoposide (voir la rubrique 4.4).

Le proguanil est principalement métabolisé par le CYP2C19. Néanmoins, on ne connaît pas d’interactions pharmacocinétiques potentielles avec d’autres substrats, inhibiteurs (par ex. moclobémide, fluvoxamine) ou inducteurs (par ex. artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 (voir rubrique 5.2)

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leur site de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L'innocuité de l'administration conjointe d'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil pendant la grossesse chez la femme n'a pas été établie et les risques potentiels ne sont pas connus.

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) avec atovaquone/proguanil n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Il n'a pas été montré d'effet sur la parturition ou le développement pré- et post-natal avec chacun des principes actifs étudiés individuellement. Au cours d'une étude de reproduction réalisée chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée chez les lapines en gestation (voir rubrique 5.3). L'utilisation d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si nécessaire.

Le proguanil agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire mais il n'y a pas de données cliniques indiquant que les suppléments en folate diminuent l'efficacité du médicament.

La supplémentation en folates préconisée chez les femmes en âge de procréer pour la prévention des anomalies du tube neural, doit être poursuivi pendant la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré un taux d'excrétion d'atovaquone dans le lait maternel de 30 %. Chez la femme, l'excrétion de l'atovaquone dans le lait n'est pas connue ; de faibles quantités de proguanil y sont retrouvées. L'allaitement est donc déconseillé au cours de l'administration par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des cas d'étourdissement ont été rapportés. La conduite des véhicules, l'utilisation des machines ou la réalisation d'activités pouvant compromettre la sécurité personnelle ou celle d'autrui sont déconseillées en cas de survenue de tels effets.

4.8. Effets indésirables  

Dans des études cliniques réalisées avec l'association atovaquone/proguanil en traitement curatif d'un accès palustre, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs abdominales, des céphalées, une anorexie, des nausées, des vomissements, une diarrhée et une toux. Dans des études cliniques réalisées avec l'association atovaquone/proguanil en prophylaxie du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des céphalées, des douleurs abdominales et une diarrhée.

Les effets indésirables pour lesquels il a été rapporté une relation de causalité suspecte (au moins probable) avec l'association atovaquone/proguanil dans des études cliniques ou des notifications spontanées de pharmacovigilance, sont listés ci-après par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), rare (≥ 1/1000 et < 1/100), fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant être déterminée à partir des données disponibles.

Il existe peu de données concernant la tolérance à long terme chez les enfants. En particulier, les effets à long terme de ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés.

Classes de systèmes d'organes

Très fréquent

Fréquent

Rare

Fréquence indéterminée²

Affections du système sanguin et lymphatique

Anémie
Neutropénie¹

Pancytopénie chez les patients avec insuffisance rénale sévère³

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques

Œdème de Quincke³

Anaphylaxie (voir rubrique 4.4), vascularite³

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie¹
Anorexie

Elévation du taux d'amylase¹

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux Dépression

Anxiété

Hallucinations

Crise de panique Pleurs

Cauchemars

Troubles psychotiques

Affections du système nerveux

Céphalées

Insomnie, Etourdissements

Crises convulsives

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Troubles gastro-intestinaux

Nausées¹

Vomissements

Diarrhée

Douleurs abdominales

Stomatite

Intolérance gastrique³

Ulcérations buccales³

Troubles hépatobiliaires

Elévation des enzymes hépatiques^1,4

Hépatite

Cholestase³

Troubles cutanés et sous-cutanés

Prurit

Eruption

Alopécie Urticaire

Syndrome de Stevens-Johnson Erythème polymorphe Phlyctènes Exfoliation cutanée Réactions de photosensibilité

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

^1. Fréquence estimée sur la base des études initiales conduites avec atovaquone. Les doses d'atovaquone utilisées dans les études conduites avec l'atovaquone étaient plus élevées que celles utilisées dans le paludisme et les complications rapportées étaient le plus souvent en relation avec la pathologie liée au VIH sous-jacente. En conséquence, la relation de causalité entre les effets indésirables et l'atovaquone est difficile à mesurer. Ces effets ont pu être notés à une fréquence moins élevée ou ne pas être notés du tout, au cours d'essais cliniques avec l'association atovaquone/proguanil.

^2. Effets rapportés par notifications spontanées de pharmacovigilance après mise sur le marché. La fréquence ne peut être déterminée.

^3. Effets rapportés avec le proguanil.

^4. Les anomalies hépatiques rapportées au cours des essais cliniques conduits avec l'association atovaquone/proguanil ont été réversibles et sans conséquences cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou proposer un traitement spécifique du surdosage de ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé. Cependant, dans les cas rapportés de surdosage d’atovaquone, les effets observés correspondaient aux effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatique standard.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPALUDIQUES, BIGUANIDES, PROGUANIL, code ATC association : P01BB51.

L’atovaquone et le chlorydrate de proguanil 250 mg/100 mg est une association fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil. L'association exerce un effet schizonticide sanguin ainsi qu'un effet dirigé contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.

Mécanisme d’action

L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil exercent une action inhibitrice à 2 niveaux différents de la synthèse des pyrimidines et entraînent ainsi une inhibition de la réplication de l'acide desoxyribonucléique du plasmodium.

L'atovaquone inhibe le transport des électrons au niveau du complexe du cytochrome bc1 des mitochondries du parasite et diminue le potentiel de membrane mitochondrial. Le chlorhydrate de proguanil agit principalement par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil, inhibiteur de la dihydrofolate réductase. L'inhibition de la dihydrofolate réductase perturbe la synthèse de la désoxythymidilate freinant le métabolisme des folates. Le proguanil possède également un mécanisme d'action indépendant de son métabolite le cycloguanil. Le proguanil, à lui seul, peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour diminuer le potentiel de membrane de la mitochondrie du parasite. Ce dernier mécanisme pourrait expliquer la synergie rencontrée lorsque l'atovaquone et le proguanil sont utilisés en association.

Microbiologie

L’atovaquone exerce une activité puissante vis-à-vis de Plasmodium spp (CI50 in vitro vis-à-vis de P. falciparum 0,23 - 1,43 ng/ml).

L’atovaquone ne présente pas de résistance croisée avec tout autre médicament antipaludéen actuellement utilisé.

Les études in vitro de plus de 30 souches de P. falciparum ont permis de détecter une résistance à la chloroquine (41 % des souches), à la quinine (32 % des souches), à la méfloquine (29 % des souches) et à l’halofantrine (48 % des souches), mais pas à l’atovaquone (0 % des souches).

L’activité antipaludéenne du proguanil s’exerce principalement par l’intermédiaire du métabolite principal, le cycloguanil ((CI50 in vitro vis-à-vis de diverses souches de P. falciparum 4-20 ng/ml ; une certaine activité du proguanil et d’un autre métabolite, le 4-chlorophénylbiguanide, est observée in vitro à 600-3000 ng/ml).

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est une association fixe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil qui exerce un effet schizonticide sanguin ainsi qu'un effet dirigé contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum, qui sont résistants aux autres antipaludéens par exemple la chloroquine, l’halofantrine, la méfloquine, l’amidiaquine, et l’association chloroquine + pyriméthamine/sulfadoxine.

Des études in vitro réalisées sur le P. falciparum ont montré une action synergique de l’association atovaquone/proguanil. Ce renforcement d’efficacité a également été montré dans des études cliniques menées chez des patients immunisés et non immunisés.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée. Dans des études cliniques, les concentrations minimales de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observées chez des enfants ayant reçu les doses d'atovaquone/proguanil adaptées en fonction de leur poids, sont en moyenne restées dans l'intervalle des concentrations plasmatiques observées chez les adultes.

Absorption

L'atovaquone est très lipophile, et est peu soluble dans l'eau.

La pharmacocinétique de l’atovaquone est similaire pour les sujets sains et pour les patients infectés par le VIH. Il n’y a pas de données de biodisponibilité chez les sujets sains.

Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg de comprimés d'atovaquone, pris avec de la nourriture, est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.

L'absorption de l'atovaquone est améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne 2 à 3 fois plus importante et la Cmax est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun. Il convient donc de recommander la prise du traitement avec des aliments ou une boisson lactée (voir rubrique 4.2).

Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbée (concentration maximale (Cmax) obtenue en 3 à 4 heures), indépendamment de la prise de nourriture.

Distribution

Le volume apparent de distribution de l'atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel du sujet traité.

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leur site de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.

Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distribution apparent (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg chez l'adulte de 40 kg et de 20 à 79 l/kg chez l'enfant de 5 kg de poids corporel. La concentration intra-érythrocytaire du proguanil est environ 5 fois supérieure à sa concentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et le plasma sont équivalentes.

Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveau hépatique par les CYP450 3A et 2C19 en cycloguanil et 4-chlorophénylbiguanide, 40 % de la dose administrée étant éliminé par voie urinaire sous forme inchangée.

Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19 qui ne semble pas avoir de retentissement clinique sur l'effet dans le traitement ou la prophylaxie du paludisme avec l'association atovaquone/proguanil.

Élimination

L'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaire et est retrouvé en majorité dans les selles (≥ 90 %) sous forme inchangée. L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte et d'environ 1 à 2 jours chez l'enfant.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé : moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites du proguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte et l'enfant.

Après administration par voie orale, la clairance du proguanil et de l'atovaquone augmente en fonction du poids, et est environ 70 % plus élevée chez un sujet de 80 kg comparée à un sujet de 40 kg. Chez les patients pédiatriques et adultes pesant entre 10 et 80 kg la clairance moyenne est comprise entre 0,8 et 10,8 l/h pour l'atovaquone, et entre 15 et 106 l/h pour le proguanil.

Sujets âgés

La vitesse et le taux d'absorption de l'atovaquone et du proguanil ne varient pas de façon significative chez les sujets âgés par rapport aux sujets plus jeunes (ASC augmentée de 140 % et la Cmax de 80 %). La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée ; ces variations n'entraînent pas de retentissement cliniquement significatif qui nécessiterait une adaptation de la posologie (voir rubrique 4.2).

Insuffisant rénal

Il n’y a pas d’études chez les enfants avec une insuffisance rénale.

Chez les adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, les valeurs mesurées de la clairance après administration orale et/ou de l'ASC pour l'atovaquone, le proguanil et le cycloguanil restent dans la limite des valeurs observées chez le patient ayant une fonction rénale normale.

La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont diminuées de 64 % et 54 %, respectivement, chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère.

Chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère, une augmentation des demi-vies d'élimination du proguanil (t1/2 39 h) et du cycloguanil (t1/2 37 h) sont observées, entrainant un risque d'accumulation après administrations répétées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisant hépatique

Il n’y a pas d’études chez les enfants avec une insuffisance hépatique.

Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone par rapport aux sujets sains. Chez ces patients, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de proguanil était augmentée de 85 % sans modification de la demi-vie d'élimination mais les concentrations maximales et l'aire sous la courbe des concentrations de cycloguanil étaient diminuées de 65 à 85 %.

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients avec insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité après administration réitérée

Les résultats des études de toxicité après administrations réitérées de l'association atovaquone-chlorhydrate de proguanil ont montré une toxicité réversible attribuable uniquement au proguanil à des doses correspondant à une marge thérapeutique étroite. Compte tenu de l'expérience acquise en clinique avec le proguanil largement utilisé aux doses préconisées chez l'homme avec un profil de sécurité acceptable, les résultats observés chez l'animal ne sont pas considérés comme prédictifs d'un risque spécifique chez l'homme.

Etudes de reproduction

Les études de reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas montré d'effet tératogène de l'association atovaquone/proguanil. Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets de l'association sur la fertilité ou sur le développement pré- et post-natal, mais des études sur les composants individuels n'ont montré aucun effet sur ces paramètres. Dans une étude menée avec l'association atovaquone/proguanil chez des lapines gravides, les effets observés avec des expositions systémiques proches de celles correspondant à la thérapeutique humaine correspondaient à une toxicité maternelle non clairement expliquée.

Potentiel mutagène

Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'association atovaquone - proguanil.

Le test d'Ames réalisé avec le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, était négatif alors que les tests micronucléus de souris et cellules de lymphome de souris étaient positifs. Les tests réalisés avec le cycloguanil (antagoniste de la dihydrofolate réductase) se sont négativés avec l'adjonction d'acide folique.

Cancérogénicité

Les études menées chez la souris avec l'atovaquone administrée seule ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Ces observations n'ont pas été retrouvées chez le rat. Ces résultats peuvent être liés à la sensibilité spécifique de la souris à l'atovaquone et n'ont pas été considérés comme prédictifs d'un risque pour l'homme.

Des études de carcinogénèse du proguanil seul n'ont pas montré de signes de carcinogénicité chez le rat et la souris.

Aucune étude spécifique de cancérogénèse du proguanil, en association avec l'atovaquone, n'est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Poloxamer 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose à faible substitution, povidone (K30), carboxymethylamidon sodique (Type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400, macrogol 8000.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC) et sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ALFASIGMA FRANCE

14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 496 686 3 2 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC).

· 34009 496 688 6 1 : 12 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 17/12/2018

Dénomination du médicament

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé

Atovaquone/chlorhydrate de proguanil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPALUDIQUES, BIGUANIDES, PROGUANIL - code ATC association : P01BB51

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelés antipaludiques. Il contient deux substances actives, l'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est utilisé dans les deux cas suivants :

· la prévention (prophylaxie) du paludisme chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 40 kg ;

· le traitement curatif d'un accès de paludisme chez l'adulte et chez l'enfant de plus de 11 kg ;

Le paludisme est transmis par la piqûre d'un moustique transportant le parasite dans ses glandes salivaires, permettant ainsi au parasite du paludisme (Plasmodium falciparum) de passer dans le sang. ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé est un traitement préventif du paludisme et un traitement d'une crise de paludisme en tuant le parasite présent dans le sang humain.

Protégez-vous du paludisme

Le paludisme peut se contracter à tout âge. C'est une maladie grave qui peut être prévenue par la prise d'une prophylaxie.

La prise de ce médicament ne dispense pas des mesures de protections individuelles contre les piqûres de moustiques (répulsifs, moustiquaire…) qu'il est très important de maintenir.

Utilisez des répulsifs sur la peau exposée. Portez des vêtements de couleur claire recouvrant le corps au maximum, surtout après le coucher du soleil, moment auquel les moustiques sont les plus actifs. Dormez dans des pièces protégées par des protections grillagées anti moustiques ou sous une moustiquaire imprégnée d'insecticide. Fermez portes et fenêtres au coucher du soleil, si ces ouvertures ne sont pas protégées par du grillage anti-moustiques. Envisagez l'utilisation d'un insecticide (plaquettes, aérosol, diffuseur électrique) pour tuer les insectes présents dans les pièces ou pour empêcher les moustiques d'entrer.

Si vous désirez plus de conseils, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Même si toutes ces précautions sont prises, il est toujours possible de contracter le paludisme.

Certains types de paludismes ne se manifestent que longtemps après la piqure du moustique infestant et la maladie peut se déclarer plusieurs jours, semaines, voire plusieurs mois après votre retour.

Consultez un médecin immédiatement si vous présentez des symptômes tels que fièvre élevée, céphalées, frissons et fatigue à votre retour.

Ne prenez jamais ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé dans les cas suivants :

· si vous êtes allergique à l'atovaquone et/ou au chlorhydrate de proguanil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· pour la prévention du paludisme, si vous avez une insuffisance rénale grave.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

Si vous prenez ce médicament en traitement préventif du paludisme (prophylaxie) :

· si vous vomissez dans l'heure qui suit la prise de votre comprimé ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, prenez une autre dose immédiatement ;

· il est très important de prendre la totalité du traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé tel que vous l'a prescrit votre médecin. Si vous devez prendre des comprimés supplémentaires à cause de vomissements, vous pourriez avoir besoin d'une autre ordonnance.

· en cas de vomissements, il est particulièrement important d'utiliser des protections telles que des répulsifs et des moustiquaires. L'efficacité d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé sera diminuée, du fait de la moindre absorption dans le sang de la dose de médicament.

Si vous prenez ce médicament en traitement curatif d'un accès de paludisme :

· En cas de vomissements ou de diarrhée, informez votre médecin, car des examens sanguins réguliers seront nécessaires. L'efficacité d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé sera diminuée, du fait de la moindre absorption dans le sang de la dose de médicament. Les examens sanguins permettront de vérifier que le parasite du paludisme n'est plus présent dans le sang.

· Si vous avez une maladie rénale sévère, il est possible que votre médecin vous prescrive un autre médicament.

· Si vous présentez certaines maladies ou affections, votre médecin peut être amené à vous prescrire d'autres médicaments que ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

· Si vous avez été traité pour un accès de paludisme préalablement et qu'un nouvel accès de paludisme apparait ou si le nouvel accès est causé par un parasite d'une espèce différente (Plasmodium vivax, Plasmodium ovale) votre médecin vous prescrira un médicament antipaludique complémentaire

Autres médicaments et ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent modifier l'action d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, ou bien ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé peut lui même augmenter ou diminuer l'efficacité d'autres médicaments pris en même temps.

Les médicaments concernés sont :

· le métoclopramide, utilisé pour le traitement des nausées et vomissements ;

· les antibiotiques tels que la tétracycline, la rifampicine et la rifabutine ;

· l'efavirenz ou certains inhibiteurs de protéase activés, utilisés pour traiter les infections à VIH ;

· la warfarine et les autres médicaments anticoagulants ;

· l’étoposide utilisé pour traiter le cancer.

Informez votre médecin si vous prenez un de ces médicaments. Il est possible que votre médecin juge le médicament ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, inadapté à votre cas, ou que certains examen/bilan de surveillance sont nécessaires pendant la prise du traitement.

N’OUBLIEZ PAS de prévenir votre médecin si vous commencez à prendre d’autres médicaments au cours de votre traitement par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

Prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé avec des aliments ou une boisson lactée.

Cela permet d'augmenter la quantité d’ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé absorbée dans le sang, et améliore l'efficacité du traitement.

Il est préférable de ne pas écraser les comprimés

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ce médicament ne sera utilisé pendant la grossesse que sur les conseils de votre médecin.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé comme pour tout autre médicament.

Il est conseillé de ne pas allaiter lorsque vous prenez ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, car les substances actives pourraient passer dans le lait.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous ressentez des étourdissements après la prise d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé, la conduite des véhicules, l'utilisation des machines ou des activités pouvant compromettre la sécurité personnelle ou celle d'autrui sont déconseillées.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé contient

Sans objet.

Prenez ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé en vous conformant à la prescription de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Dans la mesure du possible, il est recommandé de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé avec des aliments (de préférence riche en graisse) ou avec une boisson lactée.

Le traitement sera administré à heure fixe chaque jour.

Si vous prenez ce médicament pour prévenir (prophylaxie) le paludisme :

La posologie habituelle pour les adultes et les adolescents de plus de 40 kg est de 1 comprimé une fois par jour, comme indiqué ci-après.

Pour les enfants, demandez l'avis de votre médecin.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé n'est pas adapté au traitement préventif du paludisme chez l'enfant, ni chez l'adulte ou l'adolescent de moins de 40 kg. Il convient d'avoir recours à une présentation moins fortement dosée ou sinon à d'autres types de médicaments.

Le traitement préventif (prophylaxie) sera débuté la veille ou le jour d'arrivée dans le pays où sévit le paludisme.

Prendre le traitement chaque jour à la même heure pendant toute la durée de votre séjour, puis continuez les prises pendant encore les 7 jours suivant le retour dans une zone sans paludisme. Il est important de poursuivre le traitement jusqu'au bout de cette durée ; arrêter prématurément le traitement vous fait courir le risque d'avoir une crise de paludisme car il faut au minimum 7 jours de traitement pour agir sur tous les parasites qui pourraient persister dans votre sang après la piqure de moustique infestant.

Si vous prenez ce médicament pour traiter un accès (crise) de paludisme :

La posologie habituelle pour l'adulte est de 4 comprimés une fois par jour pendant 3 jours consécutifs.

Pour les enfants pesant 11 kg ou plus de poids corporel :

· ≥ 11 à < 20 kg - 1 comprimé une fois par jour pendant 3 jours consécutifs

· ≥ 20 à < 30 kg - 2 comprimés une fois par jour pendant 3 jours consécutifs

· ≥ 30 à < 40 kg - 3 comprimés une fois par jour pendant 3 jours consécutifs

· ≥ 40 kg - même dose que pour l'adulte.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé n'est pas adapté au traitement du paludisme chez l'enfant pesant moins de 11 kg.

Pour les enfants pesant moins de 11 kg, consultez votre médecin. Il convient d'avoir recours à une présentation moins fortement dosée en principes actifs ou bien à un autre type de médicaments.

Si vous avez pris plus de ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien. Si possible, montrez-lui l'emballage d'ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

Si vous oubliez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé

Il est très important de prendre la totalité du traitement ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé. Si vous oubliez de prendre une dose, il ne faut pas vous inquiéter. Prenez la dose suivante dès que vous vous apercevez de votre oubli. Puis continuez votre traitement comme auparavant. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé

N’arrêtez pas de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé sans avoir demandé l’avis de votre médecin.

Continuez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé pendant 7 jours après votre retour d’une zone d’endémie. Suivez le traitement complet par ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé pour bénéficier d’une protection maximale. Un arrêt prématuré vous expose au risque de contracter le paludisme car il faut 7 jours pour être sûr que tous les parasites susceptibles de se trouver dans votre sang à la suite d’une piqûre par un moustique infecté ont été tués

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certaines réactions peuvent être graves. Elles n'ont été décrites que sur un faible nombre de sujets mais leur fréquence exacte d'apparition n'est pas clairement établie.

Réactions allergiques pouvant être graves :

· éruption cutanée et démangeaison

· apparition soudaine de respiration sifflante, d'oppression de la poitrine ou de la gorge, ou de difficultés à respirer

· gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la langue ou d'une autre partie du corps.

Contactez un médecin immédiatement si l'un de ces effets apparaissait. Arrêtez de prendre ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé.

Réactions graves au niveau de la peau :

· éruption cutanée, pouvant faire des cloques et ressembler à de petites cibles (un point noir central, entouré d'une zone plus claire bordée par un anneau noir) (érythème polymorphe)

· éruption cutanée grave généralisée, avec des cloques et une desquamation, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux (syndrome de Stevens-Johnson).

Si vous notez un de ces symptômes, contactez un médecin en urgence.

La plupart des autres effets indésirables rapportés ont été bénins et n'ont pas duré longtemps.

Très fréquents : ils affectent plus d'1 personne sur 10 :

· céphalées ;

· nausées et vomissements ;

· maux d'estomac ;

· diarrhée.

Fréquents : ils affectent entre 1 et 10 utilisateurs sur 100 :

· vertiges ;

· troubles du sommeil (insomnie) ;

· rêves anormaux ;

· dépression ;

· perte d'appétit ;

· fièvre ;

· éruption cutanée ;

· toux ;

· réactions allergiques ;

· démangeaison (prurit).

Les effets indésirables pouvant apparaitre fréquemment dans les analyses de sang sont les suivants :

· diminution du nombre de globules rouges (anémie) ce qui peut provoquer fatigue, céphalées et essoufflement ;

· diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) ce qui peut vous rendre plus sensible aux infections ;

· faible taux de sodium dans le sang (hyponatrémie) ;

· une augmentation des enzymes hépatiques.

Peu fréquents : ils affectent 1 à 10 personnes sur 1000 :

Ils peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100 :

· anxiété ;

· sensation inhabituelle des battements cardiaques (palpitations) ;

· gonflement et rougeur de la bouche ;

· urticaire (plaques de peau rouge et enflée) ;

· chute des cheveux (alopécie).

Les effets indésirables pouvant apparaitre rarement dans les analyses de sang sont les suivants :

· une augmentation de l'amylase (enzyme produite par le pancréas).

Rares: ils affectent entre 1 et 10 utilisateurs sur 10 000 :

· Impression de voir ou d’entendre des choses qui n’existent pas réellement (hallucinations).

Autres effets indésirables : d’autres effets indésirables se sont produits chez un petit nombre de patients, mais leur fréquence exacte n’est pas connue :

· inflammation du foie (hépatite) ;

· obstruction des canaux biliaires (cholestase) ;

· augmentation de la fréquence des battements cardiaques (tachycardie) ;

· inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) qui peut se manifester par l'apparition de taches surélevées rouges ou violettes sur la peau ou sur les muqueuses ;

· crises (convulsives) ;

· crises de panique, pleurs ;

· cauchemars ;

· problème sévère de santé mentale dans lequel la personne perd tout contact avec la réalité et n’est plus capable de réfléchir ni d’avoir un jugement clair ;

· aphtes ou ulcérations au niveau de la bouche ;

· apparition de cloques sur la peau ou les muqueuses ;

· desquamation ;

· augmentation de la sensibilité de la peau aux rayons du soleil ;

· Intolérance gastrique (effets sur votre estomac).

D'autres effets indésirables peuvent apparaitre dans les résultats des analyses du sang :

· une diminution de tous les types de cellules sanguines (pancytopénie).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont : l'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil.

Un comprimé contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.

· Les autres composants sont :

Noyau

Poloxamer 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose à faible substitution, povidone K30, carboxymethylamidon sodique (Type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 400, macrogol 8000.

Qu’est-ce que ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Les comprimés ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé sont des comprimés pelliculés, marron rosé à marrons, ronds, biconvexes à bords biseautés, portant l'inscription en creux « 404 » sur une face et « G » sur l'autre face.

ATOVAQUONE/PROGUANIL ALFASIGMA 250 mg/100 mg, comprimé pelliculé se présente sous plaquettes (PVC/PVDC) et sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Boîte de 12 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ALFASIGMA FRANCE

14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ALFASIGMA FRANCE

14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

FRANCE

Fabricant  

GLENMARK PHARMACEUTICALS S.R.O.

FIBICHOVA 143

566 17 VYSOKE MYTO

REPUBLIQUE TCHEQUE

ou

GLENMARK PHARMACEUTICALS EUROPE LIMITED

BUILDING 2, CROXLEY GREEN BUSINESS PARK, CROXLEY GREEN

HERTFORDSHIRE WD18 8YA

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).