Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'atorvastatine (atorvastatine calcique trihydraté).

Excipient (s) à effet notoire : 85 mg de lactose par comprimé pelliculé et 0,2 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, biconvexe, d’environ 11,2 mm x 6,2 mm, avec une barre de cassure d'un côté et avec le marquage «20» sur l'autre côté.

La barre de cassure est présente seulement pour faciliter la coupure du comprimé afin de l’avaler plus facilement et non pour diviser le comprimé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE MYLAN est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté pour diminuer des taux élevés de cholestérol total (total-C), de LDL cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides, chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire incluant l'hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (de type IIa, IIb selon la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et à d'autres mesures non-pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE MYLAN est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL cholestérol chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d'autres traitements hypolipidémiants (tel que l'aphérèse du LDL cholestérol) ou en cas d'indisponibilité de ce type de traitement.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les adultes considérés à risque élevé de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs à risque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE MYLAN, le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard ; ce régime sera ensuite continué pendant la durée du traitement par ATORVASTATINE MYLAN.

La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse au traitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L'adaptation posologique devra se faire en respectant un intervalle minimum de 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)

Une dose de 10 mg d'ATORVASTATINE MYLAN en une seule prise est suffisante chez la majorité des patients. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines de traitement, l’effet maximum étant atteint après 4 semaines de traitement. L'effet se maintient en cas de traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Le traitement sera débuté par une prise quotidienne de 10 mg d'atorvastatine. La posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusqu'à 80 mg/jour maximum. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association avec une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique 5.1).

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèse du LDL-cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de de 10 mg /jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindre les objectifs de LDL cholestérol fixés par les recommandations en vigueur.

Co-administration avec d’autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite C élbasvir/grazoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection au cytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

ATORVASTATINE MYLAN doit être utilisé avec précaution chez patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE MYLAN est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie :

L’utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1) La dose peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de la tolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectif thérapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à un intervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à 80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chez l’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chez l’enfant atteint d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles chez les enfants atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert. L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d’administration

ATORVASTATINE MYLAN est destiné à la voie orale. La prise d’atorvastatine se fera en 1 prise quotidienne unique quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

· en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· ATORVASTATINE MYLAN contient de la lécithine de soja. Les patients allergiques à l’arachide ou au soja ne doivent pas utiliser ce médicament.

· chez les patients atteints d’une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale,

· en cas de grossesse, au cours de l'allaitement, chez les femmes en âge de procréer et ne prenant pas de mesures de contraception fiables (voir rubrique 4.6).

· chez les patients traités par les antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement puis ensuite régulièrement après l’instauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d'augmentation persistante des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie d'ATORVASTATINE MYLAN devra être diminuée ou le traitement arrêté (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE MYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Préventions des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire au début de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. En conséquence, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L’atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies

Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement mortelle caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (MNAI) ont été signalés pendant ou après le traitement par les statines. La MNAI est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Avant l’initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires héréditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate ;

· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool ;

· Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité du contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement ainsi qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées. Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas débuter.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence d'autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficiles dans ces cas. En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 fois la LSN) avant le traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre ;

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la réintroduction de l'atorvastatine ou d'une autre statine à une dose plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres médicaments :

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, voriconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc).. Le risque de myopathie peut également être augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, élbasvir/grazoprévir), l’érythromycine, la niacine, ou l’ézétimibe,. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l'association de ces médicaments est nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

ATORVASTATINE MYLAN ne doit pas être co-administrée avec des formes systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour qui l’utilisation systémique de l’acide fusidique est jugée indispensable, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante de l’acide fusidique et des statines (voir rubrique 4.5). Le patient doit être averti qu’il doit consulter immédiatement un médecin s’il ressent des symptômes de faiblesse musculaire, douleurs, ou de la sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière prise d’acide fusidique.

Dans des cas exceptionnels, lorsqu’une utilisation systémique prolongée de l’acide fusidique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une administration concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez des patients à risque élevé d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Excipients

ATORVASTATINE MYLAN contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effet de certains médicaments administrés simultanément sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2).

L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, voriconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex., élbasvir/grazoprévir) et d’inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments avec l’atorvastatine s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l’érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine.

Par conséquent, une diminution de la dose maximale d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique adéquate des patients doit être mise en place en cas d'utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après à une adaptation posologique de l’inhibiteur.

+ Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1 responsable de la capture hépatocytaire), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

+ Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (telle que la ciclosporine, létermovir) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillé (voir Tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

+ Gemfibrozil /dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

+ Ezétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

+ Colestipol

L’association de l’atorvastatine et de colestipol entraine une diminution des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74). Les effets hypolipidémiants sont cependant plus importants lorsque‘l’atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être aggravé par l’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) n’est pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique est nécessaire, l’administration d’atorvastatine doit être interrompue pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir également rubrique 4.4).

+ Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de la colchicine.

Effet de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association

+ Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

+ Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinyl estradiol.

+ Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives ont été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l’adulte.

L’importance des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte et les précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Interactions médicamenteuses

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

Médicament administré en association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Ratio de la ASC^&

Recommandations cliniques^#

Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1er jour, 10 mg le 20 ème jour

9,4

Dans le cas où l’association d’atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d’atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.

Télaprévir 750 mg toutes les 8 h, 10 jours

20 mg, DU

7,9

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

8,7

Glécaprévir 400 mg 1x/jour/Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours

10 mg 1 x/jour pendant 7 jours

8,3

L’association avec des produits contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour pendant 4 jours

5,9

Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour pendant 8 jours

4,5

Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise d’atorvastatine

40 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,9

Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,4

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,5

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,3

Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours

40mg DU

2,3

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l’administration concomitante de bocéprévir

Elbasvir 50 mg 1x/jour/ Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours

10 mg DU

1,95

La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors de l’association avec des produits contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir.

Létermovir 480 mg 1x/jour, 10 jours

20 mg DU

3,29

La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour lors de l’association avec des produits contenant du létermovir.

Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

1,74

Pas de recommandation spécifique.

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

1,51

Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d’une adaptation posologique du diltiazem.

Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

1,37

La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pas recommandée au cours d’un traitement par atorvastatine

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours

40mg DU

1,35

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

1,33

Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés

Amlodipine 10 mg, dose unique

80 mg, DU

1,18

Pas de recommandation spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)

40 mg DU

1,12

Si l’association s’avère nécessaire, l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)

40 mg DU

0,20

Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours

40mg DU

1,03

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 2 semaines

1,00

Pas de recommandation spécifique.

Colestipol 10 g 2x/jour, 24 semaines

40 mg 1x/jour pendant 8 semaines

0,74**

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide d’hydroxydes de magnésium et d’aluminium, 30 ml 4x/jour, 17 jours

10 mg 1x/jour pendant 15 jours

0,66

Pas de recommandation spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

0,59

Pas de recommandation spécifique.

^& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

^# Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la ASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la ASC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 à 16 heures après la prise de la dose.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de l’atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du médicament (mg)

Ratio de la ASC^&

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

1,15

Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

40 mg 1x/jour pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois

Pas de recommandation spécifique

- noréthindrone 1 mg

1,28

- éthinylestradiol 35 μg

1,19

80 mg 1x/jour pendant 15 jours

*Phénazone, 600 mg DU

1,03

Pas de recommandation spécifique

10 mg, DU

Tipranavir 500 mg 2x/jour /ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours

1,08

Pas de recommandation spécifique

10 mg, 1x/jour pendant 4 jours

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

0,73

Pas de recommandation spécifique

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour /ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

0,99

Pas de recommandation spécifique

^& Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule). * L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

ATORVASTATINE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte

Aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement de la mère par l’atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipidémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d’effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, l’artovastatine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par l’atorvastatine doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n’a pas été déterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmes traitées par l’atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’atorvastatine n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Dans la base des données issues d’études cliniques contrôlées par placebo réalisées avec l’atorvastatine chez 16 066 patients (8 755 patients traités par atorvastatine ; 7 311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec l'atorvastatine sont issus d'études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1 000) ; très rare (≤ 1/10000), fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estimée avec les données disponibles).

MedDRA

Classes de système-organe

Effets indésirables

Fréquence

Infections et infestations

Nasopharyngite

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Rare

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques

Fréquent

Anaphylaxie

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie

Fréquent

Hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Cauchemars, insomnie

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalées

Fréquent

Vertiges, paresthésies, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Peu fréquent

Neuropathie périphérique.

Rare

Affections oculaires

Vision floue

Peu fréquent

Troubles visuels

Rare

Affection de l'oreille et du labyrinthe

Acouphènes

Peu fréquent

Perte d’audition

Très rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Douleur pharyngolaryngée, épistaxis.

Fréquent

Affections gastro-intestinales

Constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhée.

Fréquent

Vomissements, douleur abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Hépatite

Peu fréquent

Cholestase

Rare

Insuffisance hépatique

Très rare

Affections de la peau et du tissu sous cutané

Urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Peu fréquent

Œdèmes angioneurotique, dermatose bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Rare

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgies, arthralgies, douleur des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale.

Fréquent

Douleur cervicale, fatigue musculaire.

Peu fréquent

Myopathie, myosite, rhabdomyolyse, rupture musculaire, tendinopathie, parfois compliquée d’une rupture.

Rare

Syndrome lupoïde

Très rare

Myopathie nécrosante à médiation auto immune (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée

Affections des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie.

Très rare

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Malaise, asthénie, douleur thoracique, œdèmes périphérique, fatigue, pyrexie.

Peu fréquent

Investigations

Anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Fréquent

Leucocyturie.

Peu fréquent

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patients recevant l’atorvastatine. Ces augmentations ont été habituellement légères et transitoires, et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % des patients sous atorvastatine. Proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l'HMG CoA réductase au cours d’études cliniques. Des taux sériques supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Effets de classe :

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédent d’hypertension artérielle).

Population pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profil d’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo ; les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de la causalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire au profil de sécurité connu de l’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de 4moins de 6 ans, 121 patients étaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas de traitement spécifique d’un surdosage à l’atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées aux besoins doivent être mises en œuvre selon les besoins.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés et un suivi du taux de CK sérique est nécessaire. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, Code ATC: C10AA05.

Mécanisme d’action

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier le cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

Effets pharmacodynamiques

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipidémiants.

Efficacité et sécurité clinique

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30% - 46%), de LDL-C (41% - 61%), de l'apolipoprotéine B (34% - 50%), et des triglycérides (14%-33%) tout en engendrant une augmentation variable du cholestérol HDL et de l'apolipoprotéine A1.

Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale, ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de huit semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’un traitement hypolipidémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitement hypolipidémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS), réalisée au cours d’une ’angiographie, chez des patients atteints de coronaropathie.

Dans cet essai multicentrique, en double aveugle randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n=253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a été de -0,4 % (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p=0,001) dans le groupe pravastatine (n=249). L’effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p=0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 l ± 0,7 mmol/ (150 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : -18,4 %, p<0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine ; -6,8 %, p<0,0009) et les taux moyens d’apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : -22 %, p<0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p=NS).

Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés à des dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1 538 patients dans le groupe atorvastatine; 1 548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n’étaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm » (ASCOT-LLA), chez des patients hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentant de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n'étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement d'antihypertenseurs à base d’amlodipine ou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n=5 168), soit à un placebo (n=5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. d’évènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu¹ (%)

Valeur de p

Décès d’origine coronaire et infarctus du myocarde non fatals

Total des évènements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation

Total des évènements coronariens

36 %

20 %

29 %

100 vs 154

389 vs 483

178 vs 247

1,1 %

1,9 %

1,4 %

0,0005

0,0008

0,0006

¹ sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes ; ceci pouvant être expliqué peut-être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) pendant une période moyenne de 3,9 ans. L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Evènement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. d’évènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu¹ (%)

Valeur de p

Évènements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, décès d’origine coronaire aigue, angor instable, PAC, ACTP, revascularisation, AVC)

IDM (aigu fatal et non fatal, asymptomatique)

Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatals et non fatals)

37 %

42 %

48 %

83 vs 127

38 vs 64

21 vs 39

3,2 %

1,9 %

1,3 %

0,0010

0,0070

0,0163

¹sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM = infarctus du myocarde ; PAC : pontage aorto-coronarien ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C à l’inclusion.

Une tendance favorable a été observée sur la mortalité. (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p=0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients était des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités à atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2 365) versus 11,6 % (274/2 366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2 365) versus 1,4 % (33/2 366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (Intervalle de Confiance à 95% ou IC 95% : 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 % : 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 % : 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, a été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la Semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, CT, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale doublée. A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de CT étaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et filles atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ans maximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/l (environ 152 mg/dl). L’étude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans). La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/l, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dl. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament sur tous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids, IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation et développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitement par atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’a été rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quant à la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chez les adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/l)

Etapes

N

TC (écart-type)

LDL-C (écart-type)

HDL-C (écart-type)

TG (écart-type)

Apo B (écart-type)#

J0

271

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314 (0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Mois 30

206

4,95 (0,77)*

3,25 (0,67)

1,327 (0,2796)

0,79 (0,38)*

0,90 (0,17)*

Mois 36/ arrêt de traitement prématuré

240

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1,308 (0,2739)

0,78 (0,41)

0,93 (0,20)***

TC= cholesterol total ; LDL-C = lipoprotéines-C de faible densité ; HDL-C = lipoprotéines-C de haute densité ; TG = triglycérides ; Apo B = apolipoprotéine B; “Mois 36/ arrêt de traitement prématuré ” inclut les données de la visite finale chez les patients dont la participation s’est terminée avant les 36 mois prévus ainsi que les données complètes à 36 mois chez les patients dont la participation a atteint les 36 mois “*”= Mois 30, le N pour ce paramètre était 207; “**”= J0, le N pour ce paramètre était 270; “***” = Mois 36/ arrêt de traitement prématuré, le N pour ce paramètre était 243; “#”=g/L pour Apo B.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles post-ménarchie, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L’atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de CT, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’une hypercholestérolémie sévère (incluant l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l’atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans : Le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendant l’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec de l’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie combinée (mixte), de l’hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures.

L’importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % ; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits suite à une bêta-oxydation.

En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est identique à celle de l'atorvastatine.

Environ 70% de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'Homme. La demi-vie de l'activité d’inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Populations particulières

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain ; les effets hypolipidémiants étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique :

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du CT a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : C_max environ 20% plus élevée et ASC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique ; aucune différence significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avec l’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatine n’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une ASC_0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l’Homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur la fécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate.

Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Silice colloïdale anhydre

Carbonate de sodium

Cellulose microcristalline

L-Arginine

Lactose

Croscarmellose sodique

Hydroxypropylcellulose

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Opadry AMB OY-B-28920 :

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Lécithine de soja

Gomme xanthane (E415)

ou

Opadry II 85F18378 :

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Macrogol.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Flacons opaques (PEHD) :

3 ans.

Après première ouverture : à utiliser dans les 3 mois.

Plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) :

3 ans.

Plaquettes opaques (Aclar/PVC/Aluminium) :

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/Aluminium et flacons : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Plaquettes PVC/Aclar/Aluminium : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité, conserver les plaquettes dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 28, 30, 90, 100, 200, 250 et 500 comprimés en flacon opaque PEHD et bouchon PP.

10, 28, 30, 30x1, 90 et 100 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) ou sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les médicaments non utilisés ou les déchets provenant de ces médicaments doivent être recyclés selon les exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 222 843 4 7 : 10 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 222 844 0 8 : 28 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 222 845 7 6 : 30 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 416 469 0 4 : 90 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 416 470 9 3 : 100 comprimés en flacon opaque (PEHD).

· 34009 275 846 8 8 : 28 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

· 34009 275 847 4 9 : 30 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

· 34009 275 848 0 0 : 90 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

· 34009 301 435 4 4 : 30 x 1 comprimés sous plaquettes (Aclar/PVC/Aluminium).

· 34009 266 155 6 7 : 28 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 801 0 8 : 30 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 801 1 5 : 90 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 301 435 5 1 : 30 x 1 comprimés sous plaquettes opaques (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

Dénomination du médicament

ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé

Atorvastatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, Code ATC: C10AA05.

ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé appartient à un groupe de médicaments appelés statines, qui interviennent dans la régulation des lipides (graisses).

ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé est utilisé pour diminuer le taux sanguin des lipides appelés cholestérol et triglycérides lorsqu'un régime pauvre en graisses associé à des modifications du mode de vie ne sont pas suffisants. Si vous présentez des facteurs de risque de survenue de maladie du cœur, ATORVASTATINE MYLAN, comprimé pelliculé peut également être utilisé pour réduire ce risque même si votre taux de cholestérol est normal.

Vous devez continuer à poursuivre un régime alimentaire standard pauvre en cholestérol pendant toute la durée du traitement.

Ne prenez jamais ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé :

· Si vous êtes allergique à l'atorvastatine ou à un autre médicament similaire utilisé pour diminuer les lipides dans le sang, ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· Si vous utilisez l’association glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement de l’hépatite C,

· Si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, comme ce médicament contient de la lécithine de soja,

· Si vous avez ou avez eu une maladie du foie,

· Si vous avez eu des résultats d'analyses des tests de votre fonction hépatique anormaux et inexpliqués,

· Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants et que vous n'utilisez pas de moyen de contraception fiable,

· Si vous êtes enceinte ou si vous essayez de l’être

· Si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé.

· Si vous avez une insuffisance respiratoire sévère,

· Si vous avez précédemment eu un accident vasculaire cérébral ou un mini- accident vasculaire cérébral (également connu sous le nom d’accident ischémique transitoire (AIT)) ou un accident vasculaire cérébral avec saignement dans le cerveau, ou si vous avez de petites poches de liquide dans le cerveau suite à un accident vasculaire cérébral

· Si vous avez des problèmes aux reins,

· Si l’activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie),

· Si vous avez présenté dans le passé des courbatures ou des douleurs musculaires répétées et inexpliquées, ou si vous avez des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires,

· Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d'autres médicaments pour diminuer les lipides du sang (par exemple une autre statine ou un fibrate),

· Si vous buvez régulièrement d’importantes quantités d'alcool,

· Si vous avez des antécédents de maladie du foie,

· Si vous êtes âgés de plus de 70 ans,

· Si vous prenez ou avez pris au cours des 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes), par voie orale ou injectable. L’association de l’acide fusidique et d’ATORVASTATINE MYLAN peut entraîner des troubles musculaires graves (rhabdomyolyse).

Si vous présentez l'une de ces situations ci-dessus, votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant et peut être pendant votre traitement par ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé afin d'évaluer votre risque de survenue d’effets indésirables musculaires. En effet, le risque d'effets indésirables musculaires, notamment de rhabdomyolyse peut être majoré en cas de prise simultanée de certains médicaments avec ATORVASTATINE MYLAN (voir rubrique 2 « Autres médicaments et ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé»).

Pendant que vous prenez ce médicament, votre médecin vous surveillera étroitement si vous avez un diabète ou un risque de développer un diabète. Si vous avez des taux élevés de sucre et de graisses dans votre sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée, vous êtes plus à risque de développer un diabète.

Prévenez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des examens complémentaires et un traitement peuvent être nécessaires pour la diagnostiquer et la traiter.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent modifier l’effet de l’atorvastatine, ou l’effet de ces médicaments peut aussi être modifié en cas d’association avec l’atorvastatine. Ces interactions peuvent diminuer l’efficacité de l’un des médicaments ou des deux. Dans d’autres cas, cette interaction pourrait augmenter le risque de survenue ou la sévérité d’effets indésirables, y compris une dégradation importante des muscles appelé rhabdomyolyse, décrits à la rubrique 4 :

· des médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, telle que la ciclosporine.

· certains médicaments antibiotiques ou antifongiques, tel que l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le posaconazole, la rifampicine,

· d’autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, tels que le gemfibrozil, d’autres fibrates,le colestipol, la niacine,

· certains inhibiteurs calciques utilisés en cas d’angine de poitrine ou d’hypertension artérielle, tels que l’amlodipine, le diltiazem ; ou des médicaments utilisés pour contrôler le rythme cardiaque, tels que la digoxine, le vérapamil, l’amiodarone.

· le létermovir, un médicament utilisé pour prévenir les infections dues au cytomégalovirus,

· des médicaments utilisés pour le traitement de l’infection au VIH, tels que le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir, la délavirdine, l’éfavirenz, le saquinavir, l’association tipranavir/ritonavir, le nelfinavir, le fosamprenavir, etc.

· certains médicaments utilisés pour le traitement d’affections du foie comme l’hépatite C, tels que le télaprévir, le bocéprévir et l’association élbasvir/grazoprévir,

· d’autres médicaments connus pour interagir avec l’atorvastatine tels que l’ézétimibe (qui diminue le cholestérol), la warfarine (qui diminue la coagulation sanguine), les contraceptifs oraux, le stiripentol (un anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l’épilepsie), la cimétidine (utilisée pour les brûlures d’estomac et les ulcères d’estomac), la phénazone (un antidouleur), la colchicine (utilisé pour le traitement de la goutte) et les antiacides (contenant de l’aluminium ou du magnésium, utilisés pour soulager les problèmes d’estomac)

· des médicaments obtenus sans prescription médicale : le millepertuis.

Si vous avez besoin de prendre de l’acide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne, vous devrez arrêter temporairement de prendre ce médicament. Votre médecin vous dira quand vous pourrez reprendre ATORVASTATINE MYLAN sans risque supplémentaire. Dans de rares cas, la prise d’ATORVASTATINE MYLAN et d’acide fusidique peut entraîner une faiblesse, une sensibilité ou une douleur des muscles (rhabdomyolyse). Pour plus d’informations concernant la rhabdomyolyse, voir la rubrique 4.

ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Jus de pamplemousse

Ne consommez pas plus d’un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour, car de grandes quantités de jus de pamplemousse peuvent modifier les effets d‘ATORVASTATINE MYLAN.

Alcool

Évitez de boire trop d’alcool lors de votre traitement par ce médicament. Pour plus d’informations Voir également la rubrique 2 « Avertissements et précautions ».

Grossesse et allaitement

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé si vous êtes enceinte ou tentez de l'être.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN si vous êtes en âge d’avoir des enfants, sauf si vous utilisez une méthode de contraception fiable.

Ne prenez pas ATORVASTATINE MYLAN si vous allaitez.

La sécurité d’emploi d‘ATORVASTATINE MYLAN pendant la grossesse et l’allaitement n’a pas encore été établie. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament n’affecte pas normalement votre capacité à conduire ni à utiliser des machines.

Cependant, ne conduisez pas si ce médicament affecte votre aptitude à conduire. N’utilisez pas d’appareils ou de machines si votre capacité à les utiliser est affectée par ce médicament

ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et du sodium.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement sans sodium.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Avant que vous ne commenciez le traitement, votre médecin vous prescrira un régime pauvre en cholestérol, que vous devrez poursuivre pendant toute la durée de votre traitement par ATORVASTATINE MYLAN.

La posologie initiale habituelle d’ATORVASTATINE MYLAN est de 10 mg en une prise par jour chez les adultes et enfants âgés de 10 ans ou plus. Si nécessaire, cette posologie peut être augmentée par votre médecin jusqu’à la posologie dont vous avez besoin. La posologie sera adaptée par votre médecin à intervalles d’au moins 4 semaines. La dose maximale d’ATORVASTATINE MYLAN est de 80 mg une fois par jour.

Les comprimés d’ATORVASTATINE MYLAN doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. Essayez cependant de prendre votre comprimé tous les jours à la même heure.

La durée du traitement par ATORVASTATINE MYLAN est déterminée par votre médecin.

Si vous pensez que l’effet d’ATORVASTATINE MYLAN est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin.

Si vous avez pris plus d’ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé que vous n'auriez dû:

Si vous avez pris accidentellement plus de comprimés d’ATORVASTATINE MYLAN que vous n’auriez dû (plus que votre dose quotidienne habituelle), contactez votre médecin ou l’hôpital le plus proche pour avis.

Si vous oubliez de prendre ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez simplement la prochaine dose prévue à l’heure normale. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé:

Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament ou souhaitez arrêter de prendre votre traitement, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez l'un des effets indésirables ou symptômes graves suivants, arrêtez de prendre vos comprimés et contactez immédiatement votre médecin ou allez au service des urgences de l'hôpital le plus proche :

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· pancréatite (inflammation du pancréas provoquant des maux d’estomac qui peuvent s’étendre jusqu’au dos,

· hépatite (inflammation du foie),

Effets indésirables rares : (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· réaction allergique sévère dont les symptômes peuvent inclure une respiration sifflante soudaine et une douleur ou oppression thoracique, un gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge pouvant provoquer d’importantes difficultés à respirer, une perte de conscience.

· pathologie sévère avec peau qui pèle et gonflement sévère de la peau, cloques sur la peau, dans la bouche, autour des yeux, sur la zone génitale et une fièvre. Eruption cutanée de taches roses-rouges, particulièrement sur la paume des mains ou la plante des pieds, qui peuvent former des cloques.

· faiblesse musculaire, sensibilité douloureuse, douleur ou,,rupture musculaires ou coloration rouge-brun de l’urine et en particulier, si associés à une sensation de malaise ou de fièvre, pouvant être causés par une atteinte musculaire anormale (rhabdomyolyse). La dégradation anormale des muscles ne disparaît pas toujours, même après l’arrêt de l’atorvastatine et peut engager le pronostic vital et entrainer des problèmes aux reins.

· blocage du canal biliaire (cholestase) qui peut inclure des signes tels que jaunissement de la peau et des yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, perte d’appétit.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· si vous ressentez une douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, un gonflement de l’abdomen, et un jaunissement de la peau et des yeux, ceci peut être le signe d’anomalies du fonctionnement de votre foie. Dans ce cas, consultez votre médecin dès que possible.

· syndrome lupoïde (incluant éruption cutanée, troubles articulaires et effets sur les cellules sanguines).

Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base de données disponibles.)

· faiblesse musculaire constante.

Autres effets indésirables éventuels d’ATORVASTATINE MYLAN

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· inflammation des cavités nasales, maux de gorge, saignement de nez,

· réactions allergiques,

· augmentation du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, continuez à surveiller attentivement votre glycémie), augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang,

· maux de tête,

· nausées, constipation, flatulence, indigestion, diarrhée,

· douleurs articulaires, douleur musculaires et maux de dos, spasmes musculaires,

· résultats d’analyse de sang montrant l’apparition d’une anomalie de la fonction du foie.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· anorexie (perte d’appétit), prise de poids, diminution du taux de sucre dans le sang (si vous êtes diabétique, vous devez continuer à surveiller attentivement votre glycémie),

· cauchemars, insomnie,

· sensations vertigineuses, engourdissement ou picotements dans les doigts et les orteils, diminution de la sensibilité à la douleur ou au toucher, modification du goût, perte de mémoire,

· vision floue,

· bourdonnements d’oreilles et/ou de tête,

· vomissements, éructation, douleur abdominale haute et basse,

· éruptions, éruptions et démangeaisons cutanées, urticaire, perte de cheveux,

· douleur dans le cou, fatigue musculaire,

· fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur dans la poitrine, gonflement en particulier des chevilles (œdèmes), augmentation de la température,

· présence de globules blancs dans les urines.

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· troubles visuels,

· saignement ou ecchymose inattendu,

· lésion des tendons.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· perte d’audition,

· gynécomastie (augmentation de la taille de la poitrine chez l’homme).

Effets indésirables éventuels rapportés avec certaines statines (médicaments du même type) :

· troubles sexuels,

· dépression,

· troubles respiratoires, dont toux et/ou essoufflement persistant ou fièvre,

· diabète : vous pouvez débuter un diabète si vous avez un taux de sucre (glycémie) et de graisses élevés dans votre sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle (tension) élevée. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, sur l'étiquette du flacon et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Plaquettes OPA/Aluminium/PVC/Aluminium et flacons : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Plaquettes PVC/Aclar/Aluminium : à conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité, conserver les plaquettes dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Utiliser dans les 3 mois suivant l'ouverture du flacon.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé   

· La substance active est :

l'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée).

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'atorvastatine sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée.

· Les autres composants sont :

Silice colloïdale anhydre, carbonate de sodium, cellulose microcristalline, L-arginine, lactose, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose (E463) et stéarate de magnésium.

L'enrobage contient de l'alcool polyvinylique, du dioxyde de titane (E171), du talc, de la lécithine de soja (E322), de la gomme xanthane (E415) et du macrogol (voir rubrique 2 « ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et du sodium »)

Qu’est-ce que ATORVASTATINE MYLAN 20 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Les comprimés pelliculés sont ovales et blancs.

Le comprimé de 20 mg est marqué « 20 ». Les comprimés de 20 mg, 40 mg et 80 mg ont une barre de cassure d'un côté pour qu'il soit plus facile de les casser avant de les avaler, et non pour les couper en deux doses égales.

ATORVASTATINE MYLAN est disponible dans des flacons en plastique opaque de 10, 28, 30, 90, 100, 200, 250 et 500 comprimés ou sous plaquettes thermoformées de 10, 28, 30, 30x1, 90 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

VIATRIS SANTE

1 rue de Turin

69007 LYON

Fabricant  

Mc Dermott Laboratories trading as Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13

IRLANDE

ou

Mylan S.A.S

117 allée des Parcs,

69 800 Saint Priest

ou

MYLAN HUNGARY LTD

MYLAN UTCA 1

2900 KOMAROM

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).