Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Diclofénac sodique............................................................................................................ 50,00 mg

Misoprostol......................................................................................................................... 0,20 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipients à effet notoire : huile de ricin, lactose.

Chaque comprimé contient 1,30 mg d’huile de ricin hydrogénée et 12 mg de lactose sous forme de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé blanc, rond, biconvexe, d’approximativement 10-11 mm de diamètre. Chaque comprimé gastro-résistant se compose d’un noyau contenant 50 mg de diclofénac sodique, entouré d’une enveloppe composée de 0,2 mg de misoprostol.

L’administration se fait par voie orale.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique des affections rhumatismales chez les patients à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'intolérance aux AINS), pour lesquels un traitement anti-inflammatoire est indispensable.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes (voir rubrique 4.4).

1 comprimé, 2 à 3 fois par jour.

La dose quotidienne maximale de 150 mg de diclofénac ne doit pas être dépassée.

Mode d'administration

Réservé à l'adulte (plus de 15 ans).

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau.

Fréquence d'administration

La posologie est à répartir en 2 à 3 prises par jour, au cours des repas.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Femmes enceintes et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir ci-dessous et rubriques 4.4, 4.6 et 4.8).

Contre-indications liées au misoprostol :

· hypersensibilité aux prostaglandines,

· chez la femme enceinte, ou dont la grossesse n'est pas exclue ou envisageant une grossesse, le misoprostol ayant une puissante activité sur la contractilité du muscle utérin, et pouvant entraîner une interruption de grossesse et/ou des malformations congénitales (voir rubriques 4.4, 4.6 et 4.8),

· chez la femme en âge de procréer en l'absence de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Contre-indications liées au diclofénac :

· à partir du début du 6ème mois de la grossesse (voir rubrique 4.6),

· antécédents d’allergie (angioœdème, urticaire), de polypose nasale ou d’asthme déclenchés par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que d’autres AINS, acide acétylsalicylique (en raison du risque d’allergie croisée avec le diclofénac),

· antécédents d’hémorragie ou de perforation digestive au cours d’un précédent traitement par AINS,

· ulcère peptique évolutif, antécédents d’ulcère peptique ou d’hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d’hémorragie ou d’ulcération objectivés),

· traitement de la douleur péri-opératoire dans le cadre de pontage coronarien (CABG),

· insuffisance hépatocellulaire sévère,

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale.

Contre-indication liée à l'huile de ricin :

· occlusion intestinale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

ATTENTION

Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique 4.3) en raison de la présence :

· de misoprostol, car il peut induire des avortements, des malformations congénitales, des morts fœtales et des naissances prématurées (voir rubrique 4.6),

· de diclofénac, car il peut entraîner une toxicité fœtale cardiopulmonaire et une atteinte fonctionnelle rénale (voir rubrique 4.6).

Chez les femmes en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement par l’association diclofénac/misoprostol. Les patientes doivent être informées de l'importance d'une contraception efficace durant la période de traitement. En cas de suspicion de grossesse, le traitement doit être arrêté (voir rubriques 4.3, 4.6 et 4.8).

Chez les femmes en âge de procréer (voir également rubrique 4.3), ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant ne doit pas être utilisé sauf si elles utilisent une contraception efficace et qu’elles ont été averties des risques liés à la prise de ce produit en cas de grossesse (voir rubrique 4.6).

L’étiquetage indiquera « ne pas utiliser chez les femmes en âge de procréer sauf en cas d’utilisation d’une contraception efficace ».

Mises en garde

L’utilisation concomitante de ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant avec d’autres AINS par voie systémique (hors acide acétylsalicylique), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée. L’association de deux AINS par voie systémique peut augmenter la fréquence des ulcères et saignements gastro-intestinaux.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l’utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et les paragraphes « Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires » ci-dessous).

Hypersensibilité

Comme c’est le cas avec d’autres AINS, des réactions allergiques, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, peuvent également survenir dans de rares cas avec le diclofénac sans exposition antérieure au médicament. Des réactions d’hypersensibilité peuvent en outre évoluer en syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peut entraîner un infartus du myocarde. Les symptômes initiaux de telles réactions peuvent inclure des douleurs thoraciques associées à une réaction allergique au diclofénac.

Sujets asthmatiques

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'acide acétylsalicylique et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme notamment chez les sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique ou à un AINS (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables aux AINS en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS incluant le diclofénac, à n’importe quel moment du traitement, sans qu’il y ait eu nécessairement de signes d’alerte ou d’antécédents d’effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d’ulcère en particulier en cas de complication à type d’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé, fragile et de faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible.

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent être associés à un risque accru de fuite anastomotique au niveau gastro-intestinal. Il est recommandé d’assurer une surveillance médicale étroite et de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de diclofénac après une intervention chirurgicale gastro-intestinale.

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s’il s’agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Bien que le misoprostol soit un antiulcéreux antisécrétoire cytoprotecteur, en raison de la gravité des hémorragies gastro-intestinales, une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération ou d’hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les dérivés de type coumarine et les nouveaux anticoagulants (comme apixaban, dabigatran, rivaroxaban), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antiagrégants plaquettaires comme l’acide acétylsalicylique et pour les patients consommant de l’alcool (voir rubrique 4.5).

En cas d’apparition d’hémorragie ou d’ulcération survenant chez un patient recevant ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3). Le diclofénac doit être administré avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades présentant des antécédents digestifs de maladies gastro-intestinales (ulcère gastro-duodénal, recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raison d’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d’œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation du diclofénac, surtout lorsqu’il est utilisé à dose élevée (150 mg par jour) et pendant une longue durée de traitement peut être associée à une légère augmentation du risque d’évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) pouvant être fatals. Une augmentation relative du risque semble être similaire chez tous les patients, qu’ils présentent ou non une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque cardiovasculaire. Toutefois, les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou des facteurs de risque cardiovasculaire peuvent avoir un risque plus élevé en termes d’incidence absolue, en raison du risque plus élevé qu’ils présentent au départ.

Comme tous les AINS, le diclofénac peut entraîner l’apparition d’une hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, de plus, il peut contribuer à l’augmentation de l’incidence d’événements cardiovasculaires. La pression sanguine devra être surveillée à l’initiation et tout au long du traitement.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire) ne devront être traités par diclofénac qu’après un examen attentif du rapport bénéfice/risque.

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénac qu’après une prise en compte attentive de ces facteurs.

Les risques cardiovasculaires associés à la prise du diclofénac pouvant augmenter avec la dose et la durée d’exposition, la durée la plus courte possible et la dose la plus faible quotidienne efficace doivent être utilisées. Les besoins du patient relatifs au soulagement de ses symptômes et la réponse au traitement doivent être réévalués régulièrement.

Gynécologie et obstétrique

Ce médicament ayant une puissante activité sur la contractilité du muscle utérin, il peut entraîner une interruption de grossesse. L’utilisation de misoprostol est donc contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).

Des accidents cardiovasculaires graves potentiellement mortels (fibrillation ventriculaire, infarctus du myocarde et/ou spasmes coronariens et hypotension), ont été rapportés avec des prostaglandines lors de leur utilisation chez la femme enceinte.

Effets cutanés

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale, incluant une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et des symptômes systémiques (syndrome DRESS), des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell (nécrolyses épidermiques toxiques) ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voir rubrique 4.8).

L’incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant devra être arrêté dès l’apparition d’un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Effets hépatiques

Comme avec la plupart des AINS, on peut observer une augmentation du taux d’une ou plusieurs enzymes hépatiques. Interrompre le traitement lors d’anomalies persistantes ou d’aggravation de la fonction hépatique, lors de signes cliniques d’hépatopathie ou d’autres manifestations (éosinophilie, éruption cutanée …).

Dans des essais cliniques de 4 à 12 semaines, des élévations cliniquement significative de l’ALAT et/ou ASAT (> 3 fois la limite supérieure de la normale), ont été observées chez 1,6 % ou moins des patients ayant reçu le diclofénac/misoprostol ou le diclofénac/placebo. Dans un essai clinique large où les patients ont reçu du diclofénac pendant 18 mois en moyenne, des élévations ALAT/ASAT ont été observées chez 3,1 % des patients. Les élévations ALAT/ASAT surviennent généralement dans les 1 à 6 mois. Dans les essais cliniques, l'hépatite a été observée chez les patients ayant reçu du diclofénac, et selon l'expérience post-commercialisation, d'autres réactions hépatiques ont été signalées, y compris l'ictère et insuffisance hépatique.

La fonction hépatique doit être surveillée périodiquement pendant le traitement par ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant. Si des tests hépatiques anormaux persistent ou s'aggravent, si des signes et symptômes cliniques compatibles avec une maladie du foie se développent, ou si des manifestations systémiques apparaissent, le traitement par ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant doit être interrompu.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Dans de rares cas, l’association diclofénac-misoprostol peut entraîner l’apparition d’une néphrite interstitielle, une glomérulite, une nécrose papillaire et un syndrome néphrotique.

Les AINS incluant le diclofénac, en inhibant l’action vasodilatatrice des prostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dose dépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voir rubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu’en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Les métabolites issus de la dégradation du diclofénac sont éliminés principalement par le rein (voir rubrique 5.2). Le risque d’accumulation des métabolites chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a pas été étudié. Comme avec les autres AINS, éliminés sous forme de métabolites par le rein, les patients avec une altération significative de la fonction rénale doivent être surveillés attentivement.

Rétention hydro-sodée

Rétention hydro-sodée avec possibilité d’œdème, d’HTA ou de majoration d’HTA, d’aggravation d’insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique est nécessaire, dès le début de traitement en cas d’HTA ou d’insuffisance cardiaque. Une diminution de l’effet des antihypertenseurs est possible (voir rubrique 4.5).

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant par des médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec du lithium, avec de l’aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et les héparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé), avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (voir rubrique 4.5).

Précautions particulières d’emploi

L'association misoprostol-diclofénac est réservée aux adultes à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'intolérance aux AINS).

Cette association sera administrée avec prudence et sous surveillance particulière chez ces malades.

Elle sera administrée avec prudence et sous étroite surveillance chez les malades ayant des antécédents de perturbations hématologiques ou des troubles de la coagulation.

Au cours de traitements prolongés, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, la fonction hépatique et rénale.

Contrairement aux autres prostaglandines du type E, le misoprostol n'entraîne pas d'hypotension aux doses thérapeutiques. Le misoprostol devra cependant être prescrit avec précaution dans les affections où l'apparition d'une hypotension peut provoquer des complications.

En cas d'utilisation chez la femme en période d'activité génitale, s'assurer de l'absence de grossesse en cours et prescrire une contraception orale efficace.

L’administration concomitante des AINS, notamment le diclofenac/misoprostol, avec les anticoagulants oraux augmente le risque d’hémorragie gastro-intestinale et doivent être administrés avec précaution. Les anticoagulants oraux incluent la warfarine, les dérivés de type coumarine et les nouveaux anticoagulants (comme apixaban, dabigatran, rivaroxaban). Les paramètres de la coagulation et l’INR doivent être surveillés chez les patients prenant de la warfarine/des anticoagulants de type-coumarine (voir rubrique 4.5).

Informations sur les excipients

Ce médicament contient de l’huile de ricin et peut causer des maux d’estomac et la diarrhée.

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire essentiellement «sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens

Avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique 4.4).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite, voire biologique.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale de lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg par semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles.

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg par semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de sa clairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec des doses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risque rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

+ Anti-agrégants plaquettaires

Augmentation du risque d’hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses préventives et en dehors du sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants (acéclofenac, acide méfénamique, acide niflumique, acide tiaprofénique, alminoprofene, amiloride, azilsartan, bénazépril, candésartan cilexetil, canrénoate de potassium, captopril, célécoxib, ciclosporine, cilazapril, daltéparine sodique, danaparoide sodique, désirudine, dexketoprofene trometamol, diclofénac, drospirenone, énalapril, énoxaparine, éplérénone, éprosartan, étodolac, étorecoxib, fenbufene, fénoprofene, flurbiprofene, fondaparinux, fosinopril, héparine calcique, héparine sodique, héparine sodique/iodure de sodium, ibuprofene, imidapril, indometacine, irbésartan, kétoprofène, lépirudine, lisinopril, losartan, méloxicam, moexipril, morniflumate, nabumétone, nadroparine calcique, naproxène, nimésulide, olmésartan, parécoxib, perindopril tert-butylamine, phenylbutazone, piroxicam, piroxicam-betadex, potassium, quinapril, ramipril, réviparine, rofécoxib, spirapril, spironolactone, sulindac, tacrolimus, telmisartan, ténoxicam, tinzaparine, trandolapril, triamtérène, triméthoprime, valdecoxib, valsartan, zofénopril)

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Pentoxifylline

Majoration du risque hémorragique.

Risque lié à l'hyperkaliémie :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le trimethoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu’elles sont associées à d’autres médicaments comme ceux déjà mentionnés dans ce chapeau.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant est contre-indiqué chez les femmes enceintes, les femmes planifiant une grossesse et les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.3 et 4.4), en raison de la présence de misoprostol et de diclofénac.

Effets liés au misoprostol

Le misoprostol induit des contractions utérines et est associé à des avortements, des naissances prématurées, des morts fœtales et des malformations fœtales. Un risque environ 3 fois supérieur de malformations a été rapporté lors des grossesses exposées au misoprostol au cours du premier trimestre, comparativement à une incidence de 2 % dans le groupe témoin. L’exposition prénatale au misoprostol a notamment été associée au syndrome de Moebius (paralysie faciale congénitale entraînant une hypomimie, des troubles de l’allaitement et de la déglutition et des mouvements oculaires, avec ou sans malformation des membres) ; au syndrome de la bande amniotique (déformations/amputations des membres, en particulier pied bot, achirie, oligodactylie, fente palatine, entre autres) et à des anomalies du système nerveux central (anomalies cérébrales et crâniennes telles que anencéphalie, hydrocéphalie, hypoplasie cérébelleuse, anomalies du tube neural). D’autres anomalies, dont l’arthrogrypose, ont été observées.

Par ailleurs, des cas de souffrances fœtales aiguës, d'hypercinésies utérines, d'hypertonies utérines et de ruptures utérines ont été décrits lors de l'utilisation du misoprostol dans l'induction du travail à terme chez l'enfant viable (voir rubrique 4.8).

Le risque de rupture utérine augmente avec l'âge gestationnel et un antécédent de chirurgie utérine, y compris un accouchement par césarienne. Une grande multiparité apparaît aussi comme un risque de rupture utérine.

Par conséquent :

· les femmes doivent être informées du risque de tératogénicité,

· si la patiente souhaite poursuivre sa grossesse après l’exposition au misoprostol in utero, une surveillance attentive de la grossesse par échographie doit être effectuée, en portant une attention particulière aux membres et à la tête.

Effets liés au diclofénac

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait nuire à la grossesse et/ou au développement embryonnaire/fœtal.

· Aspect malformatif : 1^er trimestre

Les données issues d’études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis, après l’utilisation des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire était augmenté de moins de 1 % jusqu’à environ 1,5 %. On estime que le risque augmente en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez les animaux, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines s’est révélée entraîner une perte pré- et post-implantatoire et une létalité embryo-fœtale accrues. En outre, des incidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, ont été rapportées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d’organogénèse.

· Aspect fœtotoxique et néonatal : 2^ème et 3^ème trimestres

Au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

o une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle,

o un dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligoamnios :

§ in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

§ à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement éventuel du temps de saignement, un effet antiagrégant qui peut survenir même à de très faibles doses,

· une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

Allaitement

Effets liés au diclofénac

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Effets liés au misoprostol

Chez la mère, le misoprostol est rapidement métabolisé en acide misoprostolique, qui est biologiquement actif et est excrété dans le lait.

L’association dicflofénac-misoprostol ne doit pas être utilisée chez la femme allaitante en raison de l’excrétion d’acide misoprostolique dans le lait, pouvant entraîner des effets indésirables, tels que des diarrhées chez le nourrisson.

Fertilité

Ce médicament contient un AINS (diclofénac), qui sur la base de son mécanisme d’action peut retarder ou empêcher la rupture du follicule ovarien, ce qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui font l’objet de test pour diagnostiquer une stérilité, l’arrêt d’un traitement par AINS doit être pris en considération.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de tératogénicité avant l’instauration du traitement par diclofénac-misoprostol. Le traitement ne doit pas être instauré avant l’exclusion de la grossesse, et les femmes doivent être pleinement informées de l’importance de l’utilisation d’une contraception adéquate pendant le traitement. En cas de suspicion de grossesse, le traitement doit être immédiatement interrompu (voir rubriques 4,3, 4,4 et 4,8).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a été effectuée. Toutefois, les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de troubles de la vision, de somnolence, de vertiges ou autres troubles du système nerveux central, il est recommandé de s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les données d’essais cliniques et d’études épidémiologiques indiquent constamment une augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associé à un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose (150 mg/jour) et lors d’administration prolongée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les effets indésirables rapportés des essais cliniques et de l’expérience après commercialisation incluent :

Système Organe Classe

Très fréquents ≥ 1/10

Fréquents

≥ 1/100 to < 1/10

Peu fréquents

≥ 1/1000 to < 1/100

Rares

≥ 1/10 000 to < 1/1000

Très Rare

< 1/10 000

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Infections et infestations

Vaginite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie avec ou sans purpura*

Anémie hémolytique*, Agranulocytose*, leucopénie, aplasie médullaire

Inhibition de l’agrégation plaquettaire *

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques*/ anaphylactoïdes notamment chez les sujets présentant ne allergie à l’acide acétylsalicylique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rétention hydrique*

Affections psychiatriques

Insomnie

Cauchemars *

Changement d’humeur *

Affections du système nerveux

Céphalées, étourdissements

Accident vasculaire cérébral *, vertiges

Somnolence

Affections oculaires

Vision floue *

Affections cardiaques

Infarctus du myocarde *, Insuffisance cardiaque *

Syndrome de Kounis

Affections vasculaires

Hypertension*

Vasculite*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée*

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, Diarrhée, Nausées, Dyspepsie

Ulcère gastro-intestinal *, Duodénite, Gastrite, Œsophagite, Inflammation gastro-intestinale *, Vomissement, Constipation, Flatulences, Eructation

Hémorragie gastro-intestinale *, Stomatite*, Crampes abdominales, Douleurs épigrastiques, Anorexie

Pancréatite*, Perforation gastro-intestinale *

Affections hépatobiliaires

Hépatite* avec ou sans ictère

Insuffisance hépatique, *, Ictère*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruptions cutanées*, Prurit

Urticaire *, Purpura

Dermatoses bulleuses *, Œdème de Quincke *

Réactions bulleuses (Syndrome de Lyell *, Syndrome de Stevens Johnson *)

Erythème polymorphe *, Dermatite exfoliative *, Réactions cutanéomuqueuses *†

Syndrome DRESS

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale *, Atteinte de la fonction rénale*, Glomérulonéphrite membraneuse *, Glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes *, Glomérulonéphrite *

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Mort fœtale*, Embolie amniotique*, Avortement incomplet*, Naissance prématurée*, Contractions utérines anormales*†, Rétentions placentaire ou des membranes*

Affections des organes de reproduction et du sein

Saignement inter-menstruel, Ménorragie, saignement vaginal (y compris saignement post-ménopausique) †, troubles menstruels

Douleur des seins, Dysménorrhée

Hémorragie utérine*, Diminution de la fertilité chez la femme *

Affections congénitales, familiales et génétiques

Malformations fœtales*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre*,

Œdèmes*, Frissons*

Investigations

Augmentation de l’alanine amino-transférase, Baisse de l’hématocrite, Augmentation des phosphatases alcalines

Augmentation de l’aspartate amino-transférase, Augmentation des transaminases sériques

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Rupture uterine *, Perforation uterine *

* Effets indésirables identifiés après commercialisation

^† Ces effets indésirables ne sont pas des termes MedDRA 17.1.

Des cas isolés suivants ont également été observés :

· effets gastro-intestinaux : affections abdominales basses telles que colite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse,

· effets cutanés : chutes de cheveux, réactions de photosensibilisation,

· réactions d’hypersensibilité : vascularite y compris purpura allergique, hypotension,

· effets sur le système nerveux central : convulsions, méningite aseptique, irritabilité, asthénie, tremblements,

· troubles sensoriels : paresthésies, troubles visuels (diplopie), bourdonnements d’oreilles,

· effet sur le foie : hépatites fulminantes.

Les cas suivants ont également rapportés :

· réaction d’hypersensibilité dermatologique : eczéma,

· réaction d’hypersensibilité respiratoire : bronchospasme, pneumopathie d’hypersensibilité,

· effets sur le rein : rétention hydrosodée avec possibilité d’œdème, hyperkaliémie (voir rubrique 4.4 et 4.5), insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4), atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire,

· effet gastro-intestinal : gêne abdominale. Des melaena, hématémèse, exacerbation d’une recto-colite ou d’une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportés à la suite de l’administration d’AINS.

Plus rarement, des spasmes utérins ont été observés.

Etudes cliniques

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques contrôlés d’une durée maximale de 24 mois impliquaient principalement le système gastro-intestinal. Les douleurs abdominales et la diarrhée étaient généralement transitoires et d'intensité légère à modérée. Elles survenaient tôt dans la thérapie et duraient plusieurs jours. Elles disparaissaient en général spontanément tout en continuant le traitement par le diclofénac / misoprostol.

En général, le profil des effets indésirables du diclofénac / misoprostol chez les patients de 65 ans et plus était similaire à celui des patients plus jeunes. La seule différence cliniquement pertinente était que les patients de 65 ans et plus semblaient moins tolérants aux effets gastro-intestinaux du diclofénac / misoprostol administré trois fois par jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Liés au diclofénac

· céphalées, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges,

· convulsions surtout chez l'enfant en bas âge,

· douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèses, diarrhée, ulcère gastro-duodénal,

· troubles de la fonction hépatique,

· oligurie.

Liés au misoprostol

· fièvre, troubles tensionnels, nausées, crampes abdominales et tremblements.

Conduite à tenir

Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé.

Evacuation rapide du produit ingéré et traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anti-inflammatoire non-stéroidien associé à un analogue de prostaglandine (M: Muscle et Squelette), code ATC : A02BB01 / M01AB05

Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide phénylacétique du groupe des acides aryl carboxyliques. Il possède les propriétés suivantes :

· activité antalgique,

· activité anti-pyrétique,

· activité anti-inflammatoire,

· inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1. Une activité antisécrétoire et cytoprotectrice a été mise en évidence sur des modèles animaux et lors d'études de pharmacologie clinique chez l'homme. Chez ce dernier, l'action antisécrétoire s'exerce sur la sécrétion acide spontanée diurne ou nocturne et sur la sécrétion stimulée par l'histamine, la pentagastrine, le repas protéique ou le café. L'action cytoprotectrice évaluée chez l'animal et chez l'homme montre une protection gastroduodénale vis-à-vis de l'aspirine, de l'alcool et d'un anti-inflammatoire non stéroïdien.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le profil pharmacocinétique de cette association est comparable aux profils du diclofénac et du misoprostol administrés séparément.

Absorption

Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 50 % en raison de l'effet de premier passage hépatique.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration et se situent autour de 1,5 mg/l pour un comprimé à 50 mg.

Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.

Le misoprostol marqué est rapidement absorbé après administration par voie orale (T_max : 30 minutes).

Distribution

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). Dans le plasma, la décroissance des concentrations de diclofénac est bi-phasique. Elle correspond à une phase rapide de distribution tissulaire et une phase plus lente d'élimination.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures.

Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.

Biotransformation

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, via le cytochrome P450 CYP2C9 essentiellement au niveau du foie.

Les patients qui sont connus ou suspectés d’être des métaboliseurs lents en CYP2C9 suite à une précédente expérience d’exposition à un autre substrat du CYP2C9, doivent être traités par diclofénac avec précaution en raison d’une réduction de la clairance métabolique entraînant des taux anormalement élevés dans le plasma.

Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et la glycuroconjugaison. Les métabolites obtenus sont dénués d'activité pharmacologique.

Elimination

L'élimination du diclofénac est à la fois urinaire et fécale. Moins de 1 % du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60 % de la quantité administrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines, le reste est éliminé dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.

La demi-vie du misoprostol est de 1 heure 30 minutes. 73 % du produit radioactif est excrété dans les urines et 15 % dans les fèces. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la t_1/2 (demi-vie d’élimination), la C_max et l’ASC (Aire Sous la Courbe) ont augmenté par rapport aux témoins, mais il n’y avait pas de corrélation claire entre le degré d’insuffisance rénale et l’ASC. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale totale, l’ASC a été environ doublée chez quatre des six patients.

Environ 56 % est éliminé dans les urines en 8 heures suivant l'administration.

Variations physio-pathologiques

La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à 150 mg. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le diclofenac n'a pas augmenté significativement l'incidence des tumeurs chez le rat, n’a pas montré de potentiel mutagène suite aux essais in vivo et in vitro. Le diclofénac n'a pas non plus affecté la fertilité chez le rat, bien que des malformations congénitales ont été induites à 4 mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été montré suite à des études de tératogénicité réalisées chez la souris, le rat ou le lapin, mais des malformations congénitales (embryon et fœtus) ont été observées dans certaines études. Il a été démontré que le diclofenac pouvait traverser la barrière placentaire chez la souris et le rat.

Le misoprostol n'a pas d’effet sur la fréquence ou l'incidence de tumeurs chez la souris ou le rat, et n'a pas montré de potentiel mutagène in vitro et in vivo. Il n'a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le lapin à des doses de 1000 µg/kg, ni chez le rat à des doses allant jusqu'à 10 000 µg/kg, doses les plus élevées possible pour tester une toxicité maternelle. II a été mis en évidence une incidence accrue de mortalité embryonnaire chez le lapin à des doses de 1000 µg/kg. Chez le rat à des doses de 1600 µg/kg, les nidations utérines sont plus faibles que dans le groupe témoin, mais les valeurs restent dans l’intervalle historique de la souche. L’avortement spontané post-implantation a été observé chez le rat aux doses de 1000 µg/kg.

Une étude de tératologie par voie orale a été conduite chez le lapin par administration concomitante de diclofénac et de misoprostol au ratio de 250:1. Les doses ont atteint jusqu'à 10 mg/kg de diclofénac et 40 µg/kg de misoprostol. L’embryotoxicité a été observée uniquement aux doses élevées, mais il n'y a pas été mis en évidence de preuve de fœtotoxicité ou tératogénicité quelle que soit la dose.

Aucune étude de carcinogénicité de diclofénac / misoprostol ont été réalisées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidone K30, stéarate de magnésium, copolymère d’acide méthacrylique de type C, hydroxyde de sodium, talc, citrate de triéthyle, crospovidone, silice colloïdale anhydre, huile de ricin hydrogénée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium - PVC / Aluminium).

30 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium - PVC / Aluminium).

50 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium - PVC / Aluminium).

60 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium - PVC / Aluminium).

100 comprimés sous plaquettes (Polyamide - Aluminium - PVC / Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigence particulière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 336 490 3 6 : 20 comprimés sous plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 336 492 6 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 336 493 2 6 : 50 comprimés sous plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 336 494 9 4 : 60 comprimés sous plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 336 495 5 5 : 100 comprimés sous plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 3 août 1993

Date de dernier renouvellement : 3 mai 2009 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 18/02/2021

Dénomination du médicament

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant

Diclofénac sodique/Misoprostol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans notre notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant ?

3. Comment prendre ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : anti-inflammatoire non-stéroidien associé à un analogue de prostaglandine, code ATC : A02BB01 / M01AB05.

Ce médicament est indiqué en traitement des douleurs de certains rhumatismes chez les adultes à risque (notamment de plus de 65 ans, ayant des ulcères digestifs anciens ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ne prenez jamais ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant :

· en cas de grossesse et chez la femme dont la grossesse n'est pas exclue ou envisageant une grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement),

· si vous êtes une femme en âge de procréer et que vous n’utilisez pas de méthode de contraception efficace pour éviter une grossesse (voir rubrique « Grossesse » pour plus d’informations),

· si vous êtes allergique (hypersensibilité) aux substances actives ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous souffrez d’une maladie cardiaque et/ou d’une maladie vasculaire cérébrale avérée, par exemple si vous avez été victime d’une crise cardiaque, d’un accident vasculaire cérébral (AVC), d’un accident ischémique transitoire (AIT) ou d’une obstruction des vaisseaux sanguins irriguant le cœur ou le cerveau ou si vous avez été opéré pour éliminer ou court-circuiter cette obstruction,

· si vous souffrez ou avez souffert de troubles de la circulation sanguine (artériopathie périphérique),

· si vous pensez que vous pouvez être allergique au diclofénac sodique, à l’aspirine (acide acétylsalicylique), à l’ibuprofène ou à tout autre AINS, au misoprostol ou à un autre médicament prostaglandine ou à l’un des autres composants d’Artotec (voir rubrique 6). Les signes d’une réaction d’hypersensibilité comprennent une éruption cutanée, un gonflement ou des démangeaisons de la peau, un gonflement du visage et de la bouche (angioedème), une congestion nasale sévère, de l’asthme (problèmes respiratoires), des douleurs thoraciques, une respiration sifflante ou tout autre réaction de type allergique.

· si vous avez des antécédents de saignements gastro-intestinaux ou d’ulcères liés à des traitements antérieurs par AINS,

· si vous avez un ulcère de l'estomac ou du duodénum ancien en évolution ou récidivant,

· si vous avez une maladie grave du foie,

· si vous avez une maladie grave du rein,

· pour le traitement de la douleur dans le cadre d’un pontage aorto-coronarien (chirurgie cardiaque destinée à contourner une artère rétrécie),

· si vous avez une occlusion intestinale, en raison de la présence d'huile de ricin.

Avant que votre médecin ne vous prescrive ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant, assurez-vous qu’il sait, le cas échéant :

· que vous fumez,

· que vous êtes diabétique,

· que vous avez une angine de poitrine, des caillots sanguins, une pression artérielle élevée, un cholestérol élevé ou des triglycérides élevés.

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant si vous :

· êtes enceinte ou planifiez une grossesse (voir rubrique « Grossesse »). En raison du risque pour le fœtus, votre traitement par ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant doit être immédiatement interrompu ;

· êtes une femme en âge de procréer (voir également rubrique « Grossesse »). Il est important que vous utilisiez une contraception efficace pendant la prise de ce médicament.

Avertissez votre médecin si vous :

· avez récemment subi ou allez subir une intervention chirurgicale de l’estomac ou du tractus intestinal avant de recevoir/prendre/utiliser ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant, car ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant peut parfois compliquer la cicatrisation de votre intestin après l’intervention.

ATTENTION

Ce médicament est contre indiqué tout au long de la grossesse et chez la femme en âge d’avoir des enfants n’utilisant pas de contraception efficace. En effet, la prise de ce médicament au cours de la grossesse peut induire des avortements, des malformations, une toxicité rénale, une toxicité cardiopulmonaire, des morts fœtales et des naissances prématurées.

Les médicaments tels que ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant pourraient augmenter le risque de crise cardiaque (« infarctus du myocarde ») ou d’accident vasculaire cérébral. Le risque est d’autant plus important que les doses utilisées sont élevées et la durée de traitement prolongée.

Ne pas dépasser les doses recommandées ni la durée de traitement.

Si vous avez des problèmes cardiaques, si vous avez eu un accident vasculaire cérébral ou si vous pensez avoir des facteurs de risques pour ce type de pathologie (par exemple en cas de pression artérielle élevée, de diabète, de taux de cholestérol élevé ou si vous fumez), veuillez en parler avec votre médecin ou à votre pharmacien.

Les sujets âgés présentent un risque plus élevé d’effets indésirables, en particulier pour les hémorragies gastro-intestinales, ulcères et perforations. Les fonctions rénales, hépatiques et cardiaques doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être la plus faible possible pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes.

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant peut provoquer une élévation des enzymes du foie. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses afin de contrôler la fonction de votre foie.

Des accidents cardio-vasculaires graves potentiellement mortels (fibrillation ventriculaire, infarctus du myocarde et/ou spasmes coronariens et hypotension), ont été rapportés avec des prostaglandines, lors de leur utilisation chez la femme enceinte.

Ce médicament existe sous forme d'autres dosages qui peuvent être plus adaptés.

COMME IL POURRAIT ETRE NECESSAIRE D’ADAPTER VOTRE TRAITEMENT, IL EST IMPORTANT D’INFORMER VOTRE MEDECIN AVANT DE PRENDRE ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant DANS LES CAS SUIVANTS :

· d'antécédent d'asthme associé à une rhinite chronique, une sinusite chronique ou des polypes dans le nez. L'administration de ce médicament peut entraîner une crise d'asthme notamment chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à un anti-inflammatoire non stéroïdien (voir rubrique « Ne prenez jamais ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant dans les cas suivants »),

· de troubles de la coagulation, de prise d’un traitement anticoagulant. Ce médicament peut entraîner des manifestations gastro-intestinales graves,

· d'antécédents digestifs (hernie hiatale, hémorragie digestive, ulcère de l’estomac ou du duodénum anciens), de rectocolite hémorragique ou de maladie de Crohn,

· de maladie du cœur, du foie ou du rein,

· d'hypotension,

· de traitement par diurétique ou d'intervention chirurgicale récente.

AU COURS DU TRAITEMENT, EN CAS :

· d'hémorragie gastro-intestinale (rejet de sang par la bouche, présence de sang dans les selles ou coloration des selles en noir) ARRETEZ LE TRAITEMENT ET CONTACTEZ IMMEDIATEMENT UN MEDECIN OU UN SERVICE MEDICAL D’URGENCE ;

· de signes évocateurs d'allergie à ce médicament, notamment crise d'asthme, urticaire, lésions cutanées brusque gonflement du visage et du cou accompagnés ou non de difficultés respiratoires notamment à l’effort (voir rubrique 4. « QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? »), ARRETEZ LE TRAITEMENT ET CONTACTEZ IMMEDIATEMENT UN MEDECIN OU UN SERVICE MEDICAL D’URGENCE ;

· d’apparition de signes cutanés ou muqueux qui ressemblent à une brûlure (rougeur avec bulles ou cloques, ulcérations), ARRETEZ LE TRAITEMENT ET CONTACTEZ IMMEDIATEMENT UN MEDECIN OU UN SERVICE MEDICAL D’URGENCE.

Ce médicament contient un anti-inflammatoire non stéroïdien : le diclofénac.

Vous ne devez pas prendre en même temps que ce médicament d'autres médicaments contenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2) et/ou de l'acide acétylsalicylique (aspirine).

Lisez attentivement les notices des autres médicaments que vous prenez afin de vous assurer de l'absence d'anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou d'acide acétylsalicylique (aspirine).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance car il y a certains médicaments qui ne doivent pas être pris ensemble et d’autres qui peuvent nécessiter une modification de la dose lorsqu’ils sont pris ensemble.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, en particulier :

· aspirine (acide acétylsalicylique) ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens,

· glucocorticoïdes,

· anticoagulants oraux comme la warfarine les dérivés de type coumarine et les nouveaux anticoagulants (comme apixaban, dabigatran, rivaroxaban),

· anti-agrégants plaquettaires,

· héparines,

· lithium,

· méthotrexate,

· pémétrexed,

· ciclosporine,

· tacrolimus,

· inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, diurétiques, et antagonistes de l’angiotensine II,

· bêta-bloquants,

· certains antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine),

· ténofovir disoproxil,

· déférasirox,

· médicaments hyperkaliémiants,

· pentoxifylline.

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Ne prenez jamais ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse. Si vous planifiez une grossesse, avertissez votre médecin.

En raison du risque néfaste éventuel pour le fœtus, vous devez vous assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de débuter le traitement. Les femmes n’ayant pas atteint la ménopause doivent utiliser une contraception fiable pendant la prise de ce médicament.

Votre médecin vous informera des risques encourus si vous devenez enceinte pendant le traitement par ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant car cela pourrait provoquer une fausse couche, une naissance prématurée, une malformation du fœtus (anomalies congénitales). Vous ne devez JAMAIS prendre ce médicament si vous êtes enceinte, car cela peut également avoir de graves conséquences sur votre enfant, en particulier sur son cœur, ses poumons et/ou ses reins, et entraîner son décès. Si vous avez reçu un traitement par ce médicament au cours d’une grossesse, parlez-en à votre médecin. Si vous décidez de poursuivre la grossesse, une surveillance attentive de la grossesse par échographie doit être effectuée, en portant une attention particulière aux membres et à la tête.

Allaitement

Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

N’utilisez jamais ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant pendant que vous allaitez.

Fertilité

Ce médicament, comme tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), peut altérer la fertilité des femmes et entraîner des difficultés pour devenir enceinte. Informez votre médecin si vous planifiez une grossesse ou si vous avez des difficultés à concevoir.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Dans de rares cas, la prise de ce médicament peut entraîner des vertiges, une somnolence, des troubles de la vue.

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant contient de l’huile de ricin.

Peut causer des maux d’estomac et la diarrhée.

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant contient du lactose (un type de sucre).

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire essentiellement «sans sodium».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

RESERVE A L'ADULTE (plus de 15 ans).

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels, avec un grand verre d'eau pendant le repas.

Posologie/Fréquence d'administration

1 comprimé par prise, 2 à 3 fois par jour.

Si vous avez pris plus de ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant que vous n'auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables très fréquents (touchant plus d’une personne sur 10) :

· diarrhée, digestion difficile (dyspepsie), nausées, douleur abdominale.

Effets indésirables fréquents (touchant entre 1 à 10 personnes sur 100) :

· insomnie,

· céphalées, étourdissements,

· inflammation de l’estomac (gastrite), constipation, inflammation du duodénum (duodénite), éructation, inflammation de l’œsophage (œsophagite), flatulences, vomissement, inflammation digestive, ulcère digestif,

· éruption cutanée, démangeaison,

· malformation du fœtus,

· augmentation de certaines enzymes du foie (alanine amino-transférase et phosphatases alcalines).

Effets indésirables peu fréquents (touchant entre 1 à 10 personnes sur 1 000) :

· inflammation du vagin (vaginite),

· diminution des plaquettes (éléments du sang importants dans la coagulation sanguine) avec ou sans petites taches rouges sous la peau (purpura),

· infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque,

· accident vasculaire cérébral,

· vertiges,

· vision floue,

· difficulté respiratoire (dyspnée),

· inflammation de la bouche (stomatite), hémorragie digestive, crampes abdominales, douleurs épigrastiques, anorexie,

· urticaire, « bleus » ou petites taches rouges sur la peau (purpura),

· règles abondantes (ménorragie), troubles menstruels, saignement inter-menstruel, saignement vaginal (même après la ménopause),

· hypertension,

· frisson, fièvre, œdème,

· augmentation de certaines enzymes du foie (aspartate amino-transférase, transaminases sériques).

Effets indésirables rares (touchant entre 1 à 10 personnes sur 10 000) :

· inflammation du pancréas (pancréatite),

· douleur des seins,

· règles douloureuses (dysménorrhée),

· cauchemars,

· inflammation du foie (hépatite) avec ou sans jaunisse (ictère),

· lésions bulleuses sur la peux (dermatoses bulleuses), œdème de Quincke,

· somnolence,

· perforation digestive,

Effets indésirables très rares, (touchant entre 1 à 10 personnes sur 100 000) :

· réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes notamment chez les sujets présentant une allergie à l’aspirine,

· baisse du nombre de globules blancs dans le sang (leucopénie),

· absence de globules blancs dans le sang (agranulocytose),

· diminution des globules rouges,

· diminution de la production des cellules sanguines par la moelle osseuse (aplasie médullaire),

· décollement de la peau pouvant rapidement s’étendre de façon très grave à tout le corps (syndrome de Stevens Johnson et syndrome de Lyell).

Effets indésirables rapportés avec une fréquence indéterminée :

· inhibition de l’agrégation plaquettaire,

· changement d’humeur,

· inflammation des vaisseaux sanguins (vasculite),

· défaillance des fonctions du foie (insuffisance hépatique), jaunisse,

· rétention de fluide,

· réactions cutanéo-muqueuses, inflammation de la peau (dermatite), rougeur de la peau (érythème),

· défaillance des fonctions du rein (insuffisance ou atteinte rénale), maladies du glomérule rénal (unité vasculaire de filtration du rein) et autres affections du rein,

· contractions utérines anormales, pronostic vital de la mère engagé en raison du passage du liquide amniotique (liquide entourant le fœtus) et de tout autre élément provenant du fœtus dans le sang maternel, mort du fœtus, avortement incomplet, naissance prématurée, rétention du placenta ou des membranes, rupture/perforation utérine,

· hémorragie utérine, diminution de la fertilité chez la femme,

· douleurs thoraciques, qui peuvent être le signe d’une réaction allergique potentiellement grave appelée «syndrome de Kounis»,

une réaction cutanée grave telle que le syndrome DRESS.

Des cas isolés suivants ont également été observés :

· effets gastro-intestinaux : affections abdominales basses telles que colite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse,

· effets cutanés : chutes de cheveux, réactions de photosensibilisation,

· réactions d’hypersensibilité : vascularite y compris purpura allergique, hypotension,

· effets sur le système nerveux central : convulsions, méningite aseptique, irritabilité, asthénie, tremblements,

· troubles sensoriels : paresthésies, troubles visuels (diplopie), bourdonnements d’oreilles,

· effet sur le foie : hépatites fulminantes.

Les cas suivants ont également rapportés :

· réaction d’hypersensibilité dermatologique : eczéma,

· réaction d’hypersensibilité respiratoire : bronchospasme, pneumopathie d’hypersensibilité,

· effets sur le rein : rétention hydrosodée avec possibilité d’œdème, hyperkaliémie (voir rubrique 4.4 et 4.5), insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4), atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire.

Plus rarement des spasmes utérins ont été observés.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

N'utilisez pas ce médicament, si vous remarquez des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagère. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant  

· Les substances actives sont :

Diclofénac sodique...................................................................................................... 50,00 mg

Misoprostol................................................................................................................... 0,20 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

· Les autres composants sont :

Lactose (voir rubrique 2 « ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant contient du lactose »), cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidone K30, stéarate de magnésium, copolymère d’acide méthacrylique de type C, hydroxyde de sodium (voir rubrique 2 « ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant contient du sodium »), talc, citrate de triéthyle, crospovidone, silice colloïdale anhydre, huile de ricin hydrogénée (voir rubrique 2 « ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant contient de l’huile de ricin).

Qu’est-ce que ARTOTEC 50 mg/0,2 mg, comprimé gastro-résistant et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé gastro-résistant. Boîte de 20, 30, 50, 60 ou 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  

PIRAMAL PHARMA SOLUTIONS (DUTCH) B.V.

LEVEL, 7^E VERDIEPING

BARGELAAN 200

2333 CW

LEIDEN

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).