Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 20/04/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Trioxyde d’arsenic................................................................................................................... 1 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion

Excipient(s) à effet notoire : sodium. 1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 0,7 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

ARSENIC TRIOXYDE ARROW 1 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est une solution aqueuse stérile, incolore, limpide avec un pH compris entre 7,0 et 8,5.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ARSENIC TRIOXYDE ARROW est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des patients adultes atteints de :

· leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire (numération leucocytaire : ≤ 10 x 10³/μL) nouvellement diagnostiquée, en association avec l’acide tout-trans-rétinoïque (ATRA ou trétinoïne),

· leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire (le traitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie),

caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic Acid Receptor-alpha).

Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique au trioxyde d'arsenic n’a pas été examiné.

4.2. Posologie et mode d'administration  

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des leucémies aiguës ; d'autre part, les procédures inhérentes aux contrôles particuliers tels que décrits dans la rubrique 4.4 doivent être suivies.

Posologie

La dose recommandée est identique pour les adultes et les sujets âgés.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée

Plan du traitement d’induction

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, injectée quotidiennement jusqu’à rémission complète. Si une rémission complète n’est pas intervenue après 60 jours, le traitement doit être interrompu.

Plan du traitement de consolidation

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 5 jours par semaine. Le traitement doit être poursuivi pendant 4 semaines, suivies de 4 semaines d’interruption, le nombre de cycles étant de 4 au total.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire

Plan du traitement d'induction

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse, à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour prise quotidiennement jusqu'à rémission complète (moins de 5 % de blastes présents dans la moelle osseuse riche en cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une rémission complète n’est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompu.

Plan du traitement de consolidation

Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction. ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d’interruption, et ce pendant 5 semaines.

Suspension, modification et réinitiation de traitement

Le traitement par ARSENIC TRIOXYDE ARROW devra être suspendu temporairement avant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) est observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par ARSENIC TRIOXYDE ARROW. Les patients présentant de telles réactions considérées comme liées à ARSENIC TRIOXYDE ARROW ne pourront reprendre le traitement qu’après résolution de l’effet toxique ou après retour à l’état initial de l’anomalie ayant provoqué l’interruption. Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50 % de la dose quotidienne précédente. Si l’effet toxique ne se reproduit pas dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose originale. Le traitement sera abandonné chez les patients présentant une récurrence de la toxicité.

Pour des valeurs d’ECG et d’électrolytes anormales et pour l’hépatotoxicité, voir rubrique 4.4.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d’effets hépatotoxiques pendant le traitement par le Trioxyde d’arsenic, il est recommandé d’utiliser ARSENIC TRIOXYDE ARROW avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Patients présentant une insuffisance rénale

Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé d’utiliser ARSENIC TRIOXYDE ARROW avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du Trioxyde d’arsenic chez les enfants jusqu’à l’âge de 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les enfants âgés de 5 à 16 ans sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 5 ans.

Mode d’administration

ARSENIC TRIOXYDE ARROW doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central n’est nécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes de la maladie et afin d’assurer une surveillance adéquate.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement à risque et nécessiteront un contrôle plus fréquent du profil électrolytique et de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation plus fréquents.

Syndrome d'activation des leucocytes (syndrome de différenciation LPA)

27 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire et traités par trioxyde d'arsenic ont présenté des symptômes analogues à ceux d'un syndrome appelé syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA- APL) ou syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal. Chez les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et traités par le trioxyde d'arsenic et la trétinoïne, un syndrome de différenciation LPA a été observé chez 19 % d’entre eux, dont 5 cas sévères. Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, signes anormaux à l'auscultation thoracique ou anomalies radiographiques), le traitement par le trioxyde d’arsenic doit être temporairement interrompu et une corticothérapie à hautes doses (dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse, deux fois par jour) doit être immédiatement instituée, quelle que soit la numération leucocytaire, et poursuivie pendant 3 jours ou plus jusqu’à ce que les signes et symptômes se soient atténués. Un traitement diurétique concomitant est également recommandé s’il est justifié/nécessaire au vu de la clinique. Dans la majorité des cas, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement l'administration du trioxyde d’arsenic pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA. Il est possible de reprendre le traitement par le trioxyde d’arsenic à une dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les 7 premiers jours dès lors que les signes et symptômes se sont résorbés. En l’absence d’aggravation de la toxicité antérieure, le trioxyde d’arsenic peut ensuite être poursuivi à la dose totale. En cas de réapparition des symptômes, le trioxyde d’arsenic doit être réduit à la dose précédente. Pour prévenir la survenue d’un syndrome de différenciation LPA pendant le traitement d’induction, de la prednisone (0,5 mg/kg de poids corporel par jour tout au long du traitement d’induction) peut être administrée du premier jour de l’administration du trioxyde d’arsenic à la fin du traitement d’induction chez les patients atteints de LPA. Il est recommandé que la chimiothérapie ne soit pas ajoutée à la corticothérapie, car il n’existe aucune expérience précédente d’administration conjointe de corticoïdes et d’une chimiothérapie durant le traitement du syndrome d'activation des leucocytes dû au trioxyde d’arsenic. L’expérience de post- commercialisation sous-tend qu’un syndrome similaire peut avoir lieu chez les patients atteints d'autres types de malignité. Les modes de traitement et de contrôle inhérents à ces patients doivent être tels que décrits ci-dessus.

Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG)

Le trioxyde d'arsenic peut occasionner une prolongation de l'intervalle QT et un bloc auriculo- ventriculaire complet. La prolongation de l'intervalle QT peut aboutir à une arythmie ventriculaire de type torsade de pointes, qui peut être fatale. Tout traitement antérieur à base d’anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsade de pointes est lié aux facteurs suivants : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex. : thioridazine), les antidépresseurs (ex. : amitriptyline), certains macrolides (ex. : érythromycine), certains antihistaminiques (ex. : terfenadine et astémizole), certains antibiotiques de la famille des quinolones (ex. : sparfloxacine) et autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT (ex. : cisapride), antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques éliminant le potassium, amphotéricine B ou autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Lors des essais cliniques, en situation de rechute/maladie réfractaire, 40 % des patients traités par le trioxyde d’arsenic ont présenté au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 500 msec. Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de ARSENIC TRIOXYDE ARROW, avec retour à la valeur initiale au terme de la 8ème semaine suivant la perfusion du trioxyde d’arsenic. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d’une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Dans le cas de LPA nouvellement diagnostiquées, 15,6 % des patients atteints ont présenté une prolongation du QTc sous traitement par le trioxyde d’arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique 4.8). Chez un patient atteint d’une LPA nouvellement diagnostiquée, le traitement d’induction a été interrompu en raison d’une prolongation importante de l’intervalle QTc et d’anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement d’induction.

Recommandations de contrôle de l’ECG et du profil électrolytique

Avant de commencer un traitement par le trioxyde d’arsenic, un ECG à 12 dérivations sera pratiqué, ainsi qu'un dosage sérique des électrolytes (potassium, calcium et magnésium) et de la créatinine. Les anomalies électrolytiques préexistantes seront corrigées et, si possible, les traitements connus pour prolonger l'intervalle QT seront interrompus. Les patients présentant des facteurs de risque de prolongation de QTc ou des facteurs de risque de torsade de pointes devront faire l’objet d’une surveillance cardiaque continue (ECG). Pour QTc supérieur à 500 msec, des mesures correctives doivent être prises et QTc réévalué par des ECG en série avant d’envisager l’utilisation du trioxyde d’arsenic, l’avis d’un spécialiste pouvant également être sollicité dans la mesure du possible. Pendant le traitement par le trioxyde d’arsenic, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/L et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dL. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur absolue > 500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants, alors qu’il faudra également évaluer les rapports bénéfices/risques de la poursuite et de l'arrêt du traitement par le trioxyde d’arsenic. En cas de syncope ou d’accélération ou irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par le trioxyde d’arsenic sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Une fois observé le retour à l’état initial, le traitement devra être repris à une dose égale à 50 % de la dose quotidienne précédente. En l’absence de survenue d’une nouvelle prolongation du QTc dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, le traitement par le trioxyde d’arsenic peut être réinstauré à la dose de 0,11 mg/kg de poids corporel par jour pendant une deuxième semaine. La dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose d’origine en l’absence de toute prolongation. Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du trioxyde d'arsenic sur l’intervalle QTc durant la perfusion. Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant les phases d'induction et de consolidation.

Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)

Dans les cas de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquées, 63,2 % des patients atteints ont présenté des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 pendant le traitement d’induction ou de consolidation par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique 4.8). Toutefois, les effets toxiques ont disparu après l'arrêt temporaire du trioxyde d'arsenic ou de la trétinoïne, ou des deux médicaments. Le traitement par le trioxyde d’arsenic doit être interrompu avant la fin programmée du traitement dès lors qu’est observée une hépatotoxicité de grade 3 ou plus sur l’échelle NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Dès, qu’une diminution de la bilirubine et/ou des ASAT et/ou des phosphatases alcalines supérieure à 4 fois la limite supérieure de la normale est observée, le traitement doit être repris à une dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. Le trioxyde d’arsenic sera ensuite réinstauré à la dose totale en l’absence d’aggravation de la toxicité antérieure. La survenue d’une nouvelle hépatotoxicité impose l’arrêt définitif du trioxyde d’arsenic.

Suspension de traitement et modification de la posologie

Le traitement par le trioxyde d’arsenic devra être temporairement interrompu avant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) sera observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par le trioxyde d’arsenic (voir rubrique 4.2).

Examens biologiques

Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation du patient doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation.

Patients présentant une insuffisance rénale

Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé d’utiliser le trioxyde d’arsenic avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale. L’expérience chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère est insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.

L’utilisation du trioxyde d’arsenic chez les patients dialysés n’a pas été étudiée.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d’effets hépatotoxiques pendant le traitement par trioxyde d'arsenic, il est recommandé d’utiliser le trioxyde d’arsenic avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir le paragraphe relatif à l’hépatotoxicité dans la rubrique 4.4 et voir la rubrique 4.8). L’expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère est insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.

Sujets âgés

Il existe peu de données cliniques sur l'usage du trioxyde d’arsenic au sein de la population âgée. Une prudence particulière est requise chez ces patients.

Hyperleucocytose

Le traitement par trioxyde d'arsenic a été associé à l'apparition d'une hyperleucocytose (≥ 10 x 103/μL) chez certains patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Il n'est apparu aucune corrélation entre le nombre de globules blancs (GB) à la visite de référence et l'apparition d'une hyperleucocytose, pas plus qu'entre le nombre de GB à la visite de référence et le nombre maximum de GB. L'hyperleucocytose n'a jamais fait l'objet d'une chimiothérapie supplémentaire et a cédé spontanément à la poursuite du traitement par le trioxyde d’arsenic. Le nombre des GB pendant le traitement de consolidation était inférieur par rapport à la période du traitement d'induction et était toujours inférieur à 10 x 103/μL, sauf chez un patient présentant un nombre de GB de 22 x 103/μL pendant le traitement de consolidation. Vingt patients (50 %) atteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté une hyperleucocytose ; cependant, chez tous ces patients, le nombre de GB était en baisse ou avait retrouvé une valeur normale au moment de la rémission médullaire et aucune chimiothérapie cytotoxique ou leucophérèse n’a été nécessaire. Parmi les patients atteints de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée, une hyperleucocytose est apparue pendant le traitement d’induction chez 35 des 74 patients (47 %) (voir rubrique 4.8). L’hydroxycarbamide a cependant permis de prendre en charge efficacement l’ensemble des cas observés.

L’hydroxycarbamide doit être administré chez les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et chez ceux atteints de LPA en rechute/réfractaire présentant une hyperleucocytose prolongée après mise en route du traitement. L’hydroxycarbamide doit être poursuivi à une dose permettant de maintenir la numération leucocytaire à un niveau inférieur ou égal à 10 x 103/μL, la dose étant ensuite diminuée progressivement.

Tableau 1 Recommandation pour la mise en route de l’hydroxycarbamide

Leucocytes

Hydroxycarbamide

10 – 50 x 10³/µL

500 mg quatre fois par jour

> 50 x 10³/µL

1 000 mg quatre fois par jour

Survenue d’un deuxième cancer primitif

La substance active de ARSENIC TRIOXYDE ARROW, le trioxyde d’arsenic, est cancérogène chez l’homme. La survenue d’un deuxième cancer primitif doit être surveillée.

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie ont été signalés lors du traitement par le trioxyde d’arsenic. Une encéphalopathie de Wernicke a été signalée, après traitement par le trioxyde d’arsenic, chez des patients présentant un déficit en vitamine B1. Les signes et symptômes d’encéphalopathie doit être étroitement surveillés chez les patients présentant un risque de déficit en vitamine B1 après instauration d’un traitement par le trioxyde d’arsenic. Une récupération a été observée dans certains cas à la suite d’une complémentation en vitamine B1.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL de solution à diluer pour perfusion, c’est-à-dire qu’il est considéré essentiellement sans sodium.

Ce médicament contient 0,7 mg de sodium pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion, équivalent à 0,035 % de l’apport journalier maximal recommandé par l’OMS, de 2 g pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il n'existe aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques entre le trioxyde d’arsenic et les autres médicaments.

Médicaments connus pour entraîner une prolongation de l’intervalle QT/QTc, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie

Une prolongation de l'intervalle QT/QTc est attendue sous traitement par trioxyde d'arsenic, et des cas de torsade de pointes et de bloc auriculo-ventriculaire complet ont été décrits. Les patients qui reçoivent ou ont reçu des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, comme les diurétiques ou l'amphotéricine B, peuvent avoir un risque supérieur de torsade de pointes. La prudence s'impose lorsque le trioxyde d’arsenic est coadministré avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc, comme les macrolides, l’antipsychotique thioridazine ou les médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Des informations complémentaires sur les agents thérapeutiques prolongeant l’intervalle QT sont mentionnées dans la rubrique 4.4.

Médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques

Compte tenu de la survenue possible d’effets hépatotoxiques pendant le traitement par trioxyde d'arsenic, la prudence s’impose lors d’associations du trioxyde d’arsenic avec d’autres médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Autres médicaments antileucémiques

L'influence du trioxyde d’arsenic sur l'efficacité des autres antileucémiques est inconnue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes, doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le trioxyde d’arsenic.

Grossesse

Il a été démontré que le trioxyde d'arsenic possède des propriétés embryotoxiques et tératogènes dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). Il n'a pas été conduit d'étude avec le trioxyde d’arsenic chez la femme enceinte. Si ce produit est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce produit, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves causés par le trioxyde d’arsenic chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant toute la durée d'administration du produit.

Fertilité

Aucune étude clinique ou non clinique de fertilité n’a été conduite avec le trioxyde d’arsenic.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le trioxyde d’arsenic n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Lors des essais cliniques, des effets indésirables rapportés de CTC (critères de toxicité courants) de grade 3 et 4 sont intervenus chez 37 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets les plus couramment rapportés étaient les suivants : hyperglycémie, hypokaliémie, neutropénie et augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT). Une hyperleucocytose a été observée chez 50 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, d'après les bilans hématologiques.

Les effets indésirables sérieux étaient fréquents (1-10 %) et attendus dans cette population atteinte de LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sérieux imputés au trioxyde d'arsenic étaient un syndrome de différenciation LPA (3), une hyperleucocytose (3), une prolongation de l'intervalle QT (4, dont 1 avec torsade de pointes), une fibrillation/un flutter auriculaire (1), une hyperglycémie (2) et différents effets indésirables sérieux à type d'hémorragies, d'infections, de douleur, de diarrhée et de nausées.

En général, les événements indésirables survenant sous traitement tendaient à diminuer avec le temps chez les patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, peut-être suite à l'amélioration de la maladie traitée. Les patients avaient tendance à mieux tolérer le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provient probablement de l'effet confondant créé autour des événements indésirables par le processus pathologique mal contrôlé, au début du traitement, ainsi que par les nombreux traitements concomitants indispensables pour maîtriser les symptômes et la morbidité.

Lors d’un essai de non-infériorité multicentrique de phase III, comparant la trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associée à une chimiothérapie avec la trétinoïne associée au trioxyde d’arsenic chez des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée (étude APL0406; voir également rubrique 5.1), des effets indésirables graves comprenant hépatotoxicité, thrombocytopénie, neutropénie et prolongation du QTc ont été observés chez des patients traités par trioxyde d'arsenic.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’étude APL0406 chez des patients de diagnostic récent ainsi qu’au cours des essais cliniques et/ou lors du suivi post commercialisation chez des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous selon la classification MedDRA par classe de système d’organes et par fréquence observés au cours des essais cliniques avec le trioxyde d’arsenic chez 52 patients réfractaires/en rechute atteints de LPA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupement par fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 2

Tous grades Grades ≥ 3

Infections et infestations

Herpès zoster Fréquent Fréquence indéterminée Septicémie Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Pneumonie Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie fébrile Fréquent Fréquent

Hyperleucocytose Fréquent Fréquent Neutropénie Fréquent Fréquent Pancytopénie Fréquent Fréquent Thrombocytopénie Fréquent Fréquent

Anémie Fréquent Fréquence indéterminée Leucopénie Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée Lymphopénie Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie Très fréquent Très fréquent Hypokaliémie Très fréquent Très fréquent Hypomagnésémie Très fréquent Fréquent Hypernatrémie Fréquent Fréquent Acidocétose Fréquent Fréquent

Hypermagnésémie Fréquent Fréquence indéterminée

Déshydratation Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Rétention hydrique Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Affections psychiatriques

État confusionnel Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Paresthésie Très fréquent Fréquent Vertiges Très fréquent Fréquence indéterminée Céphalées Très fréquent Fréquence indéterminée

Convulsions Fréquent Fréquence indéterminée

Encéphalopathie, Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée encéphalopathie de Wernicke

Affections oculaires

Vision floue Fréquent Fréquence indéterminée

Affections cardiaques

Tachycardie Très fréquent Fréquent Épanchement péricardique Fréquent Fréquent Extrasystoles ventriculaires Fréquent Fréquence indéterminée

Insuffisance cardiaque Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Tachycardie ventriculaire Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Affections vasculaires

Vascularites Fréquent Fréquent

Hypotension Fréquent Fréquence indéterminée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Syndrome de différenciation Très fréquent Très fréquent Dyspnée Très fréquent Fréquent Hypoxie Fréquent Fréquent

Épanchement pleural Fréquent Fréquent

Douleur pleurétique Fréquent Fréquent

Hémorragie alvéolaire Fréquent Fréquent

Pneumopathie Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Diarrhées Très fréquent Fréquent Vomissements Très fréquent Fréquence indéterminée Nausées Très fréquent Fréquence indéterminée Douleurs abdominales Fréquent Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit Très fréquent Fréquence indéterminée

Rougeurs Très fréquent Fréquence indéterminée

Érythème Fréquent Fréquent

Œdème facial Fréquent Fréquence indéterminée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie Très fréquent Fréquent Arthralgie Fréquent Fréquent Douleur osseuse Fréquent Fréquent

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale Fréquent Fréquence indéterminée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie Très fréquent Fréquent

Douleur Très fréquent Fréquent

Fatigue Très fréquent Fréquence indéterminée Œdème Très fréquent Fréquence indéterminée Douleur thoracique Fréquent Fréquent Frissons Fréquent Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation de l’alanine Très fréquent Fréquent aminotransférase

Augmentation de l’aspartate Très fréquent Fréquent

aminotransférase

ECG : Prolongation de Très fréquent Fréquent l’intervalle QT

Hyperbilirubinémie Fréquent Fréquent Augmentation de la créatinine Fréquent Fréquence indéterminée sanguine

Prise de poids Fréquent Fréquence indéterminée Augmentation de la gamma Fréquence indéterminée* Fréquence indéterminée* glutamyltransférase*

* Dans l’étude CALBG C9710, 2 cas d’augmentation des GGT de grade > 3 ont été rapportés parmi 200 patients ayant reçu du trioxyde d’arsenic en cycle de consolidation (cycle 1 et cycle 2) versus aucun dans le bras contrôle.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Syndrome de différenciation

Pendant le traitement par le trioxyde d’arsenic, 14 des 52 patients des études sur la LPA en rechute ont présenté un ou plusieurs symptômes du syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose (voir rubrique 4.4). Vingt-sept patients avaient une hyperleucocytose (GB ≥ 10 x 103/µL) pendant le traitement d'induction, dont 4 une valeur > 100 000/µL. Le nombre de GB à la visite de référence n'était pas corrélé au développement ultérieur d'une hyperleucocytose pendant l'étude, et les nombres de GB pendant le traitement de consolidation n'étaient pas aussi élevés que pendant le traitement d'induction. Dans ces études, l'hyperleucocytose n'a fait l'objet d'aucune chimiothérapie. Les médicaments utilisés pour réduire le nombre de globules blancs aggravent souvent les toxicités associées à l'hyperleucocytose et aucune stratégie standard ne s'est révélée efficace. Un patient traité dans le cadre d'une autorisation temporaire d’utilisation est décédé d'un ictus cérébral dû à l'hyperleucocytose, après une chimiothérapie visant à réduire le nombre de GB. L'attitude conseillée est un attentisme prudent, en n'intervenant que dans certains cas particulièrement sélectionnés.

Dans les études majeures en situation de rechute, la mortalité par coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) était très fréquente (> 10 %), ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce rapportés dans la littérature.

Un syndrome de différenciation a été observé chez 19 % des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée, dont 5 cas sévères.

Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance réalisé après commercialisation, un syndrome de différenciation, comme le syndrome de l'acide rétinoïque, a également été rapporté lors du traitement de cancers autres que la LPA par le trioxyde d’arsenic.

Prolongation de l’intervalle QT

Le trioxyde d'arsenic est susceptible d’entraîner une prolongation de l'intervalle QT (voir rubrique 4.4), laquelle peut conduire à une arythmie ventriculaire du type torsade de pointes, qui peut être fatale. Le risque de torsade de pointes est lié à différents facteurs : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT, antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques d'élimination potassique ou autres pathologies donnant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d’une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Elle est passée au traitement de consolidation sans autre manifestation de prolongation de l'intervalle QT.

Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée chez 15,6 % des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée. Il a été mis fin au traitement d'induction chez un patient en raison d'une prolongation sévère de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement.

Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique, caractérisée par des paresthésies/dysesthésies, est un effet courant et bien connu de l’arsenic présent dans l’environnement. Seuls 2 patients atteints de LPA en rechute/réfractaire ont arrêté précocement le traitement en raison de cet événement indésirable et un a continué à recevoir le trioxyde d’arsenic dans le cadre d'un protocole ultérieur. Quarante-quatre pour cent des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté des symptômes pouvant être associés à une neuropathie, la plupart ont été légers à modérés et ont régressé après l'arrêt du traitement par le trioxyde d’arsenic.