Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 22/12/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de clomipramine................................................................................................. 25 mg

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

· Troubles obsessionnels compulsifs.

· Douleurs neuropathiques de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Utiliser la forme pharmaceutique et le dosage adaptés en fonction de l’état clinique du patient et de la dose journalière prescrite.

Dans tous les cas, le traitement sera démarré à la dose efficace la plus faible, et la dose maximale ne sera pas dépassée. La posologie pourra être augmentée avec prudence, en fonction de la réponse clinique individuelle. La nécessité de poursuivre le traitement devra être réévaluée périodiquement.

Un arrêt brutal du traitement par ANAFRANIL doit être évité du fait de la survenue possible de symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, la posologie doit être réduite progressivement après une utilisation régulière pendant une longue durée et le patient doit être surveillé attentivement lorsque le traitement par ANAFRANIL est arrêté.

DEPRESSION

Posologie

Le traitement d'attaque est initié en milieu hospitalier (pour la voie IV) jusqu'à amélioration.

Injection intramusculaire

Débuter le traitement par 25 à 50 mg par voie intramusculaire puis augmenter les doses de 25 mg par jour jusqu’à ce que le patient reçoive 100 à 150 mg par jour.

Perfusion intraveineuse

Débuter par 50-75 mg par voie intraveineuse une fois par jour.

Mode d’administration

Injection intramusculaire

Une fois que l’état du patient s’est amélioré, passer progressivement de la voie intramusculaire à la voie orale.

Perfusion intraveineuse

Les ampoules doivent être diluées et mélangées soigneusement avec 250 à 500 ml de solution isotonique salée ou glucosée et administrées en perfusion intraveineuse lente sur une durée de 1,5 à 3 heures.

Au cours de la perfusion, les effets indésirables doivent être étroitement surveillés. Une attention particulière doit être portée à la pression artérielle, car une hypotension orthostatique peut survenir. Assurez-vous que le patient reste allongé pendant une heure après la fin de la perfusion. Lorsqu’une nette amélioration est constatée, le traitement par perfusion doit être administré pendant 3 à 5 jours supplémentaires. Pour maintenir la réponse, le traitement doit ensuite être poursuivi par voie orale.

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Les patients ayant des antécédents de dépression récidivante nécessitent un traitement d’entretien sur une longue période. Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif. La durée du traitement d’entretien et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être réévaluées périodiquement.

DOULEURS NEUROPATHIQUES DE L'ADULTE

Posologie

Le traitement doit être initié en milieu hospitalier pour la voie I.V.

Perfusion intraveineuse

Débuter le traitement avec 10 mg en perfusion intraveineuse lente 1 semaine. La dose est ensuite progressivement augmentée par palier de 10 à 25 mg toutes les semaines, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelles. La posologie est individuelle (de 10 à 75 mg de solution par jour), et doit tenir compte des traitements analgésiques éventuellement associés.

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse

Les ampoules doivent être diluées et mélangées soigneusement avec 100 ml de solution isotonique salée ou glucosée et administrées en perfusion intraveineuse lente.

Assurez-vous que le patient reste allongé pendant une heure après la fin de la perfusion.

Une fois l'amélioration obtenue, passer de la voie intraveineuse à la voie orale.

Le traitement d'entretien doit se faire à la plus petite dose efficace, et l'intérêt du traitement doit être réévalué de façon périodique.

TROUBLES OBSESSIONNELS COMPULSIFS

Posologie

Enfant et adolescent :

Des données limitées existent, issues d'essais cliniques à court terme chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent. La dose initiale de 25 mg par jour sera augmentée progressivement si besoin en fonction de tolérance. La posologie maximale quotidienne est de 3 mg/kg/jour. La posologie ne pourra pas dépasser 100 mg/jour au cours des 2 premières semaines et 200 mg/jour au-delà.

L'intérêt du traitement devra être réévalué périodiquement.

Populations particulières

Patients âgés (65 ans ou plus)

La capacité à métaboliser et éliminer les médicaments peut être réduite, ce qui entraîne un risque d'augmentation des taux plasmatiques aux doses thérapeutiques. Le traitement sera initié avec prudence et à posologie faible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2). L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique : les effets indésirables des imipraminiques (en particulier effets anticholinergiques, neurologiques et psychiatriques) peuvent en effet avoir des conséquences graves chez le sujet âgé (chutes, confusion).

Population pédiatrique

L’utilisation d’ANAFRANIL est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés), certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, la prévention des attaques de panique et les douleurs neuropathiques, car la sécurité et l’efficacité de la clomipramine n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux

ANAFRANIL doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

ANAFRANIL doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou sensibilité croisée à tous les antidépresseurs tricycliques ;

· risque connu de glaucome par fermeture de l'angle ;

· risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques ;

· infarctus du myocarde récent ;

· associations concomitantes, ou dans les 14 jours avant ou après le traitement, aux IMAO irréversibles (iproniazide, phénelzine) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement symptomatique à court terme.

Choc anaphylactique

Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d’ANAFRANIL par voie intraveineuse.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels ANAFRANIL est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Autres effets psychiatriques

Certains patients atteints de trouble panique ressentent une anxiété plus marquée au début du traitement par ANAFRANIL. Cette augmentation paradoxale initiale de l'anxiété est plus prononcée au cours des premiers jours de traitement et disparaît généralement dans les deux semaines.

Une réactivation de la psychose a parfois été observée chez des patients atteints de schizophrénie recevant des antidépresseurs tricycliques.

Des épisodes hypomaniaques ou maniaques ont été observés lors de traitement par antidépresseurs tricycliques. En cas de virage maniaque franc, le traitement par la clomipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit. Après la disparition de ces épisodes, le traitement à faible dose d’ANAFRANIL peut être repris si nécessaire.

Troubles cardiaques et vasculaires

ANAFRANIL doit être administré avec une prudence particulière chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier ceux souffrant d'insuffisance cardiovasculaire, de troubles de la conduction (par exemple, blocs auriculo-ventriculaires de grades I à III) ou d'arythmies.

La surveillance de la fonction cardiaque et de l'ECG est indiquée chez ces patients.

Comme les autres antidépresseurs tricycliques, la clomipramine peut prolonger l'intervalle QTc et être associée à un risque de torsades de pointes. Ce risque est faible aux doses thérapeutiques mais augmente avec l'administration concomitante de substances qui peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de clomipramine, comme lors d’une co-médication avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Par conséquent, l'administration concomitante de médicaments pouvant provoquer une accumulation de clomipramine doit être évitée. De même, l'administration concomitante de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L'hypokaliémie et l’hypomagnésémie sont des facteurs de risque connus d'allongement du QTc et de torsades de pointes et doivent être traitées avant de commencer le traitement par ANAFRANIL (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prudence est également recommandée chez les patients atteints de bradycardie.

Il est conseillé de vérifier la pression artérielle avant de commencer le traitement par ANAFRANIL car les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou de troubles de la circulation sanguine risquent de subir une baisse de la pression artérielle.

L’ANAFRANIL ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’un syndrome congénital d’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).

Syndrome sérotoninergique

Un syndrome sérotoninergique est causé par un excès de sérotonine et peut apparaître quand des antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine sont pris simultanément avec d’autres substances actives sérotoninergiques (voir rubrique 4.5). Il peut être fatal et inclut des symptômes d’ordre moteur (hyperréflexie, myoclonie, tremblements, rigidité, hyperactivité), végétatif (hyperthermie, tachycardie, modifications de la pression artérielle, frissons, diarrhées, sueurs, éventuellement coma) et psychique (agitation, confusion, hypomanie). Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l’apparition de ce syndrome. En cas de survenue d’un syndrome sérotoninergique, le traitement par clomipramine doit être immédiatement arrêté.

Convulsions

Les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène, de ce fait, ANAFRANIL doit être utilisé avec précaution (surveillance clinique et électrique renforcée) chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie ou présentant des facteurs de risque de convulsions, tels que des lésions cérébrales d'étiologies variées, une utilisation concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5), le sevrage alcoolique ou médicamenteux (médicaments ayant des propriétés anticonvulsivantes comme les benzodiazépines). Le risque de crises convulsives étant dose-dépendant, la posologie maximale recommandée d’ANAFRANIL ne doit pas être dépassée. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

Effets anticholinergiques

En raison de ses propriétés anticholinergiques, ANAFRANIL doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'augmentation de la pression intraoculaire, de glaucome à angle fermé, de rétention urinaire (par exemple, maladies de la prostate) ou de constipation chronique.

La diminution du larmoiement et l'accumulation de sécrétions muqueuses dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques peuvent endommager l'épithélium cornéen chez les patients porteurs de lentilles de contact.

Ce médicament devra être utilisé avec prudence chez le sujet âgé (voir sous-rubrique relative aux personnes âgées).

Personnes âgées (65 ans et plus)

La clomipramine doit être utilisée avec prudence chez les sujets âgés présentant :

o une sensibilité accrue à l'hypotension orthostatique et à la sédation,

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o une éventuelle hypertrophie prostatique.

La surveillance de la fonction cardiaque et de l’ECG est indiquée chez les patients âgés.

La clomipramine doit être utilisée avec prudence chez les patients âgés.

Populations particulières

· Il convient de faire preuve d’une prudence particulière lors de l’utilisation d'antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine chez des patients atteints de tumeurs de la médullosurrénale (par exemple phéochromocytome, neuroblastome), chez lesquels ils peuvent provoquer des crises hypertensives.

· La prudence est recommandée chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits. Un bilan cardiovasculaire initial complet, incluant un ECG, est recommandé.

· Il convient d’être prudent chez les patients souffrant d'hyperthyroïdie ou recevant des hormones thyroïdiennes, en raison de la possibilité de majoration des effets indésirables cardiaques.

· Une attention particulière doit être portée chez les patients souffrant d’insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque de surdosage (voir rubrique 5.2). Une surveillance périodique des taux d'enzymes hépatiques et de la fonction rénale est recommandée.

Population pédiatrique

L’utilisation d’ANAFRANIL est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans le traitement de la dépression et le traitement des douleurs neuropathiques car la sécurité et l’efficacité de la clomipramine n’ont pas été démontrées dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.2).

De plus, des études cliniques menées chez des enfants et des adolescents traités par antidépresseurs ont montré une fréquence supérieure des comportements de type suicidaire (tentative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et de colère) par rapport à ceux traités par placebo. Ce risque ne peut être exclu pour la clomipramine. En outre, les données de tolérance à long terme chez les enfants et les adolescents en ce qui concerne la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel et comportemental ne sont pas disponibles.

Taux de globules blancs

Des cas isolés de modifications de la numération des globules blancs, incluant une agranulocytose, ont été signalés avec ANAFRANIL. Des numérations sanguines régulières et une surveillance des symptômes tels que fièvre et maux de gorge sont nécessaires, en particulier pendant les premiers mois de traitement et en cas de traitement prolongé.

Anesthésie

Avant une anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit être informé que le patient a reçu ANAFRANIL (voir rubrique 4.5) car l’utilisation concomitante d’anesthésique et d’antidépresseur tricyclique peut augmenter le risque d’arythmies et d’hypotension et les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser les effets des anesthésiques généraux (voir rubrique 4.5).

Arrêt du traitement

De rares cas de syndrome de sevrage (avec l’apparition d’effets indésirables tels que céphalées, nausées, anxiété, troubles du sommeil, etc. Voir rubrique 4.8) ayant été observés à l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller tout particulièrement le patient durant cette période.

ANAFRANIL est associé à une vision trouble et à d'autres troubles nerveux et psychiatriques tels que somnolence, trouble de l’attention, confusion, désorientation, aggravation de la dépression, délire, etc (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). ANAFRANIL a une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients recevant ANAFRANIL doivent être informés que cela peut entraîner une somnolence, un trouble de l’attention, une confusion, une désorientation, une aggravation de la dépression et un délire. Si ces symptômes surviennent, les patients ne doivent pas conduire, utiliser de machines ou effectuer d'autres tâches qui nécessitent de la vigilance. Une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent être informés que l'alcool et d'autres médicaments sédatifs peuvent potentialiser ces effets (voir rubriques 4.5, 4.7 et 4.8).

Caries dentaires

Une augmentation des caries dentaires a été rapportée lors d’un traitement à long terme avec des antidépresseurs tricycliques. Des examens dentaires réguliers sont donc recommandés en cas de traitement au long cours.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Syndrome sérotoninergique

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par :

· le linézolide,

· le bleu de méthylène,

· le millepertuis,

· la péthidine et le tramadol,

· la plupart des antidépresseurs,

· la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,

· certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine),

· les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine),

· avec indications d’autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan),

· les IMAO, essentiellement irréversibles, voire les IMAO-A réversibles,

· la buprénorphine, la naloxone, les opioïdes.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire exceptionnellement entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

· digestifs (diarrhée),

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),

· moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

· végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc.

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ IMAO irréversibles (iproniazide, phénelzine)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : myoclonie, agitation, crises convulsives, diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, délire, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur et le début du traitement par l'IMAO.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ IMAO-A réversibles (moclobémide, toloxatone), y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : myoclonie, agitation, crises convulsives, diarrhée, tachycardie, sueurs, délire, confusion voire coma.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

Il existe des preuves suggérant qu’ANAFRANIL peut être administré dans un délai de 24 heures après un inhibiteur réversible de MAO-A tel que le moclobémide, mais la période d’interruption de deux semaines doit être observée si l'inhibiteur de MAO-A est administré après l'utilisation d’ANAFRANIL.

+ Diurétiques : les diurétiques peuvent entraîner une hypokaliémie, qui à son tour augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes. L'hypokaliémie doit donc être traitée avant l'administration d’ANAFRANIL (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie IM et IV) :

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l’excitabilité cardiaque. Limiter l’apport, par exemple : moins de 0,1 mg d’adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l’adulte.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline.

Augmentation des concentrations plasmatiques de la clomipramine avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments provoquant un syndrome sérotoninergique : le syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque la clomipramine est co-administrée avec des médicaments sérotoninergiques tels que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), de la sérotonine et des inhibiteurs de la recapture noradrénergiques (IRSNA), des antidépresseurs tricycliques, du lithium ou de la buprénorphine, la naloxone, les opioïdes (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Dapoxétine

Risque de majoration d’effets indésirables, en particulier les vertiges ou syncopes après traitement par la dapoxétine.

+ Anticoagulants : les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser l'effet anticoagulant des médicaments coumariniques en inhibant leur métabolisme hépatique. Une surveillance attentive de la prothrombine plasmatique est donc recommandée.

+ Antipsychotiques : la co-médication avec des antipsychotiques (par exemple, les phénothiazines) peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques d'antidépresseurs tricycliques, un abaissement du seuil de convulsion et des crises convulsions. L'association avec la thioridazine peut provoquer de graves arythmies cardiaques.

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

Les études de toxicité chez l’animal ont mis en évidence un effet embryo-létal et une diminution du poids des fœtus chez la souris et le rat (voir rubrique 5.3).

Les données disponibles sur l'utilisation d’ANAFRANIL chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour évaluer le risque de malformation.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· troubles neurologiques (léthargie, hypotonie, irritabilité, hyperexcitabilité, trémulations, myoclonies voire exceptionnellement convulsions) ;

· troubles respiratoires (polypnées, cyanose, dyspnée, voire exceptionnellement détresse respiratoire) ;

· troubles vasculaires (hypotension ou hypertension) ;

· troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, coliques, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de clomipramine est possible quel que soit le terme de la grossesse. Néanmoins, une surveillance du nouveau-né est recommandée et tiendra compte des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible (correspondant à une valeur inférieure à 5 % de la dose maternelle) ; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.

Fertilité

La clomipramine ne semble pas avoir d'effet significatif sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ANAFRANIL a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients traités par ANAFRANIL doivent être avertis du risque de survenue d’effets indésirables tels que somnolence, vision trouble, vertiges et autres symptômes nerveux centraux et psychiatriques (voir rubrique 4.8). En présence de tels effets, les patients ne doivent pas conduire, utiliser de machines ou réaliser des tâches dangereuses nécessitant d’être vigilant. Les patients doivent également être avertis que l'alcool ou d'autres drogues peuvent potentialiser ces effets indésirables (voir rubrique 4.5).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Des idées ou des comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par ANAFRANIL ou peu de temps après son arrêt (voir rubrique 4.4).

En cas de réactions neurologiques ou psychiatriques sévères, le traitement par ANAFRANIL doit être arrêté.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables tabulés ci-dessous sont basés sur les résultats des essais cliniques ainsi que sur les rapports post-commercialisation.

Classification par appareil et système

Fréquence

Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare

Leucopénie, agranulocytose, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique, éosinophilie

Affections du système immunitaire

Très rare

Réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde

Affections endocriniennes

Très rare

Syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone anti-diurétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Augmentation de l’appétit

Fréquent

Diminution de l’appétit

Affections psychiatriques

Très fréquent

Incapacité à rester immobile

Fréquent

État confusionnel, désorientation, anxiété, agitation (parfois dans le cadre d’un syndrome sérotoninergique ou malin), troubles du sommeil, manie, hypomanie, insomnie, delirium, délire

Fréquence indéterminée

Idées suicidaires, comportements suicidaires, hallucinations (en particulier chez les patients âgés et les patients atteints de la maladie de Parkinson)), dépersonnalisation, nervosité

Affections du système nerveux

Très fréquent

Vertiges, tremblements, crise myoclonique SAI, somnolence

Fréquent

Paresthésies, dysgueusie, troubles de la mémoire, troubles de l’attention, céphalées

Peu fréquent

Convulsions, ataxie

Fréquence indéterminée

Syndrome sérotoninergique, troubles extrapyramidaux (y compris akathisie et dyskinésie tardive), syncope, hypotonie, dysarthrie, hypertonie, syndrome malin des neuroleptiques

Affections oculaires

Très fréquent

Trouble de l’accommodation, vision trouble, syndrome malin

Fréquent

Mydriase

Très rare

Glaucome

Fréquence indéterminée

Sécheresse oculaire

Troubles de l’oreille et du conduit auditif

Fréquent

Acouphènes

Affections cardiaques

Fréquent

Tachycardie sinusale, palpitations

Peu fréquent

Arythmie

Très rare

Trouble de la conduction (par exemple élargissement du complexe QRS, allongement de l’intervalle QT, changements de PQ, bloc de branche, torsade de pointes, en particulier chez les patients atteints d'hypokaliémie), cardiomyopathie

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypotension orthostatique

Fréquent

Bouffées de chaleur, vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

Pneumopathie d’hypersensibilité

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, sécheresse de la bouche, constipation

Fréquent

Vomissements

Fréquence indéterminée

Douleurs abdominales, iléus paralytique

Affections hépatobiliaires

Très rare

Hépatite avec ou sans jaunisse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Hyperhidrose

Fréquent

Dermatite allergique (éruption cutanée, urticaire), prurit

Rare

Réaction de photosensibilité

Très rare

Purpura, alopécie

Fréquence indéterminée

Hyperpigmentation

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Trouble de la miction

Très rare

Rétention urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent

Trouble de la libido, dysfonction érectile

Rare

Galactorrhée, hypertrophie mammaire

Fréquence indéterminée

Anéjaculation, éjaculation retardée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fatigue

Très rare

Œdème périphérique, hyperpyrexie

Investigations

Très fréquent

Prise de poids

Fréquent

Elévation des transaminases

Fréquence indéterminée

Electrocardiogramme anormal, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme,

électroencéphalogramme anormal

Lésions, intoxications et complications d’interventions

Fréquence indéterminée

Fracture

Autres

· Réaction de sevrage avec les effets indésirables suivants : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, insomnie, céphalées, nervosité, anxiété, surviennent fréquemment à l'arrêt brutal du traitement ou lors d'une réduction de posologie (voir rubrique 4.4).

· Syndrome sérotoninergique, exceptionnellement en monothérapie, le plus souvent décrit en cas d'interaction médicamenteuse ou de surdosage (voir rubriques 4.5 et 4.9).

· Fractures osseuses :

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus par des thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de la posologie.

· Population âgée (65 ans et plus) :

Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques, neurologiques, psychiatriques ou cardiovasculaires (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les manifestations d'un surdosage en clomipramine sont semblables à celles rapportées avec les autres antidépresseurs tricycliques. Des anomalies cardiaques et des troubles neurologiques représentent les principales complications. Chez l'enfant, l'ingestion accidentelle doit être considérée comme sérieuse et potentiellement fatale, quelle que soit la dose ingérée.

Signes et Symptômes

Ils apparaissent généralement dans les 4 heures après l'ingestion pour atteindre une sévérité maximale après 24 heures. En raison de l'absorption retardée du médicament (due à un effet anticholinergique), de sa longue demi-vie et d'un cycle entérohépatique, le patient peut être en danger pendant 4 à 6 jours.

Les symptômes suivants sont possibles :

· Système nerveux central : somnolence, stupeur, coma, ataxie, incapacité à rester immobile, agitation, hyperréflexie, rigidité musculaire et choréoathétose, convulsions. Des symptômes en rapport avec un syndrome sérotoninergique (hyperpyrexie, myoclonies, délire et coma) peuvent également être observés.

· Système cardiovasculaire : hypotension, tachycardie, allongement du QT et troubles du rythme incluant torsades de pointes, troubles de la conduction, état de choc, insuffisance cardiaque, et, dans de très rares cas, arrêt cardiaque.

Dépression respiratoire, cyanose, vomissement, fièvre, mydriase, sueurs et oligurie ou anurie peuvent survenir.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique, et le traitement est essentiellement symptomatique. Toute personne suspecte de surdosage en clomipramine (en particulier s'il s'agit d'un enfant), doit être hospitalisée et maintenue sous surveillance médicale stricte pendant au moins 72 heures.

Si le patient est conscient, pratiquer un lavage gastrique ou induire des vomissements dès que possible. Si le patient est inconscient, assurer la liberté des voies aériennes grâce à une sonde endotrachéale à ballonnet avant de commencer le lavage, et ne pas provoquer de vomissements. Ces mesures sont recommandées dans les 12 heures voire plus suivant le surdosage, car l'effet anticholinergique peut retarder la vidange gastrique. L'administration de charbon activé peut aider à réduire l'absorption.

Le traitement symptomatique fait appel à des soins médicaux intensifs, comportant une surveillance continue de la fonction cardiaque, des gaz du sang et des électrolytes, et si nécessaire des mesures d'urgence comme un traitement anticonvulsivant, une réanimation respiratoire ou cardiaque. L'administration de physostigmine est déconseillée, car elle peut provoquer une bradycardie sévère, une asystolie et des convulsions. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale sont inefficaces en raison des faibles concentrations plasmatiques de clomipramine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la monoamine, code ATC : N06AA04

Mécanisme d’action

La clomipramine est un antidépresseur. Elle a des propriétés anticholinergiques et sédatives importantes. Elle empêche la recapture, et entraîne donc l’inactivation de la noradrénaline et de la sérotonine dans les terminaisons nerveuses. La prévention de la recapture de ces neurotransmetteurs monoaminergiques potentialise leur action dans le cerveau. Cela semble être associé à une activité antidépressive.

La clomipramine semble inhiber préférentiellement la recapture de la sérotonine par rapport à celle de la noradrénaline.

Les antidépresseurs tricycliques possèdent une affinité avec les récepteurs adrénergiques, muscariniques et histaminiques H1 à différents degrés.

Effets pharmacodynamiques

L’efficacité et la sécurité de la clomipramine ont été démontrées dans le traitement des indications suivantes chez l’adulte :

· Episodes dépressifs majeurs.

· Troubles obsessionnels compulsifs.

· Prévention des attaques de panique.

· Certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, en association avec un traitement neuroleptique.

· Douleurs neuropathiques.

L’efficacité et la sécurité de la clomipramine ont été démontrées dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs chez l’enfant de 10 ans et plus (voir rubrique 4.1).

Les doses recommandées sont indiquées à la rubrique 4.2.

ANAFRANIL exerce également un effet spécifique sur le trouble obsessionnel compulsif qui pourrait être au moins partiellement distinct de ses effets antidépresseurs.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

En évitant l'effet important de premier passage hépatique, la biodisponibilité de la clomipramine par voie parentérale et environ doublée par rapport à celle d'une administration par voie orale.

Absorption

Après administration répétée par voie intramusculaire ou intraveineuse de 50 à 150 mg d’ANAFRANIL par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes au cours de la deuxième semaine de traitement. Celles-ci varient de < 15 à 447 ng/mL pour la clomipramine et de < 15 à 669 ng/mL pour la N-desméthylclomipramine, qui est également pharmacologiquement active.

Distribution

La clomipramine est largement distribuée dans tout le corps avec un volume de distribution moyen de 12 l/kg à 17 l/kg de poids corporel.

La clomipramine passe la barrière hémato-encéphalique.

La clomipramine diffuse dans le lait maternel, à une concentration similaire à celle du plasma, et traverse le placenta.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines est importante : 98 %.

Métabolisme

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques : captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique :

· la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min),

· la quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

Le métabolite principal de la clomipramine est la desméthylclomipramine, composé actif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère. Ce métabolite actif peut être formé par plusieurs enzymes P450, principalement le CYP3A4, le CYP2C19 et le CYP1A2. La clomipramine et la N-desméthylclomipramine sont hydroxylées par le CYP2D6 en métabolites polaires qui sont excrétés dans l'urine tels quels ou après glucuronidation ou sulfatation.

Élimination

La clairance totale plasmatique de la clomipramine, calculée après administration intraveineuse, est de 0,73 l/min.

La demi-vie d'élimination plasmatique de la clomipramine est d'environ 21 heures (intervalle : 12 à 36 h), et la desméthylclomipramine a une demi-vie moyenne de 36 h (entre 25 et 50 heures). Deux tiers des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et environ un tiers dans les fèces. Seulement 2 % environ de la dose est excrété inchangé. Également 0,5 % de la dose est excrété sous forme de desméthylclomipramine.

Relation concentration-activité

Pour la clomipramine, la fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 40 et 80 ng/ml, 250 à 500 ng/ml pour la somme clomipramine/desméthylclomipramine. En pratique courante, le dosage plasmatique de la clomipramine n'est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable :

· les patients à risque : sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant... (voir rubrique 4.4) ;

· les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).

Populations à risque

Sujet âgé

Chez les patients âgés, la clomipramine a une clairance relativement faible par rapport aux patients adultes plus jeunes. Il est rapporté qu’un état d'équilibre thérapeutique est atteint à des doses inférieures à celles rapportées pour les patients d'âge moyen. La clomipramine doit être utilisée avec prudence chez les patients âgés.

Insuffisants rénaux

Il n'y a pas de données spécifiques décrivant la pharmacocinétique du médicament chez les patients en insuffisance rénale. Bien que le médicament soit excrété sous forme de métabolites inactifs dans l'urine et les fèces, l'accumulation de métabolites inactifs peut par la suite entraîner l'accumulation du médicament d’origine et de son métabolite actif. En cas d'insuffisance rénale modérée et sévère, il est recommandé de surveiller le patient pendant le traitement. Il convient de diminuer la posologie de la clomipramine.

Insuffisants hépatiques

La clomipramine est largement métabolisée dans le foie par les CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 et CYP1A2, et une insuffisance hépatique peut avoir un impact sur sa pharmacocinétique. Chez les patients en insuffisance hépatique, la clomipramine doit être administrée avec prudence. Il convient de diminuer la posologie de la clomipramine.

Sensibilité ethnique

Bien que l'impact de la sensibilité ethnique et de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la clomipramine n'ait pas été étudié de manière approfondie, le métabolisme de la clomipramine et de son métabolite actif est régi par des facteurs génétiques conduisant à un métabolisme lent et rapide du médicament et de son métabolite. Le métabolisme de la clomipramine dans la population caucasienne ne peut pas être extrapolé aux personnes d’origine asiatique, en particulier aux japonais et aux chinois en raison des différences prononcées du métabolisme de la clomipramine entre ces deux groupes ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données de sécurité préclinique n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme. Ces données proviennent de la recherche conventionnelle en pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, génotoxicité, potentiel cancérigène.

Toxicité à doses répétées

Une phospholipidose et des modifications testiculaires considérées comme étant secondaires à la phospholipidose, communément associées aux composés tricycliques, ont été observées chez le rat avec le chlorhydrate de clomipramine à des doses supérieures à dix fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme (DMRH) en mg/kg, et 1,5 fois supérieures à la DMRH en mg/m². La pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Dans les études de reproduction, aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats ayant reçu des doses orales allant jusqu'à 24 mg/kg, à savoir 6 fois la DMRH en mg/kg et à peu près une dose égale à la DMRH en mg/m².

Aucun effet tératogène n'a été observé durant des études effectuées chez des souris et des rats à des doses orales allant jusqu'à 100 mg/kg, à savoir 24 fois la DMRH en mg/kg et 4 fois (rats) et 2 fois (souris) la DMRH en mg/m².

Des effets embryotoxiques (par exemple une augmentation de l’embryolétalité et un retard de croissance) ont été rapportés à 100 mg/kg chez la souris et à partir de 25 mg/kg chez le rat.

Mutagénicité

Des tests de mutagénicité in vitro et in vivo ont été effectués et n'ont révélé aucun potentiel mutagène du chlorhydrate de clomipramine.

Cancérogénicité

L’administration de chlorhydrate de clomipramine à des souris et des rats pendant 104 semaines n’a pas montré de signes de cancérogénicité à des doses correspondant à 16 à 20 fois la DMRH orale estimée de 5 mg/kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glycérol à 99 %, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

Après ouverture le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Le produit est sensible à la lumière, le conserver dans son emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

2 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ALFASIGMA FRANCE

14, boulevard des Frères Voisin

92 130, Issy-les-Moulineaux

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 434 6 2 : 2 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 318 318 8 4 : 2 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 1^er juillet 1991

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 22/12/2020

Dénomination du médicament

ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable

Chlorhydrate de clomipramine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable ?

3. Comment prendre ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs non sélectifs de la recapture de la monoamine - code ATC : N06AA04

Ce médicament est un antidépresseur.

Il est indiqué dans le traitement :

· de la dépression (épisodes dépressifs majeurs) chez l’adulte,

· dans les douleurs neuropathiques chez l'adulte,

· des troubles obsessionnels compulsifs (TOCs) chez les enfants de 10 ans et plus.

Ne prenez jamais ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable :

· si vous êtes allergique à la clomipramine, à tout autre antidépresseur tricyclique ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· risque connu de glaucome aigu (augmentation de la pression à l'intérieur de l'œil),

· difficulté pour uriner d'origine prostatique ou autre,

· infarctus du myocarde récent,

· association avec certains autres antidépresseurs (iproniazide, phénelzine).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable.

Mises en garde spéciales

Ne pas interrompre brutalement le traitement.

Comme pour tous les autres antidépresseurs, l'action de ce médicament ne se manifeste qu'au bout de plusieurs jours. Il est donc important de poursuivre le traitement régulièrement, même en l'absence d'amélioration immédiate, sauf avis contraire de votre médecin.

Idées suicidaires et aggravation de votre dépression ou de votre trouble anxieux

Si vous souffrez de dépression et/ou de troubles anxieux, vous pouvez parfois avoir des idées d'auto-agression (agression envers vous-même) ou de suicide. Ces manifestations peuvent être majorées au début d'un traitement par antidépresseur, car ce type de médicament n'agit pas tout de suite mais seulement après 2 semaines ou plus de traitement.

Vous êtes plus susceptible de présenter ce type de manifestations dans les cas suivants :

· si vous avez déjà eu des idées suicidaires ou d'auto-agression dans le passé.

· si vous êtes un jeune adulte. Les études cliniques ont montré que le risque de comportement suicidaire était accru chez les adultes de moins de 25 ans présentant une maladie psychiatrique et traités par antidépresseur.

Si vous avez des idées suicidaires ou d'auto-agression, contactez immédiatement votre médecin ou allez directement à l'hôpital.

Vous pouvez vous faire aider par un ami ou un parent, en lui expliquant que vous êtes dépressif ou que vous souffrez d'un trouble anxieux, et en lui demandant de lire cette notice. Vous pouvez lui demander de vous signaler s'il pense que votre dépression ou votre anxiété s'aggrave, ou s'il s'inquiète d'un changement dans votre comportement.

Précautions d'emploi

Une insomnie ou une nervosité peuvent également survenir en début de traitement. Parlez-en à votre médecin le cas échéant.

Prévenez votre médecin :

· si vous souffrez d’une anxiété plus marquée que d’habitude, en particulier au début du traitement.

· si vous souffrez de schizophrénie ou d'autres troubles mentaux.

· si vous souffrez de problèmes cardiaques. Il est possible qu'au cours du traitement, votre médecin mesure votre tension artérielle et votre fonction cardiaque.

· si vous prenez simultanément des médicaments pour traiter des battements cardiaques irréguliers (par exemple, la quinidine). ANAFRANIL peut être à l’origine d’un rythme cardiaque rapide, lent ou irrégulier.

· si vous avez déjà eu une augmentation de la pression oculaire (glaucome).

· si vous souffrez de convulsions (récentes ou passées), d’épilepsie ou de facteurs de risques de convulsions.

· si vous avez des difficultés à uriner (par exemple en raison de problèmes de prostate).

· si vous avez de la fièvre et/ou des maux de gorge pendant le traitement, en particulier pendant les premiers mois de traitement, consultez votre médecin.

· avant une intervention chirurgicale ou des soins dentaires, l'anesthésiste ou le dentiste doit savoir que vous êtes traité(e) par ANAFRANIL.

· ANAFRANIL peut provoquer une sécheresse buccale, ce qui peut augmenter le risque de carie dentaire. Par conséquent, pendant un traitement prolongé, vous devez régulièrement faire vérifier vos dents.

· si vous portez des lentilles de contact et ressentez une irritation des yeux.

· si vous avez une maladie rénale ou hépatique,

· si vous souffrez de constipation chronique.

· si vous souffrez d’une hyperactivité de la thyroïde ou si vous prenez des préparations d'hormones thyroïdiennes en ce moment.

· si vous avez une tumeur (cancer) de la glande surrénale (comme un phéochromocytome ou un neuroblastome).

· si le taux de potassium ou de magnésium dans votre sang est trop bas (hypokaliémie ou hypomagnésémie).

· si vous buvez de l'alcool. Il est important que votre médecin sache si vous buvez de l'alcool tous les jours afin qu'il puisse ajuster la dose en conséquence.

· si vous avez plus de 65 ans.

Syndrome sérotoninergique

Les symptômes suivants peuvent être un signe de syndrome sérotoninergique : fièvre très élevée (hyperpyrexie), contraction soudaine des muscles (myoclonie), agitation, convulsions, troubles mentaux aigus avec des symptômes tels qu'une attention réduite, confusion, troubles de la mémoire, délires et inconscience profonde (coma) (voir également la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Consultez immédiatement votre médecin si ces symptômes surviennent.

Contrôle

Il est important que votre médecin vous contrôle régulièrement. La posologie peut également être ajustée afin de réduire les risques d'effets secondaires. Votre médecin peut effectuer un test sanguin et mesurer votre pression artérielle. Le médecin peut également vérifier votre fonction cardiaque avant et pendant le traitement.

Aggravation des plaintes

Si vous constatez au cours du traitement par ANAFRANIL des modifications de votre bien-être mental, contactez immédiatement votre médecin. Cela s'applique en particulier au début du traitement ou lorsque la dose change. Les changements dans votre bien-être mental sont par exemple : nervosité inhabituelle, incapacité à rester immobile, problèmes de sommeil, irritabilité, agressivité, aggravation de la dépression ou pensées suicidaires. Parlez à votre médecin si vous constatez ces changements, surtout s'ils sont forts ou surviennent brusquement ou pour la première fois.

Une aggravation des symptômes, y compris des crises de panique, peut survenir au début du traitement par ANAFRANIL. Ce phénomène en apparence contradictoire disparaît généralement dans les deux semaines si le traitement est poursuivi.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Les patients âgés ont généralement besoin de doses plus faibles que les patients jeunes et d'âge moyen. Les personnes âgées sont plus susceptibles de développer certains effets indésirables, comme des vertiges en se levant à cause d’une tension artérielle basse. Les patients de plus de 65 ans sont également plus à risque de présenter une constipation chronique ou une augmentation du volume de la prostate qui sont, pour la constipation un facteur de risque de développement d’occlusion intestinale (iléus paralytique) ou pour l’augmentation du volume de la prostate un facteur de risque de rétention urinaire lors d’un traitement par ANAFRANIL. Votre médecin vous fournira toutes les informations particulières sur la posologie adéquate et la surveillance étroite.

Enfants et adolescents

Dépression, douleurs neuropathiques

Ne pas administrer ce médicament aux enfants et adolescents de moins de 18 ans pour ces pathologies car sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies pour cette tranche d’âge.

Autres médicaments et ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable

IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN, AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez :

· des médicaments pour contrôler la pression artérielle (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) ou la fonction cardiaque (adrénaline, noradrénaline, dopamine).

· d’autres médicaments pour la dépression tels que : inhibiteurs irréversibles (iproniazide, phénelzine) ou réversibles (moclobémide, toloxatone, bleu de méthylène) de MAO-A ; ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline), tranquillisants.

· des médicaments pour le traitement substitutif de la pharmacodépendances aux opioïdes (buprénorphine/opioïdes).

· des médicaments utilisés pour arrêter les crises de convulsions (anticonvulsivants tels que les barbituriques), et pour traiter l'épilepsie (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).

· de l’atropine ou des médicaments similaires (y compris collyre).

· des médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux (phénothiazines).

· des médicaments utilisés pour ralentir la coagulation sanguine (anticoagulants).

· des médicaments pour le traitement de l'asthme et des allergies.

· des médicaments pour le traitement de la maladie de Parkinson (agonistes dopaminergiques et lévodopa).

· des préparations hormonales thyroïdiennes.

· des médicaments pour le traitement des infections fongiques de la peau, des cheveux ou des ongles (par exemple terbinafine).

· des médicaments pour le traitement de l'épilepsie (valproate).

· des antibiotiques tels que le linézolide ou la rifampicine pour le traitement, entre autres, de la tuberculose.

· des médicaments permettant de diminuer le taux de cholestérol (par exemple colestipol et cholestyramine).

· des médicaments favorisant la production d'urine (diurétiques).

· des médicaments utilisés pour traiter le paludisme (méfloquine, chloroquine).

· des médicaments pour une anesthésie.

· des médicaments pour lutter contre le tabagisme (nicotine).

· des médicaments utilisés pour traiter la rhinite ou la sinusite (sympathomimétiques).

L’utilisation concomitante des médicaments tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, la buprénorphine/les opioïdes avec ANAFRANIL peut provoquer un syndrome sérotoninergique, une maladie potentiellement mortelle.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable avec des aliments, boissons et de l’alcool

La consommation d'alcool est fortement déconseillée pendant le traitement.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Il n’existe que peu de données pour évaluer le risque lié à l'utilisation d’ANAFRANIL chez les femmes enceintes. Seul votre médecin vous informera si vous pouvez commencer/continuer/devez arrêter de prendre ce médicament, en prenant en compte le risque pour votre futur enfant et le bénéfice du traitement pour vous.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez les nouveau-nés, dont la mère a pris ANAFRANIL en fin de grossesse :

· irritabilité, hyperexcitabilité, tremblements ;

· spasmes, pleurs intenses, constipation, respiration irrégulière.

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée.

Si votre bébé développe l'un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.

Allaitement

ANAFRANIL passe en faibles quantités dans le lait maternel. Votre médecin vous informera si vous pouvez commencer/continuer/devez arrêter l’allaitement ou devez arrêter de prendre ce médicament, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant et le bénéfice du traitement pour vous.

Fertilité

ANAFRANIL ne semble pas avoir d'effet sur la fertilité.

D’UNE FACON GENERALE, IL CONVIENT, AU COURS DE LA GROSSESSE ET DE L’ALLAITEMENT DE TOUJOURS DEMANDER L’AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN AVANT D’UTILISER UN MEDICAMENT

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez prudent. Ne pas conduire sans avoir lu la notice.

L'attention est attirée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de vision floue, somnolence, troubles de l’attention, confusion, désorientation, aggravation de la dépression, délires attachés à l'emploi d’ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable.

ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable contient

Sans objet.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Tous les schémas posologiques ne peuvent pas être obtenus avec toutes les formes/tous les dosages pharmaceutiques. La formulation/dose appropriée doit être sélectionnée pour les doses initiales et toutes les augmentations de dose ultérieures.

Posologie

Ce médicament vous a été personnellement délivré ou prescrit dans une situation précise :

· il ne peut pas être adapté à un autre cas,

· ne pas le conseiller à une autre personne.

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN.

Voie d'administration

Voie injectable.

Mode d'administration

Le traitement par voie intraveineuse sera initié en milieu hospitalier. Pour la voie intramusculaire se conformer strictement à la prescription du médecin.

Durée du traitement

Le traitement par voie injectable est un traitement d'attaque. Le relais sera pris ensuite par une forme orale.

Le traitement de la dépression est habituellement de plusieurs mois (de l'ordre de 6 mois).

N'arrêtez pas votre traitement sans avis médical, même si vous ressentez une amélioration.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants ou aux adolescents dans le traitement de la dépression et des douleurs neuropathiques. Pour plus d’informations, consultez la rubrique 2.

Si vous avez pris plus de ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable que vous n’auriez dû

Si vous prenez plus d’ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable, que vous n'auriez dû, votre cœur et votre système nerveux seront affectés. Contactez immédiatement votre médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable

De rares cas de syndrome de sevrage (maux de tête, nausées, anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à l'arrêt du traitement, ne pas interrompre celui-ci sans l'avis de votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquent (peut affecter plus d’1 patient sur 10)

· prise de poids,

· augmentation de l’appétit,

· incapacité à rester immobile,

· vertiges,

· tremblements,

· contraction soudaine des muscles (myoclonie),

· somnolence, en particulier au début du traitement,

· troubles de l'accommodation (aptitude de l'œil à s'adapter pour voir de près ou de loin), vision floue,

· hypotension orthostatique (sensation d'étourdissement lors du passage brusque de la position couchée ou assise à debout),

· nausées,

· sécheresse de la bouche,

· constipation,

· augmentation de la transpiration,

· fatigue,

· difficultés pour uriner (troubles de la miction),

· impuissance,

· diminution de la libido.

Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10)

· diminution de l’appétit,

· confusion,

· désorientation,

· anxiété,

· agitation,

· troubles du sommeil,

· manie,

· hypomanie,

· insomnie,

· delirium,

· délire,

· engourdissement et picotements dans les bras et les jambes (paresthésie et hypertonie),

· troubles du goût (dysgueusie),

· troubles de la mémoire et de la concentration,

· maux de tête,

· dilatation des pupilles (mydriase),

· bourdonnement dans les oreilles (acouphènes),

· tachycardie (accélération du rythme cardiaque),

· palpitations,

· modifications dans votre électrocardiogramme (ECG),

· bouffées de chaleur,

· vascularite,

· vomissements,

· réactions allergiques au niveau de la peau (éruption cutanée, urticaire),

· prurit,

· modifications des résultats des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases).

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

· difficultés à déterminer ce qui est réel et ce qui ne l’est pas,

· convulsions,

· mouvements anormaux (ataxie),

· troubles cardiaques (troubles du rythme cardiaque).

Rare (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 1000)

· augmentation de la sensibilité de la peau au soleil (réactions de photosensibilité),

· augmentation du volume des seins,

· galactorrhée (écoulement de lait par le mamelon en dehors des périodes normales d'allaitement).

Très rare (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000)

· possibilité de modifications du bilan sanguin (éosinophilie, leucopénie, thrombopénie, agranulocytose) pouvant se traduire par une fièvre inexpliquée, des signes d'infection ou des saignements de nez ou des gencives. Contactez alors rapidement votre médecin.

· réactions allergiques graves,

· troubles de la diurèse dus à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (ADH),

· glaucome (élévation brutale de la pression dans l’œil),

· troubles cardiaques (troubles de la conduction cardiaque),

· maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie),

· pneumonie allergique (pneumonite) avec ou sans un taux élevé d’éosinophiles dans le sang,

· maladies graves du foie (hépatites), avec ou sans jaunisse,

· boutons rouges ou violets sur la peau (purpura),

· gonflement par accumulation de liquides (local ou généralisé),

· perte de cheveux (alopécie),

· fièvre très élevée (hyperpyrexie),

· modifications da la quantité d’urine (rétention urinaire),

· électroencéphalogramme anormal.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· idées suicidaires ou d’auto-agression,

· hallucinations, surtout si vous êtes âgé(e) ou souffrez de la maladie de Parkinson,

· modifications dans votre perception de la réalité (dépersonnalisation),

· nervosité,

· syndrome sérotoninergique (causé par une augmentation du messager naturel, la sérotonine, dans le cerveau),

· mouvement inutile (troubles extrapyramidaux),

· incapacité à éjaculer ou retard à l'éjaculation,

· dysarthrie (troubles de l'articulation des mots),

· évanouissement (syncope),

· diminution du tonus musculaire (hypotonie),

· augmentation du tonus musculaire (hypertonie),

· syndrome malin des neuroleptiques (les symptômes comprennent une fièvre élevée, de la confusion, une rigidité musculaire, une pression sanguine variable, des sueurs, et une augmentation du rythme cardiaque),

· douleurs abdominales, iléus paralytique,

· hyperpigmentation,

· électrocardiogramme anormal, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme,

· sécheresse oculaire.

Une augmentation du risque de fractures osseuses a été observée principalement chez des patients de plus de 50 ans prenant ce type de médicaments.

Autres effets indésirables que vous pourriez ressentir

· une réaction de sevrage avec les effets indésirables suivants : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, insomnie, maux de tête, nervosité, anxiété, surviennent fréquemment à l'arrêt brutal du traitement ou lors de la réduction de la dose (voir rubrique 3, Si vous arrêtez de prendre ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable),

· syndrome sérotoninergique (voir rubriques 2 et 3).

Si vous êtes âgé(e), vous pouvez être plus sensible aux effets secondaires, surtout la nuit, et surtout si vous avez la maladie de Parkinson.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Le produit est sensible à la lumière, le conserver dans son emballage extérieur.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable  

· La substance active est :

Chlorhydrate de clomipramine...................................................................................... 25,00 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

· Les autres composants sont : Glycérol à 99 %, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que ANAFRANIL 25 mg/2 ml, solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution injectable en ampoules de 2 ml. Boîte de 5 ou de 10.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ALFASIGMA FRANCE

14, boulevard des Frères Voisin

92 130, Issy-les-Moulineaux

France

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ALFASIGMA FRANCE

14, boulevard des Frères Voisin

92 130, Issy-les-Moulineaux

France

Fabricant  

ALFASIGMA S.P.A.

Via Pontina KM 30400

00071 Pomezia (Rome)

Italie

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).