Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2021

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AKLIEF 50 microgrammes/g, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Trifarotène........................................................................................................... 50 microgrammes

Pour 1 g de crème.

Excipient à effet notoire : 1 gramme de crème contient 300 milligrammes de propylèneglycol (E1520) et 50 milligrammes d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Crème.

Crème blanche et homogène.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

AKLIEF est indiqué dans le traitement cutané de l’acné vulgaire du visage et/ou du tronc en présence de nombreux comédons, papules et pustules, chez les patients âgés de 12 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Appliquer une fine couche d’AKLIEF crème sur les zones affectées du visage et/ou du tronc une fois par jour, le soir, sur une peau nettoyée et séchée.

Il est recommandé que le médecin évalue l'amélioration continue du patient après trois mois de traitement.

Populations particulières

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité d'AKLIEF chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

AKLIEF n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'AKLIEF chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies.

Mode d’administration

Voie cutanée uniquement. Avant la première utilisation de la pompe, amorcez-la en appuyant à plusieurs reprises (10 fois maximum) jusqu'à l'obtention d'une petite quantité de crème. La pompe est maintenant prête à l'emploi.

Appliquer une fine couche de crème AKLIEF sur les zones affectées du visage (front, nez, menton et joues droites et gauches) et sur toutes les zones affectées du tronc une fois par jour, le soir, sur peau nettoyée et sèche :

· une pression sur la pompe devrait suffire pour couvrir le visage (front, joues, nez et menton) ;

· deux pressions sur la pompe devraient suffire pour couvrir le haut du tronc (partie accessible du haut du dos, épaules et poitrine). Une pression supplémentaire peut être utilisée pour le milieu et le bas du dos en cas d'acné.

Les patients doivent être informés d’éviter tout contact avec les yeux, les paupières, les lèvres et les muqueuses, et de se laver les mains après l'application du médicament.

L'utilisation d'un produit hydratant est recommandée si besoin dès le début du traitement, tout en laissant suffisamment de temps avant et après l'application d’AKLIEF pour que la peau sèche.

4.3. Contre-indications  

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Femmes planifiant une grossesse

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de la crème AKLIEF peut provoquer érythème, desquamation, sécheresse, picotements/brûlure (voir rubrique 4.8). Pour atténuer le risque de telles réactions, il doit être recommandé au patient d'utiliser un produit hydratant dès le début du traitement et, le cas échéant, de réduire la fréquence d'application de la crème AKLIEF ou d'en suspendre temporairement l'utilisation. Malgré les mesures d'atténuation, si des réactions sévères persistent, le traitement peut être interrompu.

Le produit ne doit pas être appliqué sur les coupures, les écorchures, une peau eczémateuse ou souffrant d’érythème solaire.

Comme avec les autres rétinoïdes, l’utilisation de la cire comme méthode dépilatoire doit être évitée sur une peau traitée avec AKLIEF.

Si une réaction suggérant une sensibilité à l’un des composants apparaît, l’utilisation d’Aklief doit être interrompue. L’utilisation concomitante avec Aklief de produits cosmétiques ou de médicaments contre l’acné ayant des effets desquamants, irritants ou desséchants doit être faite avec précaution, car elle peut entrainer des effets irritants supplémentaires.

AKLIEF ne doit pas entrer en contact avec les yeux, les paupières, les lèvres ou les muqueuses. En cas de contact avec les yeux laver immédiatement et abondamment avec de l'eau tiède.

L'exposition excessive au soleil, y compris les lampes à ultraviolets ou la photothérapie, doit être évitée pendant le traitement. L'utilisation d'un écran solaire à large spectre, résistant à l'eau, ayant un facteur de protection solaire (SPF) de 30 ou plus et des vêtements de protection sur les zones traitées est recommandée lorsque l'exposition ne peut être évitée.

Ce produit contient du propylèneglycol (E1520) qui peut causer une irritation cutanée.

Aklief contient également 50 mg d'alcool (éthanol) dans chaque gramme de crème, ce qui équivaut à 5 % p/p. Il peut provoquer une sensation de brûlure sur la peau endommagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effet de la crème Aklief sur d'autres médicaments

Une étude clinique sur les interactions médicamenteuses a montré que l'application de trifarotène n'affecte pas les concentrations systémiques des contraceptifs hormonaux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) administrés par voie orale.

Effet d'autres médicaments sur la crème Aklief

Aucune étude d’interactions médicamenteuses n'a été réalisée pour évaluer les effets des autres médicaments sur les taux systémiques de trifarotène (voir rubrique 5.2).

Il n'existe pas de données sur le potentiel d'interaction pharmacodynamique du trifarotène. L’utilisation concomitante avec Aklief de produits cosmétiques ou de médicaments contre l’acné ayant des effets desquamants, irritants ou desséchants doit être faite avec précaution, car elle peut entrainer des effets irritants supplémentaires (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique.

Grossesse

AKLIEF est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse.

Des études sur des animaux ayant reçu du trifarotène par voie orale ont montré une toxicité pour la reproduction à une exposition systémique élevée (voir rubrique 5.3).

En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.

Allaitement

On ne sait pas si le trifarotène ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de trifarotène/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s’abstenir du traitement par AKLIEF en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Afin d’éviter le risque d'ingestion et/ou d'exposition chez le nourrisson, les femmes allaitantes ne doivent pas appliquer la crème au trifarotène sur la poitrine.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité humaine n'a été menée avec AKLIEF.

Aucun effet du trifarotène sur la fertilité n'a été observé chez le rat dans les études sur la reproduction par voie orale. Cependant, après administration par voie orale à des chiens, des cas de dégénérescence des cellules germinales ont été observés (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

AKLIEF n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées locales (érythème, desquamation, sécheresse, picotement/brûlure) ont été rapportées séparément des autres effets indésirables afin de mesurer la tolérance locale. Ces réactions cutanées sur le visage sont très fréquentes, et d’intensité légère, modérée et sévère jusqu’à 39%, 29,7% et 6,2% des patients respectivement. le tronc, jusqu'à 32,9 %, 18,9 % et 5,2 % des patients ont présenté respectivement des réactions légères, modérées et sévères. La sévérité maximale se manifestait habituellement durant la première semaine pour le visage et entre la 2^ème et la 4^ème semaine pour le tronc et diminuait avec l'utilisation continue du médicament (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés, tels que décrits dans le tableau 1 ci-dessous, sont l'irritation au site d'application, le prurit au site d'application et brûlure à type coup de soleil, chez 1,2 % à 6,5 % des patients traités par la crème AKLIEF.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables signalés dans les études versus placebo de phase III de 12 semaines chez 1220 patients traités avec la crème AKLIEF (et pour lesquels le taux du bras AKLIEF dépasse celui du bras véhicule) sont présentés au tableau 1.

Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 – Effets indésirables

Classe d'organe du système

Fréquence

Effets indésirables

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Irritation au site d'application

Prurit au site d'application

Peu fréquent

Douleur au site d'application

Sécheresse au site d'application

Décoloration site d’application

Érosion au site d'application

Rash au site d’application

Gonflement au site d'application

Rare

Érythème au site d'application

Urticaire au site d’application

Vésicules au site d'application

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Fréquent

Brûlure à type coup de soleil

Peu fréquent

Irritation cutanée

Acné

Dermite allergique

Érythème

Rare

Eczéma craquelé

Dermite séborrhéique

Sensation de brûlure de la peau

Fissures cutanées

Hyperpigmentation cutanée

Affections oculaires

Rare

Exfoliation de la paupière

Œdème palpébral

Affections gastro-intestinales

Rare

Chéilite

Affections vasculaires

Rare

Bouffée congestive

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

AKLIEF doit être appliqué par voie cutané une fois par jour seulement.

Si le médicament est appliqué de façon excessive, les résultats obtenus ne seront pas plus rapide ou meilleurs et rougeur, desquamation ou inconfort cutané prononcés pourront survenir. Dans ce cas, cessez l'utilisation et attendez que la peau soit rétablie.

En cas d'ingestion accidentelle, des mesures symptomatiques appropriées doivent être prises. L'ingestion chronique du médicament peut entraîner les mêmes effets indésirables que ceux associés à une prise orale excessive de vitamine A.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Rétinoïdes pour usage topique dans l'acné, Code ATC : D10AD06.

Mécanisme d’action

La crème AKLIEF contient 50 microgrammes par gramme (mcg/g) (p/p) de trifarotène, un dérivé de l'acide terphénylique chimiquement stable avec une activité de type rétinoïde. C'est un puissant agoniste RARγ (agoniste des récepteurs γ de l'acide rétinoïde), caractérisé par sa spécificité élevée à ce récepteur par rapport à RARα et RARβ (50 et 8 fois, respectivement, sans activité sur les récepteurs rétinoïdes X (RXR)).

De plus, le trifarotène module les gènes cibles des rétinoïdes (processus de différenciation et inflammatoire) dans les kératinocytes immortalisés et l'épiderme reconstruit.

Effets pharmacodynamiques

Le trifarotène a démontré, dans le modèle Rhino-souris, une activité comédolytique prononcée avec la diminution du nombre de comédons et une augmentation prononcée de l'épaisseur de l'épiderme. Dans ce modèle, le trifarotène a produit le même effet comédolytique que les autres rétinoïdes connus, à une dose environ 10 fois plus faible.

Le trifarotène a également montré des activités anti-inflammatoire et dépigmentante.

Efficacité et sécurité clinique

La crème AKLIEF appliquée une fois par jour le soir a été évaluée pendant 12 semaines dans 2 études de conception identique randomisées, multicentriques, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Elles ont été menées sur un total de 2420 patients âgés de 9 ans et plus, atteints d'acné vulgaire faciale et troncale modérée.

La gravité de l'acné a été évaluée à l'aide de l'échelle IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale de l’Investigateur)en 5 grades pour le visage et PGA (Physician’s Global Assessment/Evaluation globale du médecin) pour le tronc, l'acné vulgaire modérée étant définie comme un score de grade 3 -modéré (voir tableau 2).

Tableau 2 Évaluation globale de l’investigateur et échelles d'évaluation globale du médecin

0

Guérie

Peau guérie sans lésion inflammatoire ou non-inflammatoire

1

Presque guérie

Rares comédons épars et rares petites papules

2

Légère

Facilement identifiable ; moins de la moitié de la surface est atteinte

Quelques comédons, papules et pustules.

3

Modérée

Plus de la moitié de la surface est atteinte.

Nombreux comédons, papules et pustules.

Un nodule peut être présent.

4

Sévère

Toute la surface est atteinte.

De rares nodules peuvent être présents.

Dans les deux études pivots, les 3 critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient identiques : 1) le taux de succès basé sur les résultats de l'IGA et du PGA (pourcentage de sujets "guéri" et "presque guéri" et avec un changement d'au moins 2 grades par rapport à l’inclusion) et le changement absolu et en pourcentage par rapport à l’inclusion en ce qui concerne le nombre de lésions 2) inflammatoires et 3) non-inflammatoires à la semaine 12.

Dans l'ensemble, 87 % des patientsétaient caucasiens et 55 % étaient des femmes. Trente-quatre (1,4 %) des patientes étaient âgés de 9 à 11 ans, 1128 (47 %) étaient âgés de 12 à 17 ans et 1258 (52 %) avaient 18 ans ou plus. Tous les patients présentaient une acné vulgaire modérée sur le visage et 99 % sur le tronc. A l’inclusion, les patientss présentaient entre 7 et 200 (moyenne de 36) lésions inflammatoires sur le visage et entre 0 et 220 (moyenne de 38) sur le tronc. De plus, les patientss présentaient 21 à 305 (moyenne de 52) lésions non-inflammatoires sur le visage et entre 0 à 260 (moyenne de 46) sur le tronc.

Les taux de succès IGA et PGA moyennes absolues et pourcentage de diminution du nombre de lésions d'acné après 12 semaines de traitement par rapport à l’inclusion, sont présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 3 Amélioration de l'acné faciale par Evaluation Globale de l'Investigateur et changement du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter ; imputation multiple)

Critères principaux d’efficacité

Étude 18251

Étude 18252

Crème AKLIEF

Crème véhicule

Crème AKLIEF

Crème véhicule

N= 612

N= 596

N= 602

N=610

IGA Taux de succès(%)

(Amélioration d'au moins 2 grades et IGA « guéri » (0) ou « presque guéri » (1))

29,4

19,5

42,3

25,7

Différence en pourcentage par rapport au véhicule (IC 95 %)

9,8 (4,8 ; 14,8) p ˂ 0,001

-

16,6 (11,3 ; 22,0)

p ˂ 0,001

-

Lésions inflammatoires

Moyenne absolue du changement par rapport à l’inclusion

Moyenne des Moindres Carrés (ET)

-19,0 (0,50)

-15,4 (0,51)

-24,2 (0,51)

-18,7 (0,51)

Moyenne des Moindres Carrés Différence par rapport au véhicule (IC 95 %)

-3,6 (-4,9 ; -2.2)

p ˂ 0,001

-

-5,6 (-6,9 ; -4,3)

p ˂ 0,001

-

Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l’inclusion (%)

Moyenne (ET)

15,7 (0,52)

19,3 (0,64)

12,0 (0,51)

17,6 (0,58 )

Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l’inclusion

-54,4

p ˂ 0,001 vs véhicule

-44,8

-66,2

p ˂ 0,001 vs véhicule

-51,2

Lésions non-inflammatoires

Moyenne absolue du changement par rapport à l’inclusion

Moyenne des Moindres Carrés (ET)

-25,0 (0,87)

-17,9 (0,87)

-30,1 (0,71)

-21,6 (0,71)

Moyenne des Moindres Carrés Différence par rapport au véhicule (IC 95 %)

-7,1 (-9,4 ; -4,8)

p ˂ 0,001

-

-8,5 (-10,3 ; -6,6)

p ˂ 0,001

-

Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l’inclusion (%)

Moyenne (ET)

28,0 (1,08)

34,5 (1,22)

20,6 (0,71)

28,9 (0,97)

Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l’inclusion

-49,7

p ˂ 0,001 vs véhicule

-35,7

-57,7

p ˂ 0.001 vs véhicule

-43,9

Tableau 4 Amélioration de l'acné du tronc par Evaluation Globale du Médecin et changement du nombre de lésions à la semaine 12 (intention de traiter sur le tronc, imputation multiple)

Critères Secondaires

Étude 18251

Étude 18252

Crème AKLIEF

Crème véhicule

Crème AKLIEF

Crème véhicule

N= 600

N=585

N= 598

N=609

PGA Taux de Succès (%)

(Amélioration d'au moins 2 grades et PGA de "Guéri" (0) ou "Presque Guéri" (1))

35,7

25,0

42,6

29,9

Différence en pourcentage par rapport au véhicule (IC 95 %)

10,7 (5,4 ; 16,1)

p ˂ 0,001

-

12,7 (7,2 ; 18n2)

p ˂ 0,001

-

Lésions inflammatoires

Moyenne absolue du changement par rapport à l’inclusion

Moyenne des Moindres Carrés (ET)

-21,4 (0,54)

-18,8 (0,55)

-25,5 (0,59)

-19,8 (0,58)

Moyenne des Moindres Carrés Différence par rapport au véhicule (IC 95 %)

-2,5 (-4,0 ; -1,1)

p ˂ 0,001

-

-5,7 (-7,2 ; -4,2)

p ˂ 0,001

-

Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l’inclusion (%)

Moyenne (ET)

15,9 (0,60)

17,9 (0,64)

13,5 (0,57)

18,8 (0,71)

Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l’inclusion

-57,4

p ˂ 0,001 vs véhicule

-50,0

-65,4

p ˂ 0,001 vs véhicule

-51,1

Lésions non-inflammatoires

Moyenne absolue du changement par rapport à l’inclusion

Moyenne des Moindres Carrés (ET)

-21,9 (0,93)

-17,8 (0,94)

-25,9 (0,67)

-20,8 (0,66)

Moyenne des Moindres Carrés Différence par rapport au véhicule (IC 95 %)

-4,1 (-6,6 ; -1,7)

p = 0,001

-

-5,0 (-6,8 ; -3,3)

p ˂ 0,001

-

Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l’inclusion (%)

Moyenne (ET)

24,5 (1,01)

29,4 (1,17)

20,5 (0,78)

24,5 (0,77)

Moyenne en pourcentage du changement par rapport à l’inclusion

-49,1

p ˂ 0,001 vs véhicule

-40,3

-55,2

p ˂ 0,001 vs véhicule

-45,1

Population pédiatrique

Groupe d'âge de 9 à 11 ans : Dans les études de phase III, seulement 34 enfants au total de ce groupe d'âge ont été inclus - 19 d'entre eux dans l'étude 18251 et 15 dans l'étude 18252. Dans ce groupe d'âge, le nombre de patients était faible et l'efficacité n'a pas pu être démontrée.

Groupe d'âge de 12 à 17 ans : Dans les études de phase III, un total de 1128 enfants âgés de 12 à 17 ans souffrant d'acné vulgaire modérée ont été inclus : 573 d'entre eux dans l'étude 18251 et 555 enfants dans l'étude 18252.

Les taux de réussite IGA et PGA, la moyenne absolue et le pourcentage de diminution du nombre de lésions d'acné par rapport à l’inclusion après 12 semaines de traitement sont présentés dans les tableaux suivants :

Tableau 5 Amélioration de l'acné faciale par Evaluations Globales de l'Investigateur et changement du nombre de lésions à la semaine 12 chez les 12 à 17 ans (population en intention de traiter ; imputation multiple).

Critères principaux d’efficacité

Etude 18251

Etude 18252

Crème AKLIEF

Crème véhicule

Crème AKLIEF

Crème véhicule

(n= 304)

(n=269)

(n= 267)

(n=288)

IGA Taux de succès (%)

Amélioration d'au moins 2 grades et IGA de "Guéri" (0) ou "Presque Guéri" (1)

25,6

14,7

35,8

20,4

Différence en pourcentage du taux de succès par rapport au véhicule (IC 95%)

10,9 (4,3 ; 17,6)

p < 0,001

-

15,4 (7,9 ; 23,0)

p < 0,001

-

Lésions Inflammatoires

Moyenne absolue du changement par rapport à l’inclusion

-18,7

-14,8

-24,0

-18,7

Différence moyenne par rapport au véhicule (IC 95%)

-3,8 (-6,5 ; -1,2)

p < 0,001

-

-5,3 (-8,1 ; -2,6)

p < 0,001

-

Lésions Non-inflammatoires

Moyenne absolue du changement par rapport à l’inclusion

-26,5

-168

-33,8

-22,8

Différence moyenne par rapport au véhicule (IC 95%)

-9,6 (-13,8 ; -5,4)

p < 0,001

-

-11,0 (-15,2 ; -6,8)

p < 0,001

-

Tableau 6 Amélioration de l'acné du tronc dans les évaluations globales du médecin et changement dans le nombre de lésions à la semaine 12 chez les 12 à 17 ans (population tronculaire en intention de traiter ; imputation multiple).

Critères secondaires

Etude 18251

Etude 18252

Crème AKLIEF

Crème véhicule

Crème AKLIEF

Crème véhicule

(n= 302)

(n=269)

(n= 267)

(n=288)

PGA Taux de Succès (%)

Amélioration d'au moins 2 grades et PGA de "Guéri" (0) ou "Presque Guéri" (1)

31,8

21,0

38,7

25,8

Différence en pourcentage du taux de succès par rapport au véhicule (IC 95%)

10,8 (3,5 ; 18,1)

p < 0,001

-

12,9 (5,0 ; 20,8)

p < 0,001

-

Lésions Inflammatoires

Moyenne absolue du changement par rapport à l’inclusion

-21,4

-18,0

-25,4

-19,2

Différence moyenne par rapport au véhicule (IC 95%)

-3,4 (-6,3 ; -0,5)

p < 0,001

-

-6,2 (-9,2 ; -3,3)

p < 0,001

-

Lésions Non-inflammatoires

Moyenne absolue du changement par rapport à l’inclusion

-22,2

-17,2

-25,7

-20,1

Différence moyenne par rapport au véhicule (IC 95%)

-5,0 (-9,1 ; -0,8)

p < 0,001

-

-5,7 (-9,1 ; -2,2)

p < 0,001

-

Efficacité à long terme

Dans l'étude 3, une étude ouverte d'un an sur la sécurité sur 453 patients, âgés de 9 ans et plus, atteints d’acné vulgaire faciale et tronculaire modérée, la crème AKLIEF a démontré une amélioration clinique significative, avec des taux de réussite des IGA et PGA augmentant :

· de 26,6 % à la semaine 12 à 65,1 % à la semaine 52 pour le visage

· de 38,6 % à la semaine 12 à 66,9 % à la semaine 52 pour le tronc, respectivement.

Le succès des IGA et des PGA par le même patient augmentait de 22,0 % à la semaine 12 à 57,9 % à la semaine 52.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L'absorption du trifarotène de la crème AKLIEF a été évaluée chez des adultes et des enfants (10-17 ans) atteints d'acné vulgaire. Les patients ont été traités une fois par jour pendant 30 jours avec 2 grammes/jour d'AKLIEF sur le visage, les épaules, la poitrine et le haut du dos.

Dans l'ensemble, les niveaux d'exposition systémique étaient faibles et semblables chez les adultes et les enfants.

Après 4 semaines de traitement, 7 des 19 (37 %) adultes avaient des concentrations plasmatiques quantifiables de trifarotène. La Cmax s’étendait de sous la limite de quantification (LOQ <5 pg/mL) jusqu'à 10 pg/mL et l'ASC_0-24h s’étendait de 75 à 104 pg.h/mL.

Trois des dix-sept (18 %) enfants présentaient une exposition systémique quantifiable. La Cmax s’étendait de sous la limite de quantification (LOQ <5 pg/mL) à 9 pg/mL et l'ASC_0-24h s’étendait de 89 à 106 pg.h/mL.

Les conditions de l'état d'équilibre ont été atteintes chez l'adulte et l'enfant après 2 semaines d'administration topique. Aucune accumulation de médicament n'est prévue avec une utilisation à long terme.

Distribution

Le trifarotène pénètre dans la peau avec une distribution exponentielle de la couche cornée à l'épiderme et au derme.

Une étude in vitro a démontré que le trifarotène se lie aux protéines plasmatiques à plus de 99,9 %. Aucune liaison significative du trifarotène aux érythrocytes n'a été observée.

Biotransformation

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes CYP450 recombinantes ont montré que le trifarotène est principalement métabolisé par les CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 et dans une moindre mesure par CYP2B6.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Des études in vitro ont montré que la crème AKLIEF aux concentrations systémiques obtenues après administration topique n’inhibait pas les isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du CYP450, et n’induisait pas les CYP1A2, 2B6 ou 3A4.

Des études in vitro ont montré que la crème AKLIEF aux concentrations systémiques obtenues après administration topique n'inhibait ni les transporteurs d'influx MATE, OATP, OAT ou OCT, ni les transporteurs d'efflux BCRP, PgP, BSEP ou MPR.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Note : Les multiples animaux des calculs de l'exposition systémique humaine ont été basés sur les comparaisons de l'aire sous la courbe (ASC) pour une dose topique humaine de 2 g de crème AKLIEF, appliquée une fois par jour.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études de toxicité par voie cutanée à doses répétées chez des miniporcs pendant une période allant jusqu'à 9 mois, l'exposition systémique au trifarotène était très faible, généralement inférieure à la limite de quantification. Il n'y a eu aucun effet systémique et la seule constatation notable a été une irritation réversible de la peau aux sites d'application.

Dans les études sur la reproduction animale, l'administration orale de trifarotène chez des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse s'est révélée tératogène et embryotoxique à des expositions (ASC) de 1614 à 18245 fois et de 800 à 4622 fois supérieures à celles observées chez les humains à la dose maximale recommandée (DMRH) de 2 g chez les humains.

Le trifarotène ne s'est pas révélé tératogène chez le rat et le lapin à des expositions systémiques correspondant respectivement à 534 et 98 fois celles observées chez l'humain.

Le trifarotène n'a eu aucun effet sur le développement prénatal et postnatal chez les rats, jusqu'aux doses orales les plus élevées testées qui correspondaient à des expositions systémiques (ASC) de 595 à 1877 fois plus élevées que celles observées chez l'humain.

Le trifarotène n'a montré aucun effet indésirable sur la fertilité chez les rats exposés par voie orale à des doses d'environ 1754 (mâles) et 1877 (femelles) fois la dose de 2 g chez les humains. Cependant, après administration orale à des chiens, la dégénérescence des cellules germinales avec des cellules germinales pyknotiques/apoptotiques était évidente à partir de la dose la plus faible testée de 0,2 mg/kg/jour correspondant à une exposition systémique 1170 fois supérieure à celles observées chez les humains. Tous les animaux présentant ce résultat présentaient également une hypospermatogenèse et des débris dans les épididymes. Les résultats n'étaient pas complètement rétablis après 8 semaines, ce qui suggère un effet prolongé et possiblement chronique. Comme ces effets ont également été observés à la dose la plus faible testée, la pertinence des résultats pour les doses plus faibles est inconnue.

Une étude sur l'administration orale chez les rats a montré que le trifarotène et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Allantoïne, simulgel 600 PHA (copolymère d'acrylamide et d'acryloyldiméthyltaurate de sodium, isohexadécane, polysorbate 80, oléate de sorbitan), cyclométhicone, éthanol, phénoxyéthanol, propylèneglycol (E1520), triglycérides à chaîne moyenne, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après la première ouverture : à utiliser dans les 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

· Tube :

5 g en tube blanc laminé en polyéthylène basse densité (PEBD)/Aluminium (Al)/polyéthylène haute densité (PEHD), à tête blanche en polyéthylène haute densité (PEHD), fermé par un bouchon blanc en polypropylène (PP).

· Récipient multi-dose avec système de fermeture sans entrée d’air :

15 g, 30 g, ou 75 g : flacon blanc sans entrée d’air en polypropylène (PP)/polyéthylène haute densité (PEHD) fermé avec une pompe blanche en polypropylène (PP) et un capuchon blanc en polypropylène (PP).

Présentation : 1 tube de 5 g ; 1 flacon de 15, 30 ou 75 g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

GALDERMA INTERNATIONAL

TOUR EUROPLAZA

20, AVENUE ANDRE PROTHIN - LA DEFENSE 4

92927 LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 021 8 0 : 15 g en flacon (PP/PEHD).

· 34009 302 021 9 7 : 30 g en flacon (PP/PEHD).

· 34009 302 022 0 3 : 75 g en flacon (PP/PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 16/03/2021

Dénomination du médicament

AKLIEF 50 microgrammes/g, crème

Trifarotène

Encadré

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que AKLIEF 50 microgrammes/g, crème et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser AKLIEF 50 microgrammes/g, crème?

3. Comment utiliser AKLIEF 50 microgrammes/g, crème ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver AKLIEF 50 microgrammes/g, crème ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Rétinoïdes pour usage topique dans l'acné, code ATC : D10AD06.

AKLIEF contient la substance active trifarotène qui appartient à un groupe de médicaments appelé « rétinoïdes ».

AKLIEF est utilisé pour le traitement cutané de l'acné vulgaire du visage et/ou du tronc chez les patients âgés de 12 ans et plus, lorsque de nombreux comédons (points blancs et points noirs), papules et pustules (boutons inflammatoires) sont présents.

N’utilisez jamais AKLIEF 50 microgrammes/gramme de crème :

· Si vous êtes une femme planifiant une grossesse ou si vous êtes enceinte (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

· si vous êtes allergique au trifarotène ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser AKLIEF.

· L'utilisation d'une crème au trifarotène peut entraîner des rougeurs, des desquamations (peau qui pèle), une sécheresse et des picotements ou brûlures (voir la rubrique 4). Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez ces symptômes. Il vous est recommandé d’appliquer un produit hydratant depuis le début du traitement, ce qui peut aider à prévenir ces réactions. En cas de symptômes, le médecin peut vous demander de commencer à utiliser un produit hydratant (si vous ne l'avez pas déjà fait), d'utiliser la crème moins souvent ou d'arrêter pendant une courte période. Si les symptômes persistent, malgré ces mesures, il peut vous être demandé d'arrêter complètement la crème.

· AKLIEF ne doit pas être utilisé sur les coupures, les éraflures, la peau écorchée ou eczémateuse.

· AKLIEF ne doit pas entrer en contact avec les yeux, les paupières, les lèvres ou les muqueuses. Si le produit pénètre accidentellement dans les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau tiède. Soyez prudent lorsque vous appliquez sur des zones sensibles de la peau telles que le cou ou les aisselles.

· Soyez prudents lors de l’utilisation concomitante de la crème AKLIEF avec d'autres préparations utilisées sur la peau, y compris les cosmétiques (voir aussi la section " Autres médicaments et AKLIEF 50 microgrammes/g, crème").

· Vous ne devez pas utiliser la " cire " comme méthode dépilatoire sur une peau traitée avec Aklief.

· Si une réaction suggérant une sensibilité à l'un des composants de la formule se produit, l'utilisation d'AKLIEF doit être interrompue.

· Aklief ne doit pas être appliquée sur un coup de soleil. L'exposition excessive au soleil, y compris avec les lampes à ultraviolets ou la photothérapie, doit être évitée pendant le traitement. Il est recommandé d'utiliser un écran solaire avec un facteur de protection solaire (SPF) d'au moins 30 et des vêtements (comme un chapeau et une chemise) protégeant les zones traitées lorsque l'exposition ne peut être évitée. Si malgré tout votre visage, votre poitrine, vos épaules et votre dos prennent un coup de soleil, arrêtez le traitement jusqu'à ce que votre peau soit guérie.

Autres médicaments et AKLIEF 50 microgrammes/g, crème

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. L’utilisation de cosmétique ou de médicament contre l'acné ayant des effets de type desquamation (peau qui pèle), irritation ou dessèchement peuvent produire des effets d'irritation supplémentaires avec le médicament. Si votre peau devient irritée, contactez votre médecin.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

N’utilisez PAS AKLIEF si vous êtes enceinte ou envisagez une grossesse. Votre médecin pourra vous fournir plus d’informations.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, cessez l'application de ce médicament et consultez votre médecin immédiatement.

Allaitement

Lors de l'utilisation d'AKLIEF, il y a un risque que la substance active contenue dans la crème passe dans le lait maternel et un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu. Vous et votre médecin devez prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou de ne pas utiliser AKLIEF, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et de ceux du traitement pour la mère.

Pour éviter le risque d'ingestion et/ou d'exposition par le nourrisson, si vous allaitez n’appliquez pas AKLIEF sur la poitrine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

AKLIEF n'a aucun effet, ou un effet négligeable, sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines.

AKLIEF 50 microgrammes/g contient du propylèneglycol (E1520) qui peut causer une irritation cutanée (p. ex. dermite de contact).

Ce médicament contient également 50 mg d'alcool (éthanol) dans chaque gramme de crème, ce qui équivaut à 5 % p/p. Il peut provoquer une sensation de brûlure sur la peau endommagée.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Important : AKLIEF est destiné aux patients à partir de 12 ans et plus, uniquement pour une utilisation sur la peau du visage et/ou du tronc. N'utilisez pas ce médicament sur d'autres parties de votre corps. Ne pas avaler.

Tenir AKLIEF hors de la vue et de la portée des enfants

Mode d'administration

· Avant d'utiliser la pompe pour la première fois, amorcez-la en appuyant plusieurs fois jusqu'à l'obtention d'une petite quantité de médicament (jusqu'à 10 fois maximum). La pompe est maintenant prête à l'emploi. Appliquer une fine couche de crème AKLIEF sur les zones affectées du visage (front, nez, menton et joues droites et gauches) et sur toutes les zones affectées du tronc une fois par jour, le soir, sur une peau propre et sèche :

o une (1) seule pression devrait suffire pour couvrir le visage (c.-à-d. le front, les joues, le nez et le menton) ;

o deux (2) pressions devraient suffire pour couvrir le haut du tronc (c.-à-d. le haut du dos, les épaules et la poitrine accessibles). Une (1) pression supplémentaire peut être utilisé pour le milieu et le bas du dos en cas d'acné ;

o il n’est pas recommandé d’utiliser plus de quatre (4) pressions par jour ;

· Eviter le contact avec les yeux, les paupières, les lèvres et les muqueuses, comme à l'intérieur du nez ou de la bouche. Si de la crème entre en contact accidentellement sur l'une de ces zones, lavez immédiatement avec beaucoup d'eau tiède ;

Lavez-vous les mains immédiatement après l'application de la crème.Il est recommandé d’'utiliser un produit hydratant aussi souvent que nécessaire dès le début du traitement par AKLIEF. Le produit hydratant peut être appliqué avant ou après AKLIEF. tout en laissant suffisamment de temps pour que la peau sèche entre les applications du produit hydratant et d’AKLIEF.Votre médecin vous dira combien de temps vous devrez utiliser AKLIEF. Après trois mois de traitement, votre médecin peut avoir besoin d'évaluer l'amélioration continue de votre acné.

Utilisation chez les enfants

AKLIEF ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Si vous avez utilisé plus de AKLIEF 50 microgrammes/g, crème que vous n’auriez dû

Si vous utilisez plus d'AKLIEF que vous ne le devriez sur votre peau, vous ne vous débarrasserez pas de votre acné plus rapidement, mais votre peau peut devenir irritée, squameuse (peau qui pèle) et rouge. Parlez-en à votre médecin si vous avez utilisé plus d'AKLIEF que vous ne le devriez.

Contacter immédiatement un médecin ou le centre antipoison si :

· un enfant a accidentellement utilisé ce médicament ;

· vous ou quelqu'un d'autre avalez accidentellement ce médicament.

Votre médecin vous conseillera sur les mesures à prendre.

Si vous oubliez d’utiliser AKLIEF 50 microgrammes/g, crème

Si vous oubliez d'utiliser AKLIEF le soir, utilisez-le le lendemain soir. N’appliquez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez d’utiliser AKLIEF 50 microgrammes/g, crème

Les boutons (points blancs, points noirs et boutons inflammatoires) ne seront réduits qu'après plusieurs applications de ce médicament. Il est important que vous continuiez à utiliser AKLIEF aussi longtemps que prescrit par votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

L'utilisation de la crème AKLIEF peut souvent entraîner des réactions au site d'application, telles que rougeurs, desquamation (peau qui pèle), sécheresse et picotements/brûlures de la peau. Voir la rubrique 2 " Mises en garde et précautions " pour savoir quoi faire si vous développez de tels symptômes.

AKLIEF peut causer les effets indésirables suivants :

Effets indésirables fréquents (touchant moins d’1 personne sur 10) :

· irritation au site d’application, prurit (démangeaison de la peau), brûlure à type de coup de soleil.

Effets indésirables peu fréquents (touchant moins d’1 personne sur 100) :

· douleur de la peau ;

· peau sèche ;

· décoloration (perte de pigmentation de la peau) ;

· érosion (perte de peau) ;

· éruption ;

· gonflement ;

· irritation de la peau ;

· acné ;

· dermite allergique (allergie cutanée) ;

· érythème (rougeur).

Effets indésirables rares (touchant moins d’1 personne sur 1000) :

· urticaire (plaques rouges sur la peau) ;

· vésicules ;

· eczéma "craquelée" (peau sèche avec écailles et fissures) ;

· dermatite séborrhéique (peau rouge, qui pèle et qui démange) ;

· sensation de brûlure cutanée ;

· fissures cutanées ;

· hyperpigmentation cutanée (assombrissement de la pigmentation de la peau) ;

· exfoliation des paupières (peau des paupières qui pèle) ou œdème (gonflement de la peau des paupières) ;

· lèvres gercées ;

· bouffées congestives (face rouge).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le tube/le flacon -pompe après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Jeter le tube ou le flacon-pompe 6 mois après la première ouverture.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient AKLIEF 50 microgrammes/g, crème   

· La substance active est :

Trifarotène........................................................................................................... 50 microgrammes

Pour 1 g de crème.

· Les autres composants sont : allantoïne, simulgel 600 PHA (copolymère d'acrylamide et d'acryloyldiméthyltaurate de sodium, isohexadécane, polysorbate 80, oléate de sorbitan), cyclométhicone, éthanol, phénoxyéthanol, propylèneglycol (E1520), triglycérides à chaîne moyenne et eau purifiée.

Qu’est-ce que AKLIEF 50 microgrammes/g, crème et contenu de l’emballage extérieur  

AKLIEF est une crème blanche et homogène.

AKLIEF est disponible en tube contenant 5 g de crème ou en flacon-pompe de 15, 30 ou 75 g de crème.

Emballage de 1 tube ou 1 flacon-pompe.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

GALDERMA INTERNATIONAL

TOUR EUROPLAZA

20, AVENUE ANDRE PROTHIN - LA DEFENSE 4

92927 LA DEFENSE CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

GALDERMA INTERNATIONAL

TOUR EUROPLAZA

20, AVENUE ANDRE PROTHIN - LA DEFENSE 4

92927 LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

LABORATOIRES GALDERMA

Z.I MONTDESIR

74540 ALBY-SUR-CHERAN

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).