Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 01/07/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Abacavir (sous forme de chlorhydrate).................................................................................. 600 mg

Lamivudine........................................................................................................................... 300 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : laque aluminique de jaune orangé S (E110) (1,415 mg/comprimé)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe orange, de forme oblongue avec la mention « 300 » sur une face et « 600 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg

La posologie recommandée d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est d’un comprimé une fois par jour.

Enfants pesant moins de 25 kg

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être administré aux enfants pesant moins de 25 kg, car ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est une association fixe ne permettant pas de réduction de la posologie.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit chez les patients nécessitant un ajustement posologique. Chaque substance active (abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l’une des substances actives est nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l’âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale

L'administration d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 mL/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent l'utilisation d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN chez les enfants pesant moins de 25 kg n’ont pas été établies.

Les informations actuellement disponibles sont présentées aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune posologie ne peut être préconisée.

Mode d'administration

Voie orale.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir rubriques 4.4 et 4.8.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées à l’abacavir et à la lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l’association ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8)

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ; certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises en charge de façon appropriée.

Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :

· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.

· Un traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de l’abacavir (ex : Ziagen, Trizivir, Triumeq).

· Le traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN doit être immédiatement interrompu si une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est suspectée, même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.

· Après l’arrêt du traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité, ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ou tout autre médicament contenant de l’abacavir (ex : Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit jamais être réintroduit.

· La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l’abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.

· Afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

· Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir

Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (« Description de certains effets indésirables »), notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par l’abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d’hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l’abacavir (voir rubrique 4.8 « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l’abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Pancréatite

Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité au traitement par la lamivudine ou l'abacavir est incertaine.

Risque d’échec virologique

· Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique : Des taux élevés d'échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir et la lamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil fumarate selon un schéma posologique en une prise par jour.

· Par rapport à d’autres options thérapeutiques, ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN pourrait entraîner un risque d’échec virologique supérieur (voir rubrique 5.1).

Atteinte hépatique

La tolérance et l’efficacité d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite chronique B ou C

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans le traitement du VHB.

Si le traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est interrompu chez des patients co-infectés par le VHB, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans le traitement du VHB).

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés qu’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH, et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible.

Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN doit s’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Interactions médicamenteuses

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (laque aluminique de jaune orangé S (E110)) et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN contient de l’abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deux composants peuvent se produire avec ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN. Les études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.

L’abacavir est métabolisé par l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l'alcool déshydrogénase ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l’UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l’exposition à l’abacavir. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l’intermédiaire du système de transport cationique organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d’inhibiteurs du système OCT peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir ni dans celui de la lamivudine qui ne sont eux-mêmes pas inducteurs de ce système enzymatique. La lamivudine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. L'abacavir présente un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4 et aucune inhibition des enzymes CYP2C9 ou CYP2D6 n’a été observée in vitro. Des études in vitro ont montré que l'abacavir a le potentiel d'inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1). Par conséquent, le risque d'interaction avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être administré avec un autre médicament contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Médicaments par Classe Thérapeutique

Effets sur la concentration des médicaments

Modification quantitative (%) de la Cmax, l’ASC, la Cmin

(Mécanisme possible)

Recommandations concernant la co-administration

MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

Didanosine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Didanosine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Zidovudine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Zidovudine/Lamivudine

Dose unique de 300 mg de zidovudine

Dose unique de 150 mg de lamivudine

Lamivudine : ASC ↔

Zidovudine : ASC ↔

Emtricitabine/Lamivudine

Interaction non étudiée

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être administré en association avec d'autres analogues de la cytidine, tels que l'emtricitabine, en raison de leurs similarités.

MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement de la posologie d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN n’est nécessaire.

Les patients chez lesquels l’administration concomitante de cotrimoxazole est absolument nécessaire doivent faire l'objet d'une surveillance clinique. L’administration de doses élevées de triméthoprime/ sulfaméthoxazole dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose n’a pas été étudiée et doit être évitée.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

(Cotrimoxazole)/Lamivudine

(160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/dose unique de 300 mg)

Lamivudine : ASC ↑40 %

Triméthoprime : ASC ↔

Sulfaméthoxazole : ASC ↔

(Inhibition du système de transport cationique organique)

ANTIMYCOBACTERIENS

Rifampicine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Rifampicine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

ANTICONVULSIVANTS

Phénobarbital/Abacavir

Interaction non étudiée.

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Phénobarbital/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Phénytoïne/Abacavir

Interaction non étudiée.

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne /Lamivudine

Interaction non étudiée.

ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H2 DE L’HISTAMINE)

Ranitidine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Ranitidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. La ranitidine n’est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Cimétidine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Cimétidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. La cimétidine n’est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

CYTOTOXIQUES

Cladribine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de la cladribine en cas d’association de ces deux molécules en pratique clinique. Des données cliniques sont également en faveur d’une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

OPIOÏDES

Méthadone/Abacavir

(40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/dose unique de 600 mg, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)

Abacavir : ASC ↔

C_max ↓35 %

Méthadone : CL/F ↑22 %

Aucun ajustement de la posologie d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN n’est nécessaire.

La nécessité d’ajuster la posologie de la méthadone est peu probable chez la plupart des patients ; une nouvelle titration de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire.

Méthadone/Lamivudine

Interaction non étudiée.

RETINOÏDES

Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne)/Abacavir

Interaction non étudiée.

Interaction possible en raison de la voie d'élimination commune par l’alcool déshydrogénase.

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne)/Lamivudine

Aucune étude d’interaction

Interaction non étudiée.

DIVERS

Ethanol/Abacavir

(dose unique de 0,7 g/kg ; dose unique de 600 mg)

Abacavir : ASC ↑41 %

Ethanol : ASC ↔

(Inhibition de l’alcool déshydrogénase)

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Ethanol/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Solution de sorbitol (3,2 g ; 10,2 g ; 13,4 g)/Lamivudine

Dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine :

Lamivudine :

ASC ↓ 14 % ; 32 % ; 36 %

C_max ↓ 28 % ; 52 % ; 55 %

La co-administration chronique d’abacavir/lamivudine avec des médicaments contenant du sorbitol ou d’autres polyols à action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent être envisagés.

Riociguat/Abacavir

Riociguat ↑

In vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients VIH recevant l'association abacavir/dolutégravir/lamivudine (600 mg/50 mg/300 mg une fois par jour) a conduit à une ASC(0-∞) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-∞) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains.

Il peut être nécessaire de réduire la dose de riociguat. Consultez l’information produit du riociguat afin de connaître les recommandations posologiques.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓= diminution ; ↔= pas de changement significatif ; ASC=aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; Cmax= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal avec l'abacavir ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin. Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3).

Les substances actives d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN peuvent inhiber la réplication cellulaire de l’ADN et l’abacavir s’est révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le passage placentaire de l'abacavir et de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.

Chez les femmes enceintes traitées par l'abacavir, les données issues de plus de 800 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur le fœtus ou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine, les données issues de plus de 1000 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né. Compte-tenu de ces résultats, et malgré l'absence de donnée concernant l'utilisation d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN pendant la grossesse, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l’hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.

Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Des études réalisées chez l’animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine n'avaient d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d’effets indésirables d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN doivent être pris en considération lorsque l’on évalue l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés avec l’association abacavir/lamivudine correspondent aux profils de tolérance connus pour l'abacavir et la lamivudine lorsque ceux-ci sont administrés séparément. Pour la plupart de ces effets indésirables, l’étude de causalité n’a pas pu formellement déterminer les responsabilités respectives des substances actives, des nombreux traitements concomitants, et de l’infection par le VIH.

La plupart des effets listés dans le tableau ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (< 1/10 à > 1/100), peu fréquent (< 1/100 à > 1/1000), rare (< 1/1000 à > 1/10 000) et très rare (< 1/10 000).

Classe Organe

Abacavir

Lamivudine

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie

Très rare : érythroblastopénie

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie

Très rare : acidose lactique

Très rare : acidose lactique

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Fréquent : céphalées, insomnie

Très rare : des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, symptomatologie nasale

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée

Rare : des pancréatites ont été rapportées mais la relation de causalité au traitement par l’abacavir est incertaine

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée

Rare : élévation de l'amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)

Rare : hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée (sans symptôme systémique)

Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell

Fréquent : éruption cutanée, alopécie

Rare : angio-œdème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : arthralgie, troubles musculaires

Rare : rhabdomyolyse

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue

Fréquent : fatigue, malaise, fièvre

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous.

Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.

D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne)

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire

Effets divers

Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie

Affections du système nerveux / Affections psychiatriques

Céphalées, paresthésie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphopénie

Affections hépatobiliaires

Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance hépatique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase

Affections du rein et des voies urinaires

Elévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants l’abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données de sécurité permettant d'étayer le schéma posologique en une prise journalière unique chez l'enfant proviennent de l'étude ARROW (COL105677) dans laquelle 669 patients pédiatriques (âgés de 12 mois à 17 ans) infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine en une ou deux prises journalières (voir rubrique 5.1). Au sein de cette population, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 25 kg ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine sous la forme d'un comprimé d’association fixe une fois par jour. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été mis en évidence chez les sujets pédiatriques recevant la posologie recommandée, que ce soit en une ou deux prises par jour, par rapport aux patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu à l'abacavir ou à la lamivudine.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination de l’abacavir n’est pas connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux, code ATC : J05AR02.

Mécanisme d’action

L’abacavir et la lamivudine sont des INTI et de puissants inhibiteurs sélectifs de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2 (LAV-2 et EHO). Au niveau intracellulaire, l’abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5’-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs. La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l’abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation de leur forme monophosphatée à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, bloquant ainsi l’élongation de la chaîne d’ADN viral. Les formes triphosphates de l’abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine, névirapine et zidovudine). En culture cellulaire, l’association de l’abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activité antivirale de l’abacavir.

Activité antivirale in vitro

L’abacavir comme la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les cultures primaires de lymphocytes activés du sang périphérique et de monocytes/macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour avoir un effet sur la réplication virale de 50 % (CE50) ou une concentration inhibitrice de 50 % (CI50) varie selon le type de virus et de cellule hôte.

Pour l’abacavir, la CE50 moyenne sur les souches de laboratoire de VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 étaient comprises entre 1,4 et 5,8 μM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CE50 de la lamivudine sur les souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 μM. La CE50 moyenne sur les souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) étaient comprises entre 1,57 et 7,5 μM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 μM pour la lamivudine.

Les CE50 de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 μM, entre 0,022 et 1,21 μM pour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 μM pour les isolats de VIH-2. Pour la lamivudine, les CE50 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 μM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 μM pour le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 μM pour les isolats de VIH-2.

Des échantillons de VIH-1 prélevés chez des sujets naïfs de tout traitement antirétroviral et ne présentant pas de mutation associée à une résistance ont été testés en utilisant, soit le test Antivirogram™ de Virco (n=92, étude COL40263), soit le test PhenoSense™ de Monogram Bioscience (n=138, étude ESS30009). Ces tests ont révélé des valeurs médianes de CE50 respectivement de 0,912 μM (intervalle de 0,493 à 5,017 μM) et de 1,26 μM (intervalle de 0,72 à 1,91 μM) pour l’abacavir, et des valeurs médianes de CE50 respectivement de 0,429 μM (intervalle de 0,200 à 2,007 μM) et de 2,38 μM (1,37 à 3,68 μM) pour la lamivudine.

Dans trois études, les analyses de sensibilité phénotypique sur des isolats cliniques issus de patients infectés par les sous-types non-B du Groupe M du VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont toutes montré que l’ensemble des virus étaient totalement sensibles à la fois à l’abacavir et à la lamivudine : une étude portant sur 104 isolats incluant les sous-types A et A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) ainsi que les formes recombinantes circulantes (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) et une forme inter sous-type recombinante complexe_cpx (n=1), une seconde étude portant sur 18 isolats incluant les sous-types G (n=14) et CRF_AG (n=4) en provenance du Nigeria et une troisième étude portant sur six isolats (CRF_AG n=4, A n=1 et indéterminé n=1) en provenance d'Abidjan (Côte d'Ivoire).

Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13) issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l’abacavir (variation de la CI50 < 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois), à l’exception de deux isolats CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l’abacavir. L’activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont révélés fortement sensibles.

L’activité antivirale de l’association de l’abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture cellulaire sur des isolats de sous-type non B et des isolats de VIH-2, et s’est révélée équivalente à celle observée avec les isolats de sous-type B.

Résistance

Résistance in vivo

Des isolats de VIH-1 résistants à l’abacavir ont été sélectionnés in vitro parmi des souches sauvages de VIH-1 (HXB2) et étaient associés à des modifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115). La mutation M184V s’est produite en premier et a conduit à une augmentation de deux fois de la CI50. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations croissantes de médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de la transcriptase inverse 65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux mutations ont engendré une variation de la sensibilité à l’abacavir de 7-8 fois et les combinaisons de trois mutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilité supérieure à 8 fois. La mutation M184V a également été sélectionnée lors d’un passage en culture d’un isolat clinique RTMC résistant à la zidovudine.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184I ou, plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Le passage en culture du VIH-1 (HXB2) en présence de concentrations croissantes de 3TC entraîne l'apparition de virus hautement résistants à la lamivudine (> 100 à > 500 fois) et la mutation de la transcriptase inverse M184I ou V est rapidement sélectionnée. La CI50 pour le virus HXB2 de type sauvage est de 0,24 à 0,6 μM, alors que la CI50 pour HXB2 contenant la mutation M184V est > 100 à 500 μM.

Traitement antiviral en fonction de la résistance génotypique/phénotypique

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)

Les variants M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.

Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutation émergente liée à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection des mutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente (voir tableau ci-dessous). L'introduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présence d'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192, 8 %).

Traitement

Abacavir + Combivir¹

Abacavir + lamivudine + INNTI

Abacavir + lamivudine + IP (ou IP/ritonavir)

Total

Nombre de sujets

282

1094

909

2285

Nombre d'échecs virologiques

43

90

158

306

Nombre de génotypes sous traitement

40 (100 %)

51 (100 %)²

141 (100 %)

232 (100 %)

K65R

0

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

0

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

0

2 (4 %)

0

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAMs³

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

1. Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

2. Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

3. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAMs).

Des TAMs peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAMs n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux)

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant ainsi un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.

Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusion

Semaine 4

(n = 166)

n

Variation médiane de l’ARNv (log₁₀ copies/mL)

Pourcentage de
patients avec ARNv
< 400 copies/mL

Aucune

15

- 0,96

40 %

M184V isolée

75

- 0,74

64 %

Une seule mutation liée aux INTI

82

- 0,72

65 %

Deux mutations liées aux INTI

22

- 0,82

32 %

Trois mutations liées aux INTI

19

- 0,30

5 %

Au moins 4 mutations liées aux INTI

28

- 0,07

11 %

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAMs. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur de tels variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R induit une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V induit une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F induit une résistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. Des algorithmes d’interprétation de la résistance génotypique aux médicaments et des tests de sensibilité ont permis de définir des seuils cliniques de diminution de l’activité de l’abacavir et de la lamivudine, ce qui permet de prévoir la sensibilité, la sensibilité partielle ou la résistance, sur la base, soit de la mesure directe de la sensibilité, soit du calcul de la résistance phénotypique du VIH-1 à partir du génotype viral. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir et de la lamivudine.

Les résistances croisées entre l’abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peu probables.

Expérience clinique

L’expérience clinique acquise avec l’association abacavir/lamivudine en une prise par jour est principalement issue de quatre études réalisées chez des sujets non pré-traités, CNA30021, EPZ104057 (étude HEAT), ACTG5202 et CNA109586 (étude ASSERT), et deux études chez des sujets pré-traités, CAL30001 et ESS30008.

Patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

L'association abacavir / lamivudine en une prise journalière a fait l'objet d'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH, n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC), étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d'éfavirenz une fois par jour. Les résultats de cette étude sont résumés par sous-groupe dans le tableau ci-après.

Réponse virologique à la semaine 48 dans l’étude CNA30021 en fonction du taux d’ARN du VIH-1 et du taux de CD4 à l’inclusion chez des patients naïfs de traitement antirétroviral (analyse selon l’algorithme TLOVR* dans la population exposée ITT-e)

ABC une fois par jour +3TC+EFV

(n=384)

ABC deux fois par jour +3TC+EFV

(n=386)

Population ITT-e

Analyse TLOVR

Pourcentage de patients ayant un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL

Tous les sujets

253/384 (66 %)

261/386 (68 %)

Taux d’ARN à l’inclusion

< 100 000 copies/mL

141/217 (65 %)

145/217(67 %)

Taux d’ARN à l’inclusion >=100 000 copies/mL

112/167 (67 %)

116/169 (69 %)

Taux de CD4 à l’inclusion < 50

3/6 (50 %)

4/6 (67 %)

Taux de CD4 à l’inclusion compris entre 50-100

21/40 (53 %)

23/37(62 %)

Taux de CD4 à l’inclusion compris entre 101-200

57/85 (67 %)

43/67(64 %)

Taux de CD4 à l’inclusion compris entre 201-350

101/143 (71 %)

114/170 (67 %)

Taux de CD4 à l’inclusion > 350

71/109 (65 %)

76/105 (72 %)

Réduction du taux d’ARN du VIH > 1 log ou < 50 cp/mL

Tous les patients

372/384 (97 %)

373/386 (97 %)

* TLOVR (Time to Loss of Virologic Response) : délai de perte de la réponse virologique

Une réponse virologique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d’abacavir (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : -1,7 [- 8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique "deux fois / jour". Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport au schéma en deux prises par jour.

Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies/mL) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement "une fois / jour" et "deux fois / jour" (respectivement 10 % et 8 %). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe "abacavir une fois / jour" par rapport au groupe "abacavir deux fois / jour". Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive.

Les données obtenues au cours des études comparatives avec l’association abacavir/lamivudine, à savoir HEAT, ACTG5202 et ASSERT, sont contradictoires :

L’étude EPZ104057 (HEAT) était une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d’une durée de 96 semaines, dont l’objectif primaire était l’évaluation de l’efficacité de l’association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) par rapport à l’association ténofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacune administrée une fois par jour avec lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) chez des patients adultes infectés par le VIH, et n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. L’analyse principale de l’efficacité a été réalisée à la semaine 48 avec une poursuite de l’étude jusqu’à la semaine 96 et a démontré une non-infériorité. Les résultats sont présentés ci-dessous :

Réponse virologique basée sur le taux d’ARN Plasmatique VIH-1 < 50 copies/mL

Population exposée-ITT H=F Switch inclus

Réponse Virologique

ABC/3TC +LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Semaine 48

Semaine 96

Semaine 48

Semaine 96

Réponse globale (stratifiée selon le taux plasmatique d’ARN VIH-1)

231/343

205/343

232/345

200/345

(68 %)

(60 %)

(67 %)

(58 %)

Réponse pour les taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 100 000 copies/mL à l’inclusion

134/188

118/188

141/205

119/205

(71 %)

(63 %)

(69 %)

(58 %)

Réponse pour les taux plasmatiques d’ARN VIH-1 ≥ 100 000 copies/mL à l’inclusion

97/155

87/155

91/140

81/140

(63 %)

(56 %)

(65 %)

(58 %)

Une réponse virologique similaire a été observée pour les 2 groupes de traitement (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements à la semaine 48 : 0,39 %, IC 95 % : -6,63 ; 7,40).

L’étude ACTG 5202 était une étude multicentrique, comparative, randomisée évaluant abacavir/lamivudine ou emtricitabine/ténofovir, administrés en double aveugle, en association avec éfavirenz ou atazanavir/ritonavir, administrés en ouvert, chez des patients infectés par le VIH et n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. Les patients ont été stratifiés lors de l’inclusion selon leur taux d’ARN VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/mL et ≥ 100 000 copies/mL.

Une analyse intermédiaire de l’étude ACTG5202 a montré que l’association abacavir/lamivudine était associée à un risque statistiquement plus élevé d’échec virologique en comparaison avec l’association emtricitabine/ténofovir (échec défini comme une charge virale > 1 000 copies/mL à la semaine 16 ou après la semaine16 et avant la semaine 24, ou défini comme une charge virale > 200 copies/mL à la semaine 24 ou ultérieurement) chez les sujets avec une charge virale à l’inclusion ≥ 100 000 copies/mL (hazard ratio estimé : 2,33 ; IC 95 % : 1,46 ; 3,72 , p=0,0003). Le comité de surveillance des données de tolérance (DSMB) a recommandé d’envisager un changement de prise en charge thérapeutique pour tous les sujets de la strate avec une charge virale élevée, en raison des différences d’efficacité observées. Les sujets de la strate avec une charge virale basse sont restés dans l’étude, et ont poursuivi leur traitement en aveugle.

L’analyse des données pour les sujets de la strate avec une charge virale basse n’a pas mis en évidence de différence notable entre l’association abacavir/lamivudine et l’association emtricitabine/ténofovir en termes de proportion de patients sans échec virologique à la semaine 96.

Les résultats sont présentés ci-dessous :

- 88,3 % avec ABC/3TC vs 90,3 % avec TDF/FTC correspondant à une différence de -2,0 %

(IC 95 % : - 7,5 % ; 3,4 %) quand le 3ème médicament associé était atazanavir/ritonavir,

- 87,4 % avec ABC/3TC vs 89, 2 % avec TDF/FTC correspondant à une différence de -1,8 %

(IC 95 % : - 7,5 % ; 3,9 %) quand le 3ème médicament était éfavirenz.

L’étude CNA109586 (étude ASSERT) est une étude multicentrique, ouverte, randomisée avec l’association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ou l’association ténofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacune administrée une fois par jour en association avec éfavirenz (EFV, 600 mg) chez des patients adultes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, non porteurs du gène HLA-B*5701, infectés par le VIH-1. Les résultats virologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique à la semaine 48 : TLOVR dans la population exposée-ITT < 50 copies/mL

ABC/3TC + EFV

(N=192)

TDF/FTC + EFV

(N=193)

Réponse globale

114/192

(59 %)

137/193

(71 %)

Réponse selon le taux plasmatique d’ARN VIH-1 < 100 000 copies/mL

61/95

(64 %)

62/83

(75 %)

Réponse selon le taux plasmatique d’ARN VIH-1 ≥ 100 000 copies/mL

53/97

(55 %)

75/110

(68 %)

A la semaine 48, il a été observé une moins bonne réponse virologique pour l’association ABC/3TC en comparaison à l’association TDF/FTC (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : 11,6 %, IC 95 % : 2,2 ; 21,1).

Patients prétraités par antirétroviraux

Des données issues de deux études, CAL30001 et ESS30008, ont démontré que, chez les patients pré- traités par antirétroviraux, l’efficacité virologique obtenue avec l’association abacavir/lamivudine en une prise par jour était similaire à celle obtenue avec 300 mg d’abacavir deux fois par jour associés à 300 mg de lamivudine une fois par jour ou 150 mg deux fois par jour.

Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit par l’association abacavir/lamivudine en une prise par jour, soit par 300 mg d'abacavir deux fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour, dans les deux cas en association avec du ténofovir et un IP ou un INNTI.

Des réductions similaires de l’ARN-VIH-1 mesurées par l’évolution de l’aire moyenne sous la courbe ont été observées, indiquant la non-infériorité du groupe abacavir/lamivudine par rapport au groupe abacavir + lamivudine deux fois par jour (AAUCMB, respectivement - 1,65 log10 copies/mL vs - 1,83 log10 copies/mL [- 0,13 ; 0,38] IC 95 %). La proportion de patients avec une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/mL (50 % vs 47 %) et < 400 copies/mL (54 % vs 57 %) à la semaine 48 est également similaire dans chaque groupe (population en intention de traiter : ITT). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l'inclusion.

Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique ou de changer pour abacavir/lamivudine associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines. Les résultats à la semaine 48 ont indiqué que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/mL, le groupe abacavir/lamivudine est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) par rapport à celle observée avec le groupe abacavir + lamivudine (respectivement 90 % et 85 %, [- 2,7 ; 13,5] IC 95 %).

Le titulaire de l’AMM n’a pas établi de score de sensibilité génotypique (GSS) pour l’association abacavir/lamivudine. Le pourcentage de patients pré-traités dans l’étude CAL30001 avec une charge virale (ARN VIH) < 50 copies/mL à la semaine 48 est présenté sous forme de tableau en fonction du score de sensibilité génotypique au traitement de fond optimisé (TFO). L’impact sur la réponse virologique des mutations majeures associées à une résistance à l’abacavir ou à la lamivudine (définies par l’IAS USA), ainsi que le nombre de mutations associées à une résistance à plusieurs INTI à l’inclusion, ont également été évalués. Le GSS a été obtenu à partir des rapports du test Monogram en attribuant aux virus sensibles les valeurs « 1 à 4 » selon le nombre de médicaments inclus dans le traitement, et aux virus présentant une sensibilité réduite, la valeur « 0 ». Les scores de sensibilité génotypique n’ont pas été obtenus pour tous les patients à l’inclusion. Le pourcentage de patients présentant des scores GSS < 2 ou ≥ 2 et dont la charge virale était < 50 copies/mL à la semaine 48 a été similaire dans les groupes abacavir une fois par jour et abacavir deux fois par jour dans l’étude CAL30001.

Pourcentage de patients dans l’étude CAL30001 avec une CV < 50 copies/mL à la Semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique au TFO et le nombre de mutations à l’inclusion

Association fixe ABC/3TC une fois par jour

(n = 94)

Nombre de mutations à l'inclusion¹

ABC deux fois par jour+ 3TC une fois par jour

(n = 88)

Score de sensibilité génotypique au TFO

Total

0-1

2-5

+ 6

Total

< 2

10/24 (42 %)

3/24 (13 %)

7/24 (29 %)

0

12/26 (46 %)

> 2

29/56 (52 %)

21/56 (38 %)

8/56 (14 %)

0

27/56 (48 %)

Inconnu

8/14 (57 %)

6/14 (43 %)

2/14 (14 %)

0

2/6 (33 %)

Total

47/94 (50 %)

30/94 (32 %)

17/94 (18 %)

0

41/88 (47 %)

¹ Mutations majeures telles que définies par “IAS-USA” pour l’abacavir ou la lamivudine et mutations associées à une résistance à plusieurs INTI

Pour les études CNA109586 (ASSERT) et CNA30021, conduites chez des patients naïfs, les données génotypiques n’ont été obtenues que pour un sous-groupe de patients lors de la sélection ou de l’inclusion, ainsi que pour les patients remplissant les critères d’échec virologique. Les données partielles disponibles pour le sous-groupe de patients de l’étude CNA30021 sont présentées dans le tableau ci-dessous mais doivent être interprétées avec prudence. Les scores de sensibilité au médicament ont été attribués pour le génotype viral de chaque patient en utilisant l’algorithme ANRS 2009 de résistance génotypique du VIH-1 au médicament. Chaque médicament auquel le virus a été sensible a reçu un score de 1 et les médicaments pour lesquels l’algorithme ANRS prévoyait une résistance ont reçu la valeur « 0 ».

Pourcentage de patients dans l’étude CNA30021 avec une CV <50 copies/mL à la Semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique au TFO et le nombre de mutations à l’inclusion

ABC une fois par jour + 3TC deux fois par jour+ EFV une fois par jour

(N=384)

Nombre de mutations à l'inclusion¹

ABC deux fois par jour+ 3TC une fois par jour+ EFV une fois par jour

(N = 386)

Score de sensibilité génotypique au TFO

Total

0-1

2-5

+ de 6

Total

< 2

2/6 (33 %)

2/6 (33 %)

0

0

3/6 (50 %)

> 2

58/119 (49 %)

57/119 (48 %)

1/119 (< 1 %)

0

57/114 (50 %)

Total

60/125 (48 %)

59/125 (47 %)

1/125 (< 1 %)

0

60/120 (50 %)

¹ Mutations majeures telles que définies par “IAS-USA” (Décembre 2009) pour l’abacavir ou la lamivudine

Population pédiatrique

Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et de lamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dans une étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé ("Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006").

Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Au sein de cette population, 104 patients, pesant au moins 25 kg, ont reçu 600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine sous forme d'un comprimé sous forme d’association fixe une fois par jour, avec une durée médiane d'exposition de 596 jours

Parmi les 669 patients randomisés dans cette étude (âgés de 12 mois à 17 ans), la non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité pré-définie de -12 %) pour le critère principal d'évaluation : charge virale < 80 c/mL à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200c/mL, < 400c/mL, < 1000c/mL), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Parmi les 104 patients ayant reçu l’association abacavir/lamivudine, y compris ceux pesant entre 40 kg et 25 kg, l’efficacité virologique a été similaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le comprimé associant abacavir / lamivudine s'est avéré bioéquivalent à la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à trois bras, en crossover, comparant, chez des volontaires sains (n = 30), l'administration d'une dose unique de l'association fixe abacavir / lamivudine (sujets à jeun), l'administration de 2 comprimés de 300 mg d'abacavir associés à 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l'administration de l'association fixe abacavir / lamivudine lors d'un repas riche en graisses. A jeun, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et les concentrations sériques maximales (Cmax) de chaque substance n'ont mis en évidence aucune différence significative en terme d'absorption. De même, l'administration de l'association fixe abacavir / lamivudine à jeun ou avec prise de nourriture n'a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif de la prise de nourriture. Ces résultats indiquent que l'association fixe abacavir / lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.

Absorption

Après administration orale, l’abacavir et la lamivudine sont bien et rapidement absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d’abacavir et de lamivudine est respectivement d’environ 83 % et 80 à 85 %. La valeur moyenne du tmax est respectivement d’environ 1,5 heure pour l'abacavir et 1,0 heure pour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur plasmatique moyenne de Cmax est de 4,26 μg/mL (Coefficient de Variation CV = 28 %) et la valeur moyenne de l’ASC ∞ de 11,95 μg.h/mL (CV = 21 %). Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la Cmax à l’état d’équilibre est de 2,04 μg/mL (CV = 26 %) et la valeur moyenne de l’ASC 24 de 8,87 μg.h/mL (CV = 21 %).

Distribution

Après injection intraveineuse d’abacavir et de lamivudine, le volume apparent moyen de distribution est de respectivement 0,8 g et 1,3 L/kg. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36 %). Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.

Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les études réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir “ LCR/plasma ” entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’abacavir (0,08 μg/mL ou 0,26 μM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d’environ 12 %. La relation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n’est pas connue.

Biotransformation

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %).

Élimination

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 h. Après administration orale de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d’une excrétion des métabolites principalement dans les urines. Au niveau urinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. L’association abacavir/lamivudine n'est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires (voir rubrique 4.2).

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, 2 fois / jour) avec une seule dose d’abacavir 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l’état d’équilibre de 20,6 heures, alors que dans la même étude la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique de l’abacavir était de 2,6 heures. Dans une étude en crossover réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+ 32 % pour l'ASC24h à l'état d'équilibre, + 99 % pour la Cmax24h à l'état d'équilibre et + 18 % pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Pour les patients traités par la lamivudine (300 mg, une fois / jour), la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu’à 16-19 heures, alors que la valeur moyenne de la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 5 à 7 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 60 volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaient similaires (ASC24h à l'état d'équilibre, et Cmax24h à l'état d'équilibre) ou inférieurs (- 24 % pour la Crésiduelle) à la posologie de 300 mg de lamivudine une fois par jour comparé à la posologie de 150 mg de lamivudine deux fois par jour. Dans l'ensemble, ces données sont en faveur de l’utilisation de la lamivudine (300 mg) et de l’abacavir (600 mg) administrés une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l’efficacité et la sécurité d'emploi de cette association administrée une fois par jour a été démontrée dans une étude clinique pivot (CNA30021, voir rubrique "Expérience clinique").

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l'abacavir et la lamivudine utilisés séparément.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) μg.h/mL. Les résultats ont montré que l’ASC et la demi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne (IC 90 %) augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction de la posologie n’est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’imprégnation plasmatique en abacavir.

Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.

Sur la base des données obtenues avec l'abacavir, l’association abacavir/lamivudine n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques n'ont été obtenues que pour la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. L’association abacavir/lamivudine n'est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL%in, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires.

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants

Chez l’enfant, l'abacavir est rapidement et bien absorbé après administration des formulations orales. Les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie ont montré que la posologie en une prise journalière unique permettait d'obtenir une ASC0-24 équivalente à celle obtenue avec une posologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière, qu'elle soit administrée sous forme de solution buvable ou de comprimés.

La biodisponibilité absolue de la lamivudine (environ 58 à 66 %) s'est montrée inférieure et plus variable chez les enfants de moins de 12 ans. Toutefois, les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec la forme comprimé ont montré que la posologie en une prise journalière unique permettait d'obtenir une ASC0-24 équivalente à celle obtenue avec une posologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière.

5.3. Données de sécurité préclinique  

A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat, il n'existe pas de donnée disponible sur l'effet de l'association abacavir / lamivudine chez l'animal.

Mutagénicité et carcinogénicité

L’abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques, mais, comme d’autres analogues nucléosidiques, ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de l’ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir / lamivudine se sont avérés négatifs.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques jusqu’à 40-50 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'Homme. L’abacavir présente un faible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.

Le potentiel carcinogène de l’association abacavir-lamivudine n’a pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence. Les études de carcinogénicité après administration d’abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l’exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique réalisée à la dose sans effet chez la souris et le rat était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition observée chez l’Homme au cours du traitement. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur le risque carcinogène chez l’Homme.

Toxicité à doses répétées

Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d’abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise en évidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration d’abacavir pendant deux ans. L’exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l’exposition systémique attendue chez l’Homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

Toxicologie de la reproduction

Les études de toxicité de la reproduction réalisées chez l'animal ont montré que la lamivudine et l'abacavir traversaient le placenta.

Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine.

Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l’Homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.

Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts in utero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l’abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir et la lamivudine n’ont pas d’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, oxyde de fer jaune (E172), stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY Orange YS-1-13065A : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80, laque aluminique de jaune orangé S (E110).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30 comprimés sous plaquettes blanches opaques (PVC/Aclar/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 allee des parcs

69800 saint-priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 834 5 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Renouvellement non restreint.

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 01/07/2021

Dénomination du médicament

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Abacavir/Lamivudine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

IMPORTANT – Réactions d'hypersensibilité

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN contient de l’abacavir (qui est également une substance active de médicaments tels que Trizivir, Triumeq et Ziagen). Certaines personnes prenant de l'abacavir peuvent développer une réaction d'hypersensibilité (une réaction allergique grave), qui peut menacer le pronostic vital en cas de poursuite d’un traitement contenant de l’abacavir.

Vous devez lire attentivement toutes les informations du paragraphe « Réactions d'hypersensibilité » figurant dans l'encadré à la rubrique 4.

Une Carte de Mise en Garde est incluse dans la boîte d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN pour vous rappeler, ainsi qu’à l’équipe médicale, le risque d'hypersensibilité à l'abacavir. Conservez cette carte sur vous en permanence.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmaco-thérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d’antirétroviraux - code ATC : J05AR02.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) chez l’adulte, l'adolescent et l’enfant pesant au moins 25 kg.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN contient deux substances actives qui sont utilisées pour traiter l'infection par le VIH : l’abacavir et la lamivudine. Ces deux substances actives appartiennent à une classe de médicaments antirétroviraux appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI).

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne guérit pas complètement l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre corps, et la maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globule blanc, important pour aider votre corps à combattre les infections.

Tout le monde ne répond pas au traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN de manière identique. Votre médecin s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.

Ne prenez jamais ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à l'abacavir (ou à n'importe quel autre médicament contenant de l’abacavir – comme Trizivir, Triumeq ou Ziagen), à la lamivudine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Lisez attentivement toutes les informations relatives aux réactions d'hypersensibilité à la rubrique 4.

Si vous pensez être dans ce cas, vérifiez-le auprès de votre médecin. Ne prenez pas ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Certaines personnes traitées par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ou par d'autres associations de traitements contre le VIH sont plus à risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient de ces risques supplémentaires :

· si vous avez une maladie du foie modérée ou sévère,

· si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN sans l'avis de votre médecin, car votre hépatite peut se réactiver),

· si vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme),

· si vous avez un problème au niveau des reins.

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN. Vous pourriez être amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses de sang, pendant votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN. Pour plus d'informations, reportez-vous à la rubrique 4.

Réactions d’hypersensibilité à l’abacavir

Même les patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une réaction d'hypersensibilité (une réaction allergique grave).

Lisez attentivement toutes les informations concernant les réactions d'hypersensibilité à la rubrique 4 de cette notice.

Risque de crise cardiaque

Il n’est pas exclu que l'abacavir puisse être associé à une augmentation du risque de crise cardiaque.

Si vous avez des problèmes cardiaques, si vous fumez ou si vous souffrez de maladies augmentant votre risque d'avoir une maladie cardiaque, telles qu'une hypertension ou un diabète, informez-en votre médecin. N'arrêtez pas votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, à moins que votre médecin ne vous conseille de le faire.

Soyez vigilant en cas de symptômes importants

Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter pendant votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH »à la rubrique 4 de cette notice.

Protégez les autres

L'infection par le VIH se transmet par relation sexuelle avec une personne infectée, ou par contact avec du sang contaminé (par exemple, en cas de partage d'aiguilles pour injection). Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament y compris des médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans ordonnance.

N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un nouveau médicament pendant votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Ne prenez pas les médicaments suivants avec ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN :

· l’emtricitabine, utilisée dans le traitement de l’infection par le VIH,

· d’autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH ou de l’infection par le virus de l’hépatite B,

· de fortes doses de triméthoprime/sulfaméthoxazole, un antibiotique,

· la cladribine, utilisée pour traiter la leucémie à tricholeucocytes.

Prévenez votre médecin si vous êtes traité par l'un de ces médicaments.

Certains médicaments peuvent interagir avec ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Ceux-ci comprennent :

· la phénytoïne, utilisée dans le traitement de l’épilepsie.

Prévenez votre médecin si vous prenez de la phénytoïne. Il pourrait être amené à intensifier votre suivi médical pendant votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

· la méthadone, utilisée en tant que substitut de l’héroïne. L'abacavir augmente la vitesse à laquelle la méthadone est éliminée de votre corps. Si vous prenez de la méthadone, vous devrez faire l'objet de contrôles afin de déceler d'éventuels symptômes de manque et votre dose de méthadone pourra être éventuellement modifiée.

Prévenez votre médecin si vous prenez de la méthadone.

· les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols (tels que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s’ils sont utilisés régulièrement.

Prévenez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments.

· le riociguat, utilisé pour traiter l'hypertension dans les vaisseaux sanguins (les artères pulmonaires) qui transportent le sang du cœur vers les poumons. Votre médecin pourrait être amené à réduire votre dose de riociguat, car l'abacavir peut augmenter les taux sanguins de riociguat.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

L'utilisation d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN n’est pas recommandée pendant la grossesse. ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez le fœtus.

Si vous avez pris ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par des INTIs pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.

Allaitement

Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter, l'infection par le VIH pouvant se transmettre à l'enfant par l'intermédiaire du lait maternel. Une petite quantité des composants d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN peut également passer dans le lait maternel.

Si vous allaitez, ou envisagez d'allaiter :

Parlez-en immédiatement à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN peut provoquer des effets indésirables susceptibles d'altérer votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Discutez avec votre médecin de votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines pendant votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé contient de la laque aluminique de jaune orangé S (E110) et du sodium.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (laque aluminique de jaune orangé S (E110)) et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant pesant au moins 25 kg, la dose recommandée d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est d'un comprimé une fois par jour.

Avalez les comprimés entiers, avec de l’eau. ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN peut être pris avec ou sans nourriture.

Consultez régulièrement votre médecin

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN vous aide à contrôler votre maladie. Vous devez continuer à prendre ce médicament chaque jour afin de stopper l'aggravation de votre maladie. Il se peut que vous développiez tout de même d'autres infections et maladies liées à l'infection par le VIH.

Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN sans son avis.

Si vous avez pris plus d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Si vous avez accidentellement pris plus d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN que vous n’auriez dû, contactez votre médecin ou votre pharmacien, ou bien le service d’urgence de l’hôpital le plus proche, pour avis.

Si vous oubliez de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez-la dose oubliée dès que possible, puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Il est important que vous preniez ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN régulièrement, car une prise irrégulière est susceptible d’augmenter le risque de réaction d’hypersensibilité.

Si vous arrêtez de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez arrêté votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN pour quelque raison que ce soit et tout particulièrement parce que vous pensez avoir des effets indésirables ou en raison d’une autre maladie :

Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement. Il vérifiera si vos symptômes étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense que cela pouvait être le cas, il vous demandera de ne jamais reprendre votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, ni par aucun autre médicament contenant de l'abacavir (comme Trizivir, Triumeq ou Ziagen). Il est important que vous respectiez cette consigne.

Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, il se peut qu'il vous demande de prendre vos premières doses au sein d’une structure médicalisée.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Lorsque vous êtes traité pour le VIH, il est difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un effet indésirable d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ou d'autres médicaments que vous prenez, ou bien à l'infection par le VIH en elle-même. Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Même les patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une réaction d'hypersensibilité (une réaction allergique grave), comme expliqué dans cette notice, dans l’encadré intitulé « Réactions d'hypersensibilité ». Il est très important que vous lisiez et compreniez les informations concernant cette réaction grave.

En dehors des effets indésirables d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement associant plusieurs médicaments pour traiter l'infection par le VIH.

II est important que vous lisiez les informations mentionnées plus loin dans cette rubrique, au paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH ».

Réactions d'hypersensibilité

ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN contient de l’abacavir (qui est également une substance active de Trizivir, Triumeq et Ziagen). L’abacavir peut entraîner une réaction allergique grave appelée « réaction d’hypersensibilité ».

Ces réactions d’hypersensibilité ont été plus fréquemment observées chez les personnes prenant des médicaments contenant de l’abacavir.

Quelles sont les personnes susceptibles de développer ce type de réactions ?

Toute personne prenant ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN est susceptible de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir, qui pourrait menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Vous avez plus de risque de développer cette réaction si vous êtes porteur d'un gène appelé HLA-B*5701 (bien que vous puissiez développer une réaction d'hypersensibilité sans être porteur de ce gène). Vous devrez avoir fait l'objet d'un dépistage pour détecter la présence de ce gène avant qu’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN ne vous soit prescrit. Si vous savez que vous êtes porteur de ce gène, informez-en votre médecin avant de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Dans une étude clinique, environ 3 à 4 patients sur 100 traités par abacavir et non porteurs d'un gène appelé HLA-B*5701 ont développé une réaction d'hypersensibilité.

Quels sont les symptômes ?

Les symptômes les plus fréquemment rapportés sont :

· fièvre (température corporelle élevée) et éruption cutanée.

Les autres symptômes fréquemment observés sont :

· nausées (envie de vomir), vomissements, diarrhée, douleurs abdominales (mal au ventre) et fatigue intense.

D'autres symptômes possibles incluent :

Douleurs articulaires ou musculaires, gonflement au niveau du cou, essoufflement, maux de gorge, toux, maux de tête occasionnels, inflammation oculaire (conjonctivite), ulcérations buccales/aphtes, hypotension, fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds.

A quel moment ces réactions peuvent-elles survenir ?

Les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir à n’importe quel moment du traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, mais sont plus susceptibles de survenir au cours des 6 premières semaines de traitement.

Contactez immédiatement votre médecin :

1. si vous développez une éruption cutanée, OU

2. si vous présentez des symptômes appartenant à au moins 2 des catégories suivantes :

· fièvre,

· essoufflement, maux de gorge ou toux,

· nausées ou vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales,

· fatigue sévère ou courbatures, ou une sensation de malaise général.

! Il se peut que votre médecin vous conseille d'arrêter votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Si vous avez arrêté votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN

! Si vous avez arrêté votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN en raison d'une réaction d'hypersensibilité, vous ne devez JAMAIS REPRENDRE votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, ni par aucun autre médicament contenant de l'abacavir (comme Trizivir, Triumeq ou Ziagen), car cela pourrait causer, en quelques heures, une chute importante de votre pression artérielle, pouvant entraîner la mort.

Si vous avez arrêté votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN pour quelle que raison que ce soit, et tout particulièrement parce que vous pensez avoir des effets indésirables, ou en raison d’une autre maladie :

è Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement. Il vérifiera si vos symptômes étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense que cela pouvait être le cas, il vous demandera alors de ne jamais reprendre votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, ni par aucun autre médicament contenant de l'abacavir (comme Trizivir, Triumeq ou Ziagen). Il est important que vous respectiez cette consigne.

Parfois, des réactions d’hypersensibilité sont survenues chez des personnes ayant repris un traitement contenant de l’abacavir, bien qu’elles n’avaient présenté qu’un seul des symptômes signalés sur la Carte de Mise en Garde avant l’arrêt du traitement.

Très rarement, des patients ayant déjà pris des médicaments contenant de l’abacavir sans avoir développé de symptôme d’hypersensibilité, ont développé une réaction d’hypersensibilité lors de la reprise de ces médicaments.

Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, il se peut qu'il vous demande de prendre vos premières doses au sein d’une structure médicalisée.

Si vous présentez une hypersensibilité à ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, vous devez rapporter tous les comprimés d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN inutilisés pour destruction. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Une Carte de Mise en Garde est incluse dans la boîte d’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN pour vous rappeler, ainsi qu’à l’équipe médicale, le risque de réaction d’hypersensibilité. Conservez cette carte sur vous en permanence.

Effets indésirables fréquents

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 prenant ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN :

· réaction d’hypersensibilité,

· maux de tête,

· vomissements,

· envie de vomir (nausées),

· diarrhée,

· maux d’estomac,

· perte d’appétit,

· fatigue, manque d’énergie,

· fièvre (température corporelle élevée),

· sensation généralisée de malaise,

· troubles du sommeil (insomnie),

· douleurs musculaires et sensation d’inconfort,

· douleurs articulaires,

· toux,

· nez irrité ou nez qui coule,

· éruption cutanée,

· chute des cheveux.

Effets indésirables peu fréquents

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 prenant ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN, et peuvent être révélés à l’occasion d’examens sanguins :

· un faible nombre de globules rouges dans le sang (anémie), ou un faible nombre de globules blancs dans le sang (neutropénie),

· une augmentation du taux d'enzymes du foie,

· une diminution du nombre de cellules sanguines importantes pour la coagulation du sang (thrombocytopénie).

Effets indésirables rares

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1000 prenant ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN :

· troubles du foie tels que : jaunisse, augmentation de la taille du foie ou augmentation des graisses dans le foie, inflammation du foie (hépatite),

· inflammation du pancréas (pancréatite),

· altération du tissu musculaire.

Un effet indésirable rare pouvant être révélé par une analyse de sang est :

· augmentation d'une enzyme appelée amylase.

Effets indésirables très rares

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 000 prenant ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN :

· engourdissement, fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles),

· sensation de faiblesse au niveau des membres,

· éruption cutanée, pouvant former des cloques ayant l’apparence de petites cibles (petites taches centrales sombres entourées d’une zone pâle bordée d’un anneau sombre) (érythème polymorphe),

· éruption cutanée généralisée, avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson), ainsi qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant un décollement de la peau sur plus de 30 % de la surface corporelle (nécrolyse épidermique toxique),

· acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang).

! Si vous constatez l'un de ces symptômes, consultez un médecin de toute urgence.

Un effet indésirable très rare pouvant être révélé par une analyse de sang est :

· l'absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse (érythroblastopénie).

Si vous constatez des effets indésirables

è Si vous ressentez que l’un des effets mentionnés s’aggrave ou devient gênant ou si vous ressentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés à une association de traitements contre le VIH

D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le VIH associant plusieurs médicaments, tels qu’ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN.

Symptômes d'infection ou d'inflammation

Réactivation d’anciennes infections

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Ces infections peuvent rester « silencieuses » et ne pas être détectées par le système immunitaire affaibli avant l'instauration du traitement. Après le début du traitement, le système immunitaire se renforce et peut combattre les infections, ce qui peut provoquer des symptômes révélateurs d'une infection ou d'une inflammation. Ces symptômes incluent généralement une fièvre, accompagnée de certains des symptômes suivants :

· maux de tête,

· maux d'estomac (mal de ventre),

· difficultés à respirer.

Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus sains du corps (maladies auto-immunes). Les symptômes de maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement contre l'infection par le VIH. Ces symptômes peuvent inclure :

· palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements,

· hyperactivité (agitation et mouvements excessifs),

· faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.

Si vous développez un ou plusieurs symptômes d’infection ou d'inflammation, ou si vous constatez l'un des symptômes décrits ci-dessus :

Informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter l'infection sans avis médical.

Vous pouvez développer des problèmes osseux

Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui :

· sont sous traitement par association d'antirétroviraux depuis longtemps,

· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes,

· consomment de l'alcool,

· ont un système immunitaire très affaibli,

· sont en surpoids.

Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :

· une raideur au niveau des articulations,

· des douleurs (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule),

· des difficultés pour se mouvoir.

Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :

Informez-en votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou la plaquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont :

abacavir (sous forme de chlorhydrate)............................................................................. 600 mg

lamivudine...................................................................................................................... 300 mg

pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau :

cellulose microcristalline, crospovidone, povidone, oxyde de fer jaune (E172), stéarate de magnésium.

Pelliculage :

OPADRY Orange YS-1-13065A : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80, laque aluminique de jaune orangé S (E110).

Qu’est-ce que ABACAVIR/LAMIVUDINE MYLAN 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur ?  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, biconvexe orange de forme oblongue avec la mention « 300 » sur une face et « 600 » sur l’autre face.

Boîte de 30.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Ou

MC DERMOTT LABORATORIES LTD T/A GERARD LABORATORIES

35/36 BADOYLE INDUSTRIAL ESTATE

GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).